De kernpunten
- Het idee dat iets in het bloed van ME/cvs-, fibromyalgie- (FM) en langdurige COVID-(LC) patiënten deze ziekten veroorzaakt, is zo aanlokkelijk! Ontrafel het en boem – je hebt een pijl die naar de oorzaak wijst en ook een potentieel behandelingsdoel.
- Onlangs werd in twee onderzoeken gesuggereerd dat iets in het bloed een grote rol speelt bij deze ziekten. Deze blog gaat over deze onderzoeken en over eerdere onderzoeken die hetzelfde veronderstellen.
- Eén onderzoek toonde aan dat door spierweefsel 48 uur lang bloot te stellen aan serum van ME/cvs- en langdurige COVID-patiënten een “stressgeïnduceerde hypermetabole toestand” ontstond die resulteerde in “een ernstige afname van de spierfunctie”. De mitochondriën werden ernstig aangetast door het serum.
- Uit een ander onderzoek van Akiko Iwasaki’s groep in Yale bleek dat het toedienen van IgG-antilichamen van LC-patiënten met neurologische symptomen aan muizen leidde tot een verhoogde pijngevoeligheid, speldenprikken, brandende pijn, zwakte en dysautonomie.
- De auteurs verklaarden dat hun gegevens “de centrale rol van autoantilichamen illustreren als een belangrijke motor van neurologische aandoeningen bij langdurige COVID”.
- Ondertussen heeft Andreas Goebel “pijnsensibiliserende autoantilichamen” gevonden bij niet minder dan vier chronische pijnaandoeningen, waaronder fibromyalgie. Zijn meest recente onderzoek naar fibromyalgie toonde aan dat als je IgG-antilichamen aan muizen gaf, ze snel in muizen met fibromyalgie veranderden. Goebel ontdekte dat de antilichamen een centraal tussenstation voor zintuiglijke signalen uit het lichaam aanvielen, de dorsale zenuwknopen genaamd.
- Voor zijn volgende kunstje vond Goebel, met behulp van weefselkweken, tekenen dat hetzelfde gebeurde bij langdurige COVID.
- Toen onderzoekers uit San Diego serummonsters namen van ME/cvs-patiënten met slapeloosheid en gezonde controles en deze injecteerden in bindweefselcellen genaamd fibroblasten van muizen, vertoonden de fibroblasten tekenen dat hun circadiaanse ritmes verstoord waren – wat suggereert dat iets in het serum de slaap zou kunnen verstoren.
- Toen een door ME Research UK gefinancierde studie plasma van ME/cvs-patiënten en gezonde controles toevoegde aan de endotheelcellen in onze bloedvaten, vonden ze over de hele linie een verminderde stikstofmonoxideproductie – zelfs in rust – bij mensen met ME/cvs. De auteurs stelden dat iets in het plasma niet alleen de werking van de bloedvaten verstoorde, maar mogelijk ook de mitochondriale werking. Dat zette de toon voor…
- …Bhupresh Prusty’s onderzoek dat aantoonde dat IgG-antilichamen uit het serum van ME/cvs-patiënten ervoor zorgden dat de mitochondriën in de endotheelcellen die de bloedvaten bekleden, gefragmenteerd raakten.
- Terug naar fibromyalgie: Britse onderzoekers creëerden een muismodel voor fibromyalgie en brachten bloed en serum van de FM-muizen over naar gezonde muizen. Na het scheiden van het bloed in 4 immunologische componenten ontdekten ze dat neutrofielen van FM-patiënten verantwoordelijk waren voor de transformatie van gezonde muizen in FM-muizen.
- De studie van Fluge en Mella uit 2016 waarmee dit alles begon, ontdekte dat het toedienen van het serum van ME/cvs-patiënten aan stamcellen van spieren resulteerde in een verhoogde mitochondriale respiratie (d.w.z. een toestand van hypermetabolisme) die, interessant genoeg, leek te worden aangestuurd door een energietekort. Zoals andere onderzoeken aantoonden, schakelden de spiercellen over van schone energie uit vetzuren naar een vuile energiebron – namelijk aminozuren.
- Als iets in het bloed deze ziekten veroorzaakt of er in grote mate aan bijdraagt, dan bestaan er behandelmogelijkheden zoals IVIG, behandelingen om specifieke autoantilichamen te verwijderen en bloedreinigende methoden zoals plasmaferese en immunoadsorptie.
- In een recente sessie van de podcast “Unraveled” van Drs. Ruhoy en Kaufman werd plasmaferese besproken en daar komt binnenkort een blog over.
- Hopelijk is er genoeg bewijs verzameld om een echte jacht op de mysterieuze substantie in het bloed te beginnen. Op dit moment lijkt het erop dat IgG-autoantilichamen de belangrijkste kandidaat zijn – en hiervoor krijgen ze financiering. Ook de Open Medicine Foundation financiert een studie die de rol onderzoekt die neutrofielen kunnen spelen bij ME/cvs.
- De tijd zal het uitwijzen. Zoals Ron Davis soms zegt over moeilijke projecten “Dit is geen alledaags probleem” (:)), en het is duidelijk dat het vinden van de X-factor in het bloed geen gemakkelijke opgave is. Maar de beloning (biomarker, potentieel behandelingsdoel) zou weleens gigantisch kunnen zijn.
Het idee dat iets in het bloed van patiënten met het chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs), fibromyalgie (FM) en langdurige b COVID (LC) deze ziekten veroorzaakt, is zo aanlokkelijk! Ontrafel het en boem – je hebt misschien wel een drieluik: – een pijl die naar de oorzaak wijst, een biomarker en een therapeutisch doelwit.
Onlangs suggereerden nog twee onderzoeken dat het, of op zijn minst een antwoord voor ME/cvs, FM en langdurige COVID mogelijk in het volle zicht verscholen ligt.
Kijk eens naar deze studies en naar andere uit het verleden die aangaven dat iets dat in het bloed sluimert, ons veel zou kunnen vertellen over deze ziekten.
Spierstreken: het verband tussen serum en spieren
De laatste blog ging over een onderzoek, “571P Muscular metabolic plasticity in 3D in vitro models against systemic stress factors in ME/CFS and long COVID-19”, waarbij spierweefsels 48 uur lang werden blootgesteld aan serum van ME/cvs- en longcovidpatiënten.
De spierweefsels waren niet blij om het ME/cvs-serum te zien. Merk echter eerst op dat het serum van ME/cvs en van langdurige COVID dezelfde resultaten opleverden, wat suggereert dat de twee ziekten dezelfde kernafwijkingen delen – een mogelijk doorslaggevende bevinding voor mensen met het veel minder goed onderzochte ME/cvs.
Blootstelling van de spier aan ME/cvs- of langdurige COVID-serum verstoorde het vermogen van de spier om samen te trekken (d.w.z. kracht te produceren (spieren produceren kracht door samen te trekken)), waardoor de spier “ernstig aangetast” werd. Plus, het aerobe energiesysteem viel uit en versmolten mitochondriale netwerken lieten zien dat de mitochondriën onder zware belasting stonden. De auteurs stelden dat een “door stress geïnduceerde hypermetabole toestand” uiteindelijk resulteerde in een “ernstige achteruitgang van de spierfunctie”.
Het enige wat ervoor nodig was, was wat serum…
Geknelde zenuwen – de verbinding tussen serum en zenuwen
Spiercellen zijn niet de enige cellen die worden aangetast door serum van ME/cvs-, FM- en/of langdurige COVID-patiënten. De groep van Akiko Iwasaki van Yale en David Putrino van Mt. Sinai publiceerden onlangs een studie, “A causal link between autoantibodies and neurological symptoms in long COVID”, [Een oorzakelijk verband tussen autoantilichamen en neurologische symptomen bij langdurige COVID] die suggereert dat iets in het serum van LC-patiënten invloed heeft op hun centrale zenuwstelsel, wat zorgt voor hersenmist, pijn, slaapproblemen, enz.
Gezien het feit dat 4 studies een verhoogde incidentie van auto-immuunziekten bij LC-patiënten hebben gevonden, verdiepten de onderzoekers zich in de autoantilichamen die auto-immuunziekten kunnen veroorzaken. Daarbij stelden ze dat autoantilichamen symptomen bij LC kunnen veroorzaken, zelfs wanneer patiënten niet voldoen aan de criteria om gediagnosticeerd te worden met een bekende auto-immuunziekte. (Met dank aan alle ME/cvs-patiënten die door de mazen van het net zijn gevallen :))
Ze hebben IgG-antilichamen afgenomen van LC-patiënten met neurologische symptomen (hersenmist (80,0%), hoofdpijn (65,4%), geheugenverlies (64,4%), duizeligheid (58,2%), slaapstoornissen (58,2%) en verwardheid (54,5%)) en vervolgens hebben ze bepaald of ze reageerden met menselijke en muizenweefsels en 21.000 eiwitten die in het menselijk lichaam voorkomen. Daarna gaven ze het IgG-serum aan muizen en keken wat er gebeurde.
Aanval op het zenuwstelsel?
De eerste stap was om na te gaan of de antilichamen van de LC-patiënten gericht waren tegen antigenen (stukjes eiwit of suiker) in weefsels van het zenuwstelsel. Het bleek dat dit inderdaad het geval was. Dit suggereerde dat antilichamen in het serum van LC-patiënten weefsels van het zenuwstelsel konden aantasten.
Het onderzoek identificeerde specifiek twee antigenen – MED20 en USP5 – die beide in verband worden gebracht met neurologische aandoeningen – als mogelijke doelwitten voor autoantilichamen bij LC. Van USP5, dat calciumionkanalen wijzigt, is aangetoond dat het de activiteit van nociceptieve of pijngevoelige neuronen reguleert. Het verband tussen USP5 en calciumkanalen was intrigerend gezien het werk van het team van Griffith en de hypothese van Klaus Wirth dat calciumkanalen verstoord zijn bij ME/cvs.
De creatie van muizen met langdurige COVID
De muizen die het LC-serum kregen, verging het niet zo goed. Bijna alle muizen die het kregen, vertoonden een verhoogde pijngevoeligheid, pijnscheuten, brandende pijn, zwakte en dysautonomie.
De helft van de muizen die IgG van longcovidpatiënten met tinnitus kregen, vertoonde uiteindelijk spierzwakte (!). Negentig procent van de muizen die IgG kregen van patiënten met dysautonomie vertoonden verlies van evenwicht en coördinatie. IgG-kleurmarkeringen gaven aan dat delen van het ruggenmerg, het hersenvlies, de kleine hersenen en de ischiaszenuw het doelwit leken te zijn van de antilichamen. Bijna alle muizen ontwikkelden ook een dunnevezelneuropathie.
De auteurs concludeerden:
“Het geheel van onze gegevens illustreert de centrale rol van autoantilichamen als een belangrijke drijvende kracht achter neurologische afwijkingen bij LC en suggereert hun nut bij de diagnose van dit LC-subtype.”
Autoantilichamen II: de connectie met fibromyalgie
Onlangs beweerde Dr. Daniel Clauw een onderzoeker naar fibromyalgie en een reumatoloog die veel ervaring heeft met auto-immuunziekten, dat fibromyalgie, ME/cvs en langdurige COVID er niet uitzien als auto-immuunziekten en zich daar ook niet naar gedragen en dat ze kwalificeren als auto-immuunziekten de definitie van auto-immuniteit belachelijk ver zou oprekken.
Andreas Goebel gelooft echter dat er bij veel chronische pijnziekten sprake is van een ander soort auto-immuniteit. Een review uit 2022, “The autoimmune aetiology of unexplained chronic pain” [De auto-immunologische oorzaak van onverklaarde chronische pijn], meldde dat Goebel “‘pijngevoelige autoantilichamen’” had ontdekt bij niet minder dan vier chronische pijnaandoeningen, waaronder fibromyalgie.
Goebel kwam tot deze conclusie op dezelfde manier als Iwasaki bij langdurige COVD – hij injecteerde gezuiverde IgG-antilichamen uit het bloed van mensen met FM en van gezonde controlepersonen bij muizen en keek wat er gebeurde. Binnen de twee dagen werden de muizen die de IgG van de FM-patiënten toegediend kregen, overgevoelig voor druk, kou en pijn en verminderde hun grijpkracht. De muizen die het IgG van de gezonde controles toegediend kregen, voelden zich daarentegen prima.
Verder onderzoek wees uit dat de antilichamen blijkbaar de pijnreceptoren op de zenuwen buiten het ruggenmerg in de dorsale zenuwknopen hadden geactiveerd. De dorsale zenuwknopen (root ganglia) zijn een tussenstation waar zintuiglijke en autonome signalen uit het lichaam doorheen passeren om het ruggenmerg binnen te komen en het centrale zenuwstelsel te bereiken; ze zijn dus perfect geplaatst om de pijnrespons te versterken.
De connectie tussen dorsale zenuwknopen en langdurige COVID
Vervolgens nam Goebel gezuiverde IgG-antilichamen van longcovidpatiënten die wijdverspreide pijn ervaarden, van mensen die hersteld waren van COVID-19 en van een FM-patiënt, en hij plantte deze daarna in kweekjes van gliacellen van de dorsale zenuwknopen van muizen.
Antilichamen van zowel de longcovidpatiënten met pijn als van de fibromyalgiepatiënten vielen de gliacellen in de dorsale wortelganglia aan – waardoor fibromyalgie in de langdurige COVID-mix belandde.
Zelfs slaap?
Tot nu toe wijzen onderzoeken erop dat iets in het bloed de oorzaak kan zijn van of kan bijdragen aan twee van de belangrijkste symptomen van deze ziekten – pijn en cognitieve stoornissen. Onderzoekers uit San Diego hebben onlangs slaap aan de lijst toegevoegd.
In deze studie werden serummonsters van ME/cvs-patiënten met slapeloosheid en van gezonde controles geïnjecteerd in bindweefselcellen, fibroblasten genaamd, van muizen. De muizenweefsels die geïnjecteerd waren met ME/cvs-serum, vertoonden verstoringen in hun circadiaanse ritmes – wat suggereert dat iets in het serum reguliere slaapschema’s verstoorde.
Ook de bloedvaten?
Hoe zit het met de bloedvaten? Problemen met de werking van de bloedvaten kunnen immers bijna elk denkbaar symptoom veroorzaken. Een Solve M.E. Ramsay Award uit 2019 leverde een intrigerende bevinding op: endotheelcellen blootgesteld aan plasma van ME/cvs-patiënten produceerden aanzienlijk minder van een cruciaal enzym genaamd eNOS dat de bloedvaten verwijdt of opent.
Een vervolgstudie, gefinancierd door ME Research UK, voegde plasma van ME/cvs-patiënten en gezonde controles toe aan de endotheelcellen in onze bloedvaten. Tot verrassing van de onderzoekers vond de ME Research UK-studie over de hele linie verminderingen in NO – zelfs in rust – bij mensen met ME/cvs.
Lees ook: Een X-factor in het bloed kan het functioneren van bloedvaten bij ME/cvs belemmeren
Die vermindering in eNOS-activiteit is mogelijk niet alleen van invloed op de werking van de bloedvaten. De auteurs wezen erop dat, omdat stikstofmonoxide (NO) ook de productie van mitochondriën en de oxidatie van vetzuren bevordert, verminderde NO-niveaus de energieproductie in de spieren tijdens het sporten en ook op andere plaatsen zouden kunnen beïnvloeden. En omdat het ontstekingsremmend is, zou een verminderde NO-productie kunnen leiden tot meer ontstekingen.
Solve M.E. financiert een uitgebreide follow-up van deze studie.
Francisco Westermeier, PhD presenteert “ME/cvs: een NO-probleem?”
Ja, de bloedvaten (en de mitochondriën)
Over bloedvaten en energieproductie gesproken, in 2023 ontdekte Prusty dat IgG-antilichamen de bloedvaten bij ME/cvs uitschakelden. Na het zuiveren van IgG-antilichamen van 30 gezonde controles en ME/cvs-patiënten, stopte Prusty ze in verschillende cellen.
De meeste cellen werden niet aangetast door het serum van ME/cvs-patiënten, maar de mitochondriën in de endotheelcellen die de bloedvaten bekleden, raakten gefragmenteerd. Prusty’s groep was zelfs in staat om de mitochondriale fragmentatie te koppelen aan een verlaagde hoeveelheid van een mitochondriaal eiwit dat de mitochondriën intact houdt – een mooi teken dat suggereert dat de bevinding juist is.
Het is interessant dat Prusty, gezien Naths overtuiging dat een disfunctie van de B-cellen de drijvende kracht is achter ME/cvs, de B-cellen betrok bij zijn bevindingen.
Lees ook: Prusty on Herpesviruses, Messed Up Mitochondria and a Biomarker for ME/CFS and Long COVID (?)
Iets verschillends bij FM – de neutrofielenkwestie
Terug naar fibromyalgie. Britse onderzoekers creëerden een muismodel voor fibromyalgie en brachten bloed en serum van de FM-muizen over naar gezonde muizen. Toen het bloed wel FM veroorzaakte maar het serum niet, concludeerden ze dat circulerende cellen in het bloed hiervoor verantwoordelijk waren.
Vervolgens filterden ze het bloed in vier immuuncomponenten – T-cellen, B-cellen, neutrofielen en monocyten – en injecteerden vervolgens elke component in gezonde muizen. Alleen muizen die neutrofielen kregen, vertoonden tekenen van aanhoudende en vertraagde hypersensitiviteit voor pijn.
Toen ze de neutrofielen chemisch uit de muizen verwijderden, reageerden de muizen normaal op een pijnstressor – hun chronische pijnovergevoeligheid was verdwenen. Op de een of andere manier veroorzaakten de neutrofielen een chronische pijntoestand.
Vervolgens namen ze neutrofielen van mensen met fibromyalgie en van gezonde mensen en injecteerden die bij de muizen. Met de muizen die neutrofielen van gezonde mensen kregen, ging het goed, maar de muizen die neutrofielen van FM-patiënten kregen, ontwikkelden FM-achtige symptomen.
Lees ook: Immune Disease? Neutrophils on the Attack in Fibromyalgia
Het begin
Voor zover ik kan nagaan, begon het “iets in het bloed-scenario” bij ME/cvs, tenminste in de wetenschappelijke literatuur, met de kolossale paper van Fluge en Mella uit 2016, “Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in myalgic encephalopathy/chronic fatigue syndrome”.
De studie toonde aan dat wanneer het serum van ME/cvs-patiënten werd toegediend aan stamcellen van spieren, dit resulteerde in een verhoogde mitochondriale ademhaling (d.w.z. een toestand van hypermetabolisme) die, opmerkelijk genoeg, leek te worden aangedreven door een energietekort. Zoals andere onderzoeken aantoonden, schakelden de spiercellen over van schone energie uit vetzuren naar een vuile energiebron – aminozuren.
Behandelingsmogelijkheden
Als autoantilichamen pijn, hoofdpijn, slaapproblemen enz. veroorzaken, is een mogelijk geneesmiddel intraveneuze immunoglobuline (IVIG). Een overzicht van IVIG-casusrapporten en -studies van langdurige COVID vond “aanvaardbare tot uitstekende werkzaamheid… met geen of milde bijwerkingen”. IVIG is duidelijk niet de oplossing voor iedereen – vandaar de behoefte aan biomarkers die klinische onderzoeken kunnen sturen.
Nog beter zouden meer specifiek op de patiëntgerichte behandelingen zijn. Iwasaki et al. beweerden dat het identificeren van de specifieke autoantilichamen die een rol spelen bij LC “de deur zal openen naar de ontwikkeling van nieuwe behandelingen, zoals de volgende generatie doelspecifieke immuuntherapieën.”
Een van de redenen waarom we nog geen antwoorden hebben, is mogelijk de zoektocht naar de specifieke autoantilichamen – die al dan niet al beschreven zijn – die bij verschillende groepen patiënten actief zijn.
Het feit dat de muizen in Goebels onderzoek weer normaal werden toen de IgG-niveaus van de FM daalden, suggereert dat de ziekte niet blijvend is en teruggedraaid kan worden door de autoantilichamen te verwijderen.
Goebel suggereerde dat IgG-verlagende therapieën zoals plasmaferese of immunoadsorptie nuttig zouden kunnen zijn. In een recente podcast van Unraveled melden Dr. Ruhoy en Kaufman dat ze hebben ontdekt dat plasmaferese heel nuttig kan zijn. (Een blog hierover komt eraan.)
Conclusies
Negen studies in de afgelopen 9 jaar hebben aangetoond dat het toevoegen van gezuiverd IgG, serum, plasma of bloed van personen met ME/cvs, fibromyalgie en/of langdurige COVID aan muizen of weefsels, ervoor zorgt dat de dingen van slag raken – en op manieren (verzwakte spieren, cognitieve problemen, toegenomen pijn, mitochondriale disfunctie, bloedvatproblemen, slaapproblemen) die je kon verwachten.
De grote vraag is natuurlijk wat in het bloed deze problemen kan veroorzaken. Hopelijk is er genoeg bewijs verzameld om een echte jacht op de mysterieuze substantie op gang te brengen. Op dit moment lijkt het erop dat IgG-autoantilichamen de belangrijkste kandidaat zijn – en ze krijgen dan ook de nodige aandacht.
In oktober 2022 betoogden Andersson en Goebel (en Schofield) in “The Biology of Symptom-based Disorders – Time to Act” (De biologie van symptoomstoornissen – Tijd om te handelen) dat “symptoomstoornissen heel vaak voorkomen, met inbegrip van pijn- en vermoeidheidsstoornissen, functionele gastro-intestinale en respiratoire stoornissen” en “veel meer invaliditeit veroorzaken dan ziekten met uitgesproken aanwijzingen”. Ze drongen er bij financiers op aan om “middelen te steken in het onderzoeken van de rol van ‘onzichtbare’, functionele, niet-inflammatoire autoantilichamen bij symptoomaandoeningen”.
Andersson werd beloond toen hij de Sir Jules Thorn Award for Biomedical Research won, waarmee hij en zijn medeonderzoekers (waaronder Goebel) £1.699.572 ($2.100.000) kregen over een periode van vijf jaar. Met de woorden: “Deze inzichten zullen het toekomstige onderzoek en klinisch behandelproces van FMS fundamenteel veranderen”, leken de financiers ervan overtuigd dat ze iets op het spoor waren.
Lees ook: Signs of Change? Did Two ME/CFS and Fibromyalgia “Moments” Just Occur?
Laten we de neutrofielen niet vergeten die in sneltempo gezonde muizen in fibromyalgiemuizen veranderden. Een nieuw (en goed getimed) ME/cvs-onderzoek, gefinancierd door de Open Medicine Foundation in het Ron Davis Genome Center, produceert nieuwe technologie waarmee onderzoekers ze kunnen activeren en hun werking diepgaander kunnen beoordelen dan ooit eerder is gedaan – bij welke ziekte dan ook.
De tijd zal het leren. Zoals Ron Davis soms zegt over moeilijke projecten “Dit is geen alledaags probleem” (:)), en het vinden van de X-factor in het bloed is blijkbaar geen gemakkelijke taak. Maar de beloning (biomarker, potentieel behandelingsdoel) zou weleens enorm kunnen zijn.
© Health Rising, 19 oktober 2024. Vertaling Els, redactie admin, ME-gids.
