Cort Johnson, Health Rising, 13 augustus 2018

Creatief denken

Dit is de tweede van drie posts over behandeling met intraveneuze immunoglobulinen (IVIG) en auto-immuniteit bij ME/CVS, POTS en fibromyalgie.

Het is tijd om creatief te gaan denken over ME, CVS, POTS en FM. Het is mogelijk dat je gediagnosticeerd bent met deze ziekten maar dat je eigenlijk een auto-immune dysautonomie hebt – een auto-immuunziekte die je autonoom zenuwstelsel aanvalt. Het lijkt steeds waarschijnlijker dat, mits de geschikte testen, er een significante subgroep van patiënten met ME, CVS, FM of POTS in deze categorie zullen passen.

Dr. Shofield aan de University of Colorado en IMMUNOeHealth, Denver en Dr. Chemali van de Eastern Virginia Medical School, in Virginia, zijn twee artsen die hierin een voortrekkersrol spelen . In een video van Dysautonomia International noemde Dr. Shofield zichzelf een ‘auto-immunoloog’ – een van de weinige in de buurt. Ze merkt op dat veel van wat ze doet niet in de huidige vakgebieden van de geneeskunde past, maar haar patiënten passen daar ook niet in.

Een recente studie naar de doeltreffendheid van IVIG’s toonde welke soort patiënten deze dokters behandelen en hoe doeltreffend de behandelingen kunnen zijn.

Behandeling met IVIG in auto-immune dysautonomie

Am J Ther. 2018 May 14. Intravenous Immunoglobulin Therapy in Refractory Autoimmune Dysautonomias: A Retrospective Analysis of 38 Patients. [Intraveneuze immunoglobulinetherapie bij onbehandelbare auto-immune dysautonomie: een retrospectieve analyse van 38 patiënten.] Schofield JR, Chemali KR.

De retrospectieve studie omvatte voornamelijk geïnvalideerde personen met ernstige problemen met het autonoom zenuwstelsel (zoals POTS). De meeste patiënten waren bedlegerig of bijna bedgebonden en waren gemiddeld 5,5 jaar ziek.

Om IVIG te krijgen, moest een persoon:

• Gediagnosticeerd zijn met een aandoening van het autonoom zenuwstelsel zoals autonome stoornissen: posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS), orthostatische intolerantie, vasovagale syncope, abnormale sinustachycardie, gastro-intestinale dismotiliteit, complex regionaal pijnsyndroom en/of neurogene blaas.
• Aanhoudende positieve uitslagen aantonen voor een of meer autoantistoffen die geassocieerd zijn met autonome disfunctie.
• Niet in staat zijn om regelmatig te werken of naar school te gaan ondanks een standaard levensstijl en symptomatische farmacologische therapieën.
• In staat zijn om behandeld te worden met IVIG aan een dosis van ten minste 1mg/kg maandelijks voor ten minste drie maanden.

Kort gezegd

• Een significante subgroep van patiënten met ME, cvs, POTS en misschien fibromyalgie hebben misschien en auto-immune dysautonomie.
• Mensen met problemen met het autonoom zenuwstelsel, positieve antistoffentesten, auto-immuniteit in de familie en/of die niet in staat zijn te werken, kunnen een auto-immune dysautonomie hebben.
• Verschillende traditionele antistoffentesten kunnen geen bewijs vinden van auto-immuniteit. Nieuwere antistoffentesten voor antifosfolipidensyndroom en het syndroom van Sjögren zijn echter vaak positief in deze patiëntengroep.
• In deze studie was IVIG “doeltreffend” bij meer dan 80% van de deelnemers – van wie er velen POTS hadden..
• Een studie van vier maanden naar IVIG is nodig om te bepalen of de behandeling doeltreffend is. Het kan een jaar of zelfs twee jaar duren voordat het geneesmiddel de optimale doeltreffendheid bereikt.
• Bijna iedereen in de studie heeft problemen met darmmotiliteit.
• Positieve biopsieën van dunne zenuwen – wat vaak voorkomt in deze groep – helpen heel goed in het verkrijgen van terugbetaling door de verzekering [in de VS, n.v.d.r.].
• Chronische problemen met het autonoom zenuwstelsel – misschien vergelijkbaar met deze die gezien worden bij ME, CVS, FM en POTS – kunnen auto-immuunprocessen uitlokken.

Diagnose

Van de 38 patiënten waren er 31 gediagnosticeerd met ofwel POTS, ofwel orthostatische intolerantie. De gemiddelde leeftijd was 36 en de meesten waren vrouw. Hun gemiddelde functionele score was een schamele 24 op 100.

Testen van antistoffen

Op de volgende antistoffen werd er getest:

• anticardiolopinie immunoglobuline M IgM, IgG, IgA
• bèta-2 glycoproteïne IgM, IgG en IgA
• lupus anticoagulans
• antifosfatidylserine IgG, IgM en IgA
• antifosfolipidensyndroom/antistoffen
• antirprotrombine IgG
• antifosfatidylserineprotrombine IgM en IgG
• anti-annexine V IgM en IgG
• antifosfatidylethanolamine IgM en IgG
• nieuw panel voor syndroom van Sjögren (koolzuuranhydrase-6) IgM, IgG en IgA
• IgM, IgG, IgA in afgescheiden speekseleiwitten;
• speekseleiwit-1 IgM, IgG en IgA
• anstistoffen tegen thyroïdstimulerend hormoon (TSH-)receptor, antistoffen tegen thyroglobuline (Tg) en antistoffen tegen thyroïdperoxidase (TPO)
• antinucleaire antistoffen (ANA-)testen waaronder syndroom van Sjögren-A (SS-A) IgG, syndroom van Sjögren-B IgG, smith IgG, ds-DNA IgG, NRNP IgG, centromeer IgG, reumafactor, Antistoffen tegen anticyclisch gecitrullineerde peptide
• Panel voor auto-immune dysautonomie door laboratoria van Mayo

Merk op dat er geen van de nieuwe antistoffen tussen staan die in POTS bestudeerd worden – waarvoor testen beschikbaar zijn in Duitsland! Dat betekent dat POTS-patiënten niet noodzakelijk hun bloed hoefden te laten testen in Duitsland om bewijs van auto-immuniteit te vinden.

Ondanks het feit dat veel van de deelnemers in de studie antistoffentesten tegen POTS hadden die niet specifiek voor POTS zijn, waren ze toch in staat om bewijs van auto-immuniteit op te pikken. (Dit was voornamelijk te wijten aan het hoge percentage patiënten die positief testen op nieuwe antistoffen van Sjögren, schildklierantistoffen en antifosfolipiden.)

Alleen als de resultaten van bovenstaande testen negatief waren, werd de CellTrendtest voor POTS gedaan. Deze test onderzoekt antistoffen gevonden door Dr. Kem in POTS-patiënten. Ze omvatten:

De CellTrend- test voor POTS-antistoffen:

• IgG-autoantistoffen tegen angiotensine-II-receptortype 1 (AT1R)
• IgG-autoantistoffen tegen endotheline-receptor-A (ETAR)
• Autoantistoffen tegen bèta-1 adrenerge receptor
• Autoantistoffen tegen bèta-2 adrenerge receptor
• Autoantistoffen tegen muscarine cholinerge (M1) receptor
• Autoantistoffen tegen muscarine cholinerge (M2) receptor
• Autoantistoffen tegen muscarine cholinerge (M3) receptor
• Autoantistoffen tegen muscarine cholinerge (M4) receptor
• Autoantistoffen tegen muscarine cholinerge (M5) receptor
• Autoantistoffen tegen alfa-1 adrenerge receptor
• Autoantistoffen tegen alfa-2 adrenerge receptor

De CellTrend-testen voor ME/CVS -antistoffen

Om volledige te zijn werd er een andere reeks van de Celtrend antistoffentesten gecreëerd door Dr. Scheibenbogen en Celltrend om ME/cvs-patiënten te identificeren. (Alle antistoffentesten tegen ME/cvs zijn opgenomen in het POTS-panel.)

• Autoantistoffen tegen bèta-1 adrenerge receptor
• Autoantistoffen tegen bèta-2 adrenerge receptor
• ELISA-test voor autoantistoffen tegen muscarine cholinerge (M3) receptor
• Autoantistoffen ELISA tegen muscarine cholinerge (M4) receptor

Auto-immune testresultaten

Traditionele auto-immuuntesten falen

“We zien slechts het topje van de ijsberg (met traditionele testen).”

Dr. Schofield

Verschillende belangrijke thema’s kwamen naar voor. Merk op dat slechts twee patiënten de antistoffentesten tegen POTS moesten laten doen (omdat hun resultaten op de andere autoantistoffentesten negatief waren). Belangrijk is dat traditionele auto-immuuntesten – de antistoffentesten die uw arts u waarschijnlijk zal aanbieden – nogal een spectaculaire mislukking waren). Hoewel veertig procent van de deelnemers een positief ANA-resultaat had, waren andere vaak voorkomende antistoffentesten negatief.

Verschillende traditionele antistoffentesten bleken vrijwel nutteloos te zijn in deze patiëntenpopulatie.

Om bewijs te vinden van het syndroom van Sjögren, zullen de meeste artsen de SSA- en SSB-testen doen maar de SSA-test was positief bij slechts 8% van de patiënten en niemand testte positief voor de B-antistoffentest voor het syndroom van Sjögren. De vaak gebruikte reumafactortest – die vaak positief is bij andere auto-immuunziekten – was positief bij slechts één deelnemer. Schokkend genoeg was het panel voor auto-immune dysautonomie van de Mayo Clinic – vermoedelijk de gouden standaard bij het testen van auto-immune dysautonomie – positief bij slechts 13% van de patiënten.

Een arts die op deze testen vertrouwt, zal het moeilijk krijgen om enig bewijs van auto-immuniteit te vinden – en zou ongetwijfeld zijn patiënt naar huis sturen met een andere diagnose.

Positieve resultaten op de minder traditionele testen zoals antistoffen tegen antifosfolipiden (76%) en nieuwe antistoffen van Sjögren (42%) aan de andere kant, kwamen vaak voor. (Verschillende studies hebben hogere percentages van deze nieuwe antistoffen bij Sjögren-patiënten gevonden dan de traditionele antistoffen die getest worden bij deze ziekte.) Tweeëndertig procent van de deelnemers testte ook positief op één of meer schildklierantistoffen.

Syndroom van Sjögren (SS) en mestcelactivatiesyndroom (MCAS) kregen veel aandacht op de Conferentie van Dysautonomia International van 2018 en het is heel duidelijk waarom. Zestig procent van de deelnemers waren gediagnosticeerd met syndroom van Sjögren in een vroeg stadium, 37% met gewrichtshypermobiliteitssyndroom, 32% met thyroïditis en 29% met mestcelactivatiesyndroom (MCAS).

De Dysautonomieconferentie 2018 (Deel II): heb je misschien lekkage van het ruggenmergvocht? Het perspectief van ME/CVS, POTS, FM

Cort Johnson, Health Rising, 21 juli 2018 Dr. Carroll, hoofdpijn- en pijnspecialist aan Stanford, raakte geïnteresseerd in lekkage van het cerebrospinaal vocht (CSV) toen zijn dochter het kreeg. Levens die ontspoord zijn door hardnekkige hoofdpijn is een ramp, maar een veel grotere ramp is wanneer de persoon een niet herkende lekkage van het ruggenmergvocht heeft die gemakkelijk opgelost zou kunnen worden, mits ze herkend wordt.

Problemen met de gastro-intestinale motiliteit zijn geen verrassing, gezien de belangrijke rol die het autonoom zenuwstelsel speelt in de darm, maar de incidentie van darmmotiliteitsproblemen was toch verrassend. Elke patiënt in de studie had op zijn minst iets van problemen met gastro-intestinale dismotiliteit.

Een opmerkelijke 75% van de patiënten had familieleden met auto-immuunziekte. (De populatienorm is 8%.)

Behandeling met IVIG

De patiënten kregen 1g/kg per maand in wekelijks verdeelde dosissen (0.25g/kg per week.) De initiële infusiesnelheid was 3g/u, of de traagst mogelijke snelheid om de mogelijkheid van aseptische meningitis te vermijden, en werd daarna verhoogd met 1mg/u. Patiënten kregen ook 1l zoutoplossing vóór de infusie. Als de patiënt na 6-9 maanden nog niet ongeveer 80-90% beter, werd de dosis geleidelijk verhoogd. De meeste patiënten reageerden op minder dan 1.3g/kg per maand.

Resultaten

Het responspercentage (83.5%) was opmerkelijk, gezien deze groep per definitie zeer moeilijk te behandelen was. (Wat een succesvolle reactie precies betekende, was niet duidelijk in de studie.) Velen waren POTS-patiënten die het volledige gamma van POTS-behandelingen hadden geprobeerd, maar geïnvalideerd bleven. Het responspercentage van IVIG was vergelijkbaar met wat gevonden werd door Dr. Oaklander bij kinderen met dunnevezelpolyneuropathie (DVPN) die waarschijnlijk een vergelijkbare aandoening hadden. (Dr. Schofield merkte op dat haar patiënten met tekenen van auto-immuniteit, problemen met het autonoom zenuwstelsel, en die geïnvalideerd waren, meestal ook positief testten op DVPN.)

Dunne zenuwen: dik probleem? Geneesmiddelenstudie wijst richting auto-immuniteit bij fibromyalgie en ME/cvs

Anders dan bij fibromyalgie, heeft dunnevezelpolyneuropathie (DVPN) een identificeerbare pathologie, fysiologie en oorzaak en is derhalve gedefinieerd als een ziekte. Oaklander et. Al. Velen kunnen baat hebben bij de bevindingen van Oakland Dr. Anne Oaklander, PhD, maakt een verschil – misschien wel een groot verschil in het leven van velen.

Voor de meesten was de respons geleidelijk, met een gemiddelde tijd tot de eerste tekenen van verbetering na 5 weken. Omdat het voor sommige patiënten 12 weken duurde om verbetering te merken, verklaarden de auteurs dat een proef van vier maanden nodig was om te bepalen of het geneesmiddel doeltreffend was.

Soms duurde het een jaar of langer voordat de behandeling optimale doeltreffendheid bereikte – mogelijk omwille van de tijd die nodig was om geleidelijk de dunne zenuwvezels te genezen. (Dr. Schofield toonde een grafiek van een doorheen twee jaar steeds kleiner wordende dosis clonidine (® Dixarit) bij één patiënt ,terwijl haar dunne zenuwen genazen.)

Voor sommigen was de verbetering dramatisch; ondanks de hoge mate van invaliditeit, konden enkele patiënten weer bijna normaal functioneren. Gelukkig voor de oudgedienden onder ons, deed de duur er niet toe; zelfs mensen die al 20 jaar ziek waren, reageerden op het geneesmiddel.

Een succesverhaal over de behandeling van ME/cvs & POTS met intraveneuze immunoglobulinen

Cort Johnson, Health Rising, 11 augustus 2018 Als de positieve auto-immuunbevindingen aanhouden kan in de toekomst behandeling met intraveneuze immunoglobulinen beter beschikbaar worden voor POTS en ME/cvs en misschien zelfs fibromyalgie. Suzi’s verhaal is de eerste in een reeks blogs over de mogelijkheid dat de auto-immuunbevindingen de deur zullen openen voor IVIG-behandeling (intraveneuze immunoglobulinen) bij ME/cvs, fibromyalgie (FM) en posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS).

Oorzaken van respons niet duidelijk

Verder onderzoek van een paar deelnemers leverden enkele intrigerende bevindingen op die doen denken aan Ron Davis’ verklaringen over de complexiteit van het lichaam. Het bleek dat sommige patiënten substantiële voordelen hadden zonder enige verbetering in hun verlies van dunne zenuwen. Dat wees erop dat de problemen met dunne zenuwen niet noodzakelijk de ernstige beperkingen veroorzaken die deze patiënten ervoeren.

De auteurs wezen op het grote belang van de effecten die die autoantistoffen hadden op de neurale receptoren die van invloed zijn op het autonoom functioneren. Maar toch kwamen de testresultaten van autonome functie niet altijd overeen met verbetering; d.w.z. de autonome functie van een patiënt kon nog steeds verstoord blijven zelfs al hadden ze significante functionele verbetering ervaren. Er was iets anders aan de hand (ze durfden niet raden wat).

De auteurs merkten ook op dat omwille van hoe IVIG werkt, antistoffentiters waarschijnlijk ook niet nuttig zijn in het bepalen van verbetering.

Wijzen chronische problemen met het autonoom zenuwstelsel op auto-immuniteit?

Problemen met het autonoom zenuwstelsel komen veelvuldig voor bij ME, CVS, FM en POTS. Studies naar hartslagvariabiliteit (HRV) suggereren steevast een verminderd functioneren van het parasympathisch zenuwstelsel (lage HRV) bij deze ziekten. Het is niet geweten in welke mate de HRV-resultaten van invloed zijn op functioneren, maar ze zijn gecorreleerd met meer pijn, gebrekkige slaap en verminderd cognitief functioneren bij ME/cvs en/of fibromyalgie.

Study Illuminates the Cause of the Sleep Problems in Chronic Fatigue Syndrome (Finally) – Health Rising

You wake up….luxuriate in that feeling of early morning bliss, yawn, stretch your arms and extend your toes and with a satisfied sigh fall back into the pillows …hmmm…now that was a good nights sleep. Those were the days, huh?

Dr. Schofield suggereerde in haar video en deze paper dat chronische autonome disfunctie auto-immuunziekten konden veroorzaken door hun remming van het anti-inflammatoire cholinerge systeem. De nervus vagus – die de parasympathische tak van het autonoom zenuwstelsel controleert – reguleert ook de anti-inflammatoire immuunrespons via die cholinerge reactiepaden. Als remming van de nervus vagus aanwezig is – zoals blijkt bij deze ziekten – dan spreekt het voor zich dat de anti-inflammatoire respons ook geremd wordt.

De auteurs suggereerden dat de resulterende toename in pro-inflammatoire cytokinen zoals tumornecrosefactor (TNF-a) de weg vrij zou kunnen maken voor het verschijnen van de auto-immuunziekten die in deze paper worden besproken. Andere reactiepaden zijn ook mogelijk, zeiden de auteurs, en ze suggereerden dat chronische problemen met het autonoom zenuwstelsel ook problemen met mestcellen konden uitlokken.

Je laten testen

Als je dysautonomieproblemen (problemen met staan, lichaamsbeweging, darmproblemen, zelfs cognitieve problemen) al goed behandeld worden; d.w.z. je functioneert normaal (zeker niet het publiek van deze blog), zijn auto-immuuntesten misschien niet nodig.

Dr. Schofield van IMMUNOeHealth is nieuwe wegen aan het banen in auto-immuniteit en het autonoom zenuwstelsel.

Als je echter niet kan werken of naar school kan gaan, als je een positieve antistoffentest hebt, auto-immuunziekten in de familie zitten, en je ziekte is begonnen met een courante auto-immuuntrigger (infectie, vaccinatie, zwangerschap, hersenschudding of lichamelijk letsel), dan zijn de auteurs van mening dat auto-immuniteit verder onderzocht moet worden.

Dat omvat met name testen op antifosfolipiden, nieuwe antistoffentesten voor Sjögren, coeliakie en schildklier, en indien nodig de adrenerge en muscarine antistoffentesten in Duitsland. (Dr. Kaufman gebruikt regelmatig de Duitse testen.)

Resultaten van huidbiopsieën werden niet in de paper vermeld, maar Dr. Schofield rapporteerde dat patiënten die bewijs van auto-immuniteit hebben, problemen hebben met het autonoom zenuwstelsel en niet kunnen gaan werken of naar school kunnen gaan, ook vaak een positieve huidbiopsie hebben. Dat is belangrijk omdat positieve biopsieresultaten erg kunnen helpen om verzekeraars over de brug te krijgen om IVIG terug te betalen [in de VS, n.v.d.r.].

Gezien de kosten en de mogelijke risico’s van behandeling met IVIG, raden de twee dokters het alleen aan voor de ernstiger zieken – een categorie waarin waarschijnlijk veel mensen met ME/CVS zouden passen.

De dokters raden ook een proef van vier maanden met IVIG aan bij patiënten met invaliderende problemen van het autonoom zenuwstelsel en een positieve ANA-test, positieve schildklierantistoffen en/of abnormale immunoglobulineresultaten in het serum, omdat deze bevindingen suggereren dat er een auto-immuunziekte aanwezig is die het autonoom zenuwstelsel aantast.

Reeks over IVIG

• Een succesverhaal over de behandeling van ME/cvs & POTS met intraveneuze immunoglobulinen IVIG #1
• Zijn ME/cvs, POTS en fibromyalgie auto-immune dysautonomieën? IVIG #2
• Een pleidooi voor behandeling met IVIG bij ME/cvs, fibromyalgie, dunnevezelneuropathie en POTS: IVIG #3

© Health Rising. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.

Am J Ther. 2018 May 14. doi: 10.1097/MJT.0000000000000778. [Epub ahead of print]

Intraveneuze immunoglobulinetherapie bij onbehandelbare auto-immune dysautonomieën: een retrospectieve analyse van 38 patiënten.

Schofield JR, Chemali KR.

Abstract

ACHTERGROND:

De doeltreffendheid van intraveneuze immunoglobulines (IVIG) is erkend voor perifere zenuwaandoeningen, maar het gebruik van IVIG in auto-immune dysautonomieën is weinig bestudeerd.

ONDERZOEKSVRAAG:

Bepaling van doeltreffendheid en veiligheid van IVIG voor patiënten met invaliderende, onbehandelbare auto-immune dysautonomieën, waaronder patiënten met posturaal tachycardiesyndroom en gastro-intestinale dismotiliteit.

STUDIEONTWERP:

Patiënten met één of meer autonome aandoeningen en aanhoudend serologisch bewijs voor auto-immuniteit die werkonbekwaam zijn of niet in staat zijn om naar school te gaan, ondanks gangbare behandelingen voor dysautonomie, werden behandeld met IVIG gedurende ten minste 3 maanden met maandelijks een dosis van ten minste 1 gm/kg.

METINGEN EN RESULTATEN:

Uitkomstmetingen omvatten de Composite Autonomic Symptom Score 31 [ gevalideerde vragenlijst om autonome functie te testen, n.v.d.r.] en een score voor functioneel vermogen.

RESULTATEN:

Er waren 38 patiënten, 84% vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 28,4 jaar. Van de patiënten verbeterde 83,5% met IVIG zoals gedefinieerd door ten minste 20% verbetering in de Composite Autonomic Symptom Score 31 en/of de schaal van functioneel vermogen. De gemiddelde score voor functioneel vermogen vóór de behandeling was 21% (meestal bedgebonden), wat verbeterde tot een gemiddelde van 74% (bijna weer in staat om te werken/school te lopen) voor patiënten die goed reageren na ten minste 1 jaar IVIG. De gemiddelde tijd tot de eerste tekenen van reactie was 5,3 weken. Er waren geen ernstige nevenwerkingen. De antistoffen voor auto-immune dysautonomie van Mayo en traditionele antistoffen voor Sjögren waren slechts aanwezig in respectievelijk 13% en 8% van de patiënten, maar antifosfolipide antistoffen en nieuwe Sjögren-antistoffen waren aanwezig in respectievelijk 76% en 42% van de patiënten.

CONCLUSIES:

Er is toenemend bewijs dat IVIG veilig en doeltreffend is in een subgroep van patiënten met autonome aandoeningen en bewijs van auto-immuniteit. Een IVIG-proef van 4 maanden zou overwogen moeten worden voor ernstig zieke patiënten die geen effect hebben van aanpassingen aan de levensstijl of farmacologische behandelingen. Antifosfolipide antistoffen en nieuwe Sjögren-antistoffen zijn vaak aanwezig bij deze patiënten en correleren met een hoog responspercentage voor IVIG.

PMID: 29781817

DOI: 10.1097/MJT.0000000000000778

© Schofield en Chemali;, 2018. Vertaling Abby, ME-gids

Citeren?

Schofield JR & Chemali KR, 2018. Intravenous Immunoglobulin Therapy in Refractory Autoimmune Dysautonomias: A Retrospective Analysis of 38 Patients. American Journal of Therapeutics. 0, 1–13. DOI: 10.1097/MJT.0000000000000778