De nervus vagus infectie hypothese en ME/CVS. Een interview met Michael VanElzakker PhD

Cort Johnson, Simmaron Research, 14 februari 2014

Van Elzakkers hypothese zou enkele mysteries in verband met ME/CVS kunnen verklaren

Michael Van Elzakkers’ Nervus Vagus Infectie Hypothese (NVIH) voor ME/CVS is misschien wel de meest intrigerende hypothese die langsgekomen is in de voorbije twintig jaar. Als die juist is, zou het verschillende mysteries kunnen verklaren waaronder hoe een virus de ziekte kan triggeren en vervolgens ogenschijnlijk kan verdwijnen, waarom de Lipkin studie er niet in slaagde een actieve infectie te vinden, waarom cytokine studies moeite hebben bewijs te vinden van de “eeuwigdurende verkoudheid”, waarom als antiviralen werken het zo lang duurt voor ze aanslaan.

Het heeft veel interesse gewekt. Daarom beantwoordt Michael Van Elzakker enkele vragen hieromtrent.

Achtergrond

Wat is je achtergrond? Wanneer kreeg je interesse in dit onderwerp en begon je deze hypothese te ontwikkelen?

Een zieke vriend heeft zijn interesse gewekt in deze aandoening.

Ik ben een neurowetenschapper. Ik focus me grotendeels op posttraumatische stressstoornis (PTSS), wat mijnsinziens erg verschillend is van ME/CVS en een aparte tak van mijn onderzoeksinteresses (hoewel er veel interessante overlappingen zijn tussen de standpunten van ME/CVS en PTSS binnen onze cultuur).

Maar ik behaalde mijn bachelor en master aan de Universiteit van Colorado – Boulder, in een tijd wanneer het departement Psychologie en Neurowetenschappen erg gefocust was op psychoneuro-immunologisch gerelateerde fenomenen. Enkele van de vele onderzoeksprogramm’s daar hadden betrekking op neuropathische pijn, cytokines, en de nervus vagus. Al wat nodig was voor iemand die over ME/CVS zat te denken, is blootgesteld worden aan deze verschillende literaturen en ze beginnen in elkaar te passen.

Ik begon over ME/CVS na te denken omdat ik een zieke vriendin heb. Ze werd ziek toen ME/CVS nog sceptischer bekeken werd dan nu het geval is – Ik herinner me een arts die het als “yuppie flu” bestempelde. Ik wist dat mijn vriendin het zich niet inbeeldde – waarom zou ze? Ze moest haar leven “on hold” (in de wacht) zetten. Het was behoorlijk verwoestend.

De focus op de nervus vagus is simpelweg omdat dat orgaan verantwoordelijk is voor symptomen tijdens “normale ziekte” en deze sterk overlappen met ME/CVS symptomen.

© VanElzakker, 2013. Sterk vereenvoudigde schematische voorsteling van de nervus vagus anatomie.

De nervus vagus (10^e craniale zenuw) is een zeer lange zenuw die ‘zwerft’ van de hersenstam naar de ingewanden, en is voornamelijk verantwoordelijk voor het ontvangen van sensorische input via ganglia (zenuwbundels) en de verwerking er van. De sensorische (afferente) nervus vagus is gevoelig voor pro-inflammatoire cytokinen en contact hiermee signaleert het brein om ziektegedrag te initiëren. Een infectie van de nervus vagus zou elk orgaan in het lichaam aantasten…(bron: mecvswetenschap)

De nervus is de grote zenuw van het parasympathisch zenuwstelsel en als zodanig belangrijk voor het vertragen van de hartslag, het verlagen van de bloeddruk (flauwvallen of de vagale reactie) en het bevorderen van de activiteit van het spijsverteringsstelsel.

De nervus vagus is een gemengde zenuw en heeft zowel een sensorische als een motorische functie.

De theorie testen

Kennelijk zijn beeldvormingstechnieken nog niet in staat om gelokaliseerde infecties te vinden in de nervus vagus. Hoe lang duurt het nog voordat we hier wel toe in staat te zijn? Is er interesse in de ontwikkeling van dat soort technieken?

U rapporteerde dat PET scans veelbelovend zijn in het identificeren van activering van de microglia – een prominent onderdeel van uw theorie. (De NVIH veronderstelt dat chronische microglia activering ervoor zorgt dat de nervus vagus signalen naar de hersenen stuurt wat resulteert in griepachtige symptomen.) Het lijkt erop dat we de NVIH kunnen bevestigen nu dat PET scans clusters van geïnfecteerde gebieden rond de nervus vagus toonden. Hoe effectief zijn PET scans om zoiets als dit te doen nu?

Ik zal deze twee vragen tezamen beantwoorden. Wat betreft de doeltreffendheid van PET scans om lokale vagus infectie te vinden: we weten het niet. Dat is een punt waar mijn groep aan probeert te werken. Er zijn veel technische problemen die eerst in proefstudies zullen moeten worden uitgetest.

De meeste PET scans worden van de hersenen gemaakt. Van Elzakker zou graag een niveau dieper en lager gaan, naar het nervus vagus gebied.

Een van de grote problemen is dat PET scans duizenden dollar per uur kosten. Het is moeilijk financieringsinstanties te overtuigen om ons geld te geven een methode uit te testen zodat we een begin kunnen maken met het testen van een hypothese die al dan niet accuraat is. Maar ik heb een aantal echt goede mensen in mijn team en we zijn ermee bezig.

Er is interesse omwille van deze hypothese, maar de meeste beeldvorming van de nervus vagus tot nu toe is op het niveau van de hersenen, en hadden als doel het mechanisme te begrijpen van nervus vagus stimulatie voor epilepsie of depressie. Wij proberen het een niveau lager (in het lichaam, dus meer buiten het gebied van de hersenen alleen) in beeld te brengen.

Als iemand een diermodel van de hypothese had gemaakt, zou dat de interesse doen verhogen. Ik heb een protocol in de paper voorgesteld en omschreven om een diermodel te creëren; ik hoop dat iemand met een labrat het idee oppakt en het uitvoert. Ik bewaak niet angstvallig deze ideeën, ik zet ze in de paper in de hoop dat andere groepen er ook aan willen gaan werken.

U suggereerde dat toekomstig ME/CVS onderzoek gebruik maakt van radiogelabelde antilichamen om clusters van specifieke virustypes te lokaliseren. Dit wordt gedaan om tumoren te vinden. Is het mogelijk om antilichamen radioactief te labelen zodat ze clusters van infectie oppikken in het lichaam?

Ja dat is mogelijk. Maar er zijn verschillende problemen met betrekking tot deze NVIH bij ME/CVS. Een daarvan is dat antilichamen specifiek zijn, maar ME/CVS kan veroorzaakt worden door een aantal verschillende pathogenen. Dus we zouden iemands lichaam kunnen injecteren met radiogelabelde antilichamen tegen HHV-6, maar misschien worden in dat specifiek geval de symptomen veroorzaakt door HHV-4 (Epstein-Barr).

Een ander probleem is dat sommige pathogenen die meest waarschijnlijk ME/CVS veroorzaken, gevonden worden bij de meerderheid van de mensen. Dus radiogelabelde antilichamen tegen HHV-1 zouden een signaal vinden bij de meeste mensen, maar veroorzaken enkel ME/CVS als de virussen zich in een vagus (para)ganglion bevinden. En de nervus vagus is zo sterk vertakt, dat het overal op de vertakking kan zitten.

Een ander probleem is dat antistoffen niet altijd tot in de ganglia geraken, die immunologisch geprivilegieerd zijn. Maar ondanks dat alles, denk ik nog steeds dat het een onderzoeksprogramma is dat de moeite waard is.

Behandeling

Herpesvirussen lijken graag in de sensorische ganglia te huizen, maar u suggereert dat antivirale geneesmiddelen moeite zouden kunnen hebben om daar te geraken en ze daar te vernietigen. Waarom is dat?

Bij ME/CVS kan het veel langer duren vooraleer antiviralen werken omdat ze moeilijk toegang krijgen tot de nervus vagus waar de virussen aanwezig zijn.

Op dezelfde wijze als het centraal zenuwstelsel een bloed-hersenbarrière (BBB) heeft, zijn ganglia in het perifere zenuwstelsel immunologisch geprivilegieerd. Volgens de hypothese is het veelvuldig falen van de geneesmiddelenbehandeling en ook van het eigen immuunsysteem om infecties te elimineren binnen de vagaleganglia en paraganglia, vergelijkbaar met de reden waarom sommige geneesmiddelen doses en antilichamen niet door de BBB dringen.

U merkte op dat gedrags/stress management therapieën zoals CGT matig effectief zijn bij ongeveer 30% van de mensen met CVS, en dat CGT resulteerde in lagere virale ladingen en een verbeterde immuunfunctiebij HIV. Waarom zou dit zijn?

Stress veroorzaakt een cytokine respons. Dus als iemand die niet graag voor een groot publiek spreekt een presentatie geeft, genereert zijn immuunsysteem een cytokine respons. Als zo’n persoon zelfs nog maar denkt aan het geven van een presentatie, zal waarschijnlijk al een cytokine respons gegenereerd worden.

Mensen met ME/CVS hebben een echte reden om bezorgd te zijn over elke activiteit die fysieke inspanning vereist, en dat heet post-exertionele malaise: verslechtering van symptomen na inspanning.

Volgens de nervus vagus infectie hypothese (NVIH), is er een fysiologische reden achter de post-exertionele malaise: Inspanning lokt spierweefsel uit tot productie van de pro-inflammatoire cytokine IL-6, wat voor een verergering zorgt van de aan de gang zijnde lokale cytokine respons binnen de nervus vagusganglia of paraganglia. Dat is het veronderstelde mechanisme achter post-exertionele malaise.

De CGT beoefenaars in de beruchte PACE studie waren gefocust op vermijding/angst voor activiteit omdat ze met de veronderstelling begonnen dat CVS psychologisch is. Ze denken dat de bewegingsangst zélf de oorzaak is van CVS; ik zou zeggen dat bewegingsangst gerechtvaardigd is, maar met zoals elke angst, kan het disfunctioneel worden. Voor de grote meerderheid van hun patiënten hielp CGT niet. De drie van de tien waar lichte verbetering gevonden werd, hebben mogelijk CGT gebruikt om erachter te komen welk activiteitenniveau voor hen zorgelijk/te veel is. Dus de matige verbeteringen die zij rapporteerden in een minderheid van de patiënten was waarschijnlijk gerelateerd aan de vermindering van stress.

Bij patiënten met HIV lijkt zoiets als het verminderen van stress, dat het immuunsysteem belast, allicht een beetje te helpen.

Ik begrijp dat dit een heel beladen onderwerp is onder ME/CVS belangenbehartigers, en er is een hoop verkeerde informatie. Even voor de duidelijkheid, cognitieve gedragstherapie (CGT) dringt niet door tot de hoofdoorzaak van ME/CVS. CGT biedt coping strategieën en is geen remedie. Maar ik kan me geen enkele medische aandoening indenken die niet verergerd wordt door stress. ME/CVS is daarin niet anders. Een chronische ziekte hebben is stresserend en het maakt je leven ingewikkeld en er is een rouwproces. CGT is voor deze delen van de ziekte. Het is bedoeld om mensen te helpen problemen op te lossen en disfunctionele patronen aan te pakken. Als u een CGT therapeut ziet die ME/CVS als een psychologische ziekte ziet en uw CGT op deze manier benadert, ontsla hem dan maar. Zoek iemand anders.

Terwijl CGT iemand kan helpen met ernstige en chronische medische problemen, zou het aanvullend moeten gebruikt worden en niet alseen primaire behandeling. Het zou maar al te gek zijn bijvoorbeeld voor een arts om CGT voor te schrijven in de plaats van chemotherapie voor kanker. Maar chemotherapie is een bekende, empirisch geteste behandeling voor kanker. ME/CVS heeft zoiets nog niet.

Zonder een behandeling is het beste alternatief om te focussen op de levenskwaliteit. Ik ben sterk gefocust op het vinden van een verklaring voor ME/CVS, wat vervolgens zou kunnen leiden tot een remedie. Ik heb de hypothese dat ME/CVS een neurologische ziekte is die getriggerd wordt door een vreemd pathogeen die de nervus vagus infecteert. Maar het feit is dat stress een grote invloed heeft op de functie van het immuunsysteem. CGT voor ME/CVS-patiënten kan stress verminderen, wat een werkingsmechanisme is om symptomen te verbeteren.

Ook moet ik zeggen dat CGT ook soms samengevoegd wordt met graduele oefentherapie. Sommige studies hebben deze twee technieken gecombineerd maar ze zijn niet hetzelfde. In de paper gaf ik een voorbeeld van een behandelingsregime dat ook graduele oefentherapie bevatte.

Nogmaals om duidelijk te zijn, indien de NVIH klopt en een combinatie van een gliale inhibitor, antiviralen en nervus vagus stimulatie gebruikt kan worden om de symptomen te onderdrukken, dan en alleen dan heeft het zin om te beginnen met graduele oefentherapie. Op dat moment is de oorzaak van de ME/CVS symptomen behandeld, en de volgende prioriteit is om de spierdeconditionering te behandelen welke geen onbelangrijke factor is in het chronisch zijn van de symptomen.

Ik kan er absoluut niet mee instemmen dat er nog steeds zieke patiënten gedwongen worden tot inspanning als het hun symptomen erger maakt. Laat dat duidelijk zijn.

Andere

Bewijs op het gebied van hartslagvariabiliteit impliceert dat het parasympathisch zenuwstelsel (nervus vagus) onder-geactiveerd is bij ME/CVS terwijl het sympathisch zenuwstelsel over-geactiveerd is. De activatie van het sympathisch zenuwstelsel is in feite mogelijk te wijten aan de onmogelijkheid van het parasympathisch zenuwstelsel om het in toom te houden.

Dit heeft te maken met het feit dat de nervus vagus een gemengde hersenzenuw is, wat betekent dat het zowel sensorische (afferente, of naar de hersenen) als motorische (efferente, of weg van de hersenen) delen heeft. Zijn parasympathische invloed op het lichaam komt voort uit de efferente activiteit, zijn functie in het detecteren van perifere infectie en het triggeren van ziektegedrag is het gevolg van afferente activiteit.

Echter, de termen overactief en onderactief zijn in dit kader een beetje te simpel, wat telt is dat de zenuw in staat is om te reageren en adequaat signalen te zenden, en in staat is om een functionele signaal-ruisverhouding te creëren.

Onderzoekers zijn al tientallen jaren op zoek naar cytokines bij ME/CVS. Soms vinden ze ze, soms ook niet. Wanneer ze ze soms vinden, vinden onderzoeksgroepen soms soortgelijke cytokines, en soms ook niet. De enige constante is dat ze blijven zoeken. U zei dat longinfecties ook niet geassocieerd zijn met een verhoogde cytokineproductie in het bloed. Zijn er veel andere infecties zoals deze?

Wel, om wat preciezer te zijn, het is niet perse zo dat longinfecties geen cytokine respons in het bloed zullen tonen. Het is meer dat we niet zeker zijn dat er een cytokine respons te vinden is van een lokale infectie – daarmee bedoelend, welk type lokale infectie dan ook. Als een longinfectie ernstig genoeg is, zou je cytokines kunnen vinden in het bloed. Cytokine studies zijn heel gevoelig voor vals-negatieve resultaten, en het is een vergissing om uit een negatieve cytokine bloedtest af te leiden dat er geen cytokinereactie aan de gang is ergens in het lichaam.

In studies die kijken naar cytokines in het bloed, zijn er drie relevante vragen:

1. Is er een cytokine respons in de eerste plaats?
2. Heeft deze cytokinereactie zich verspreid in het perifere bloed?
3. Werkte de detectiemethode naar behoren?

Van Elzakker merkt op dat er moeilijkheden aanwezig zijn in het vinden van een cytokine respons in een infectieuze ziekte.

De vraag waarin we geïnteresseerd zijn is #1, echter, het is een grote aanname is dat de antwoorden op #2 en #3 “ja” zijn wanneer we uit een negatieve bloedtest afleiden dat er geen cytokine respons is.

Degenen onder ons die denken dat ME/CVS niet psychisch is, zijn geneigd te denken dat er een soort immuundisfunctie is. Men is op zoek naar cytokines omdat er een duidelijk mogelijk verband is tussen het immuunsysteem en ME/CVS symptomen, maar veel studies hebben genegeerd hoe cytokines werken.

Als een onderzoeksgroep niet bekend is met de literatuur over cytokines, kunnen ze enkele eenvoudige fouten gemaakt hebben in de cytokine analyse – de daadwerkelijke labomethodes om te zoeken naar deze proteïnen.

Bijvoorbeeld cytokineszijn relatief labiel, wat onstabiel betekent. Als iemand die niet beter wist hun bloedstalen in een koelkast opgeslagen heeft in plaats van een diepvries van -80°C, kunt u er van op aan dat ze geen cytokines gevonden hebben. Als bloedstalen dooi-vries cycli doorstaan hebben, zullen de cytokines ook beginnen te denatureren (afbreken). Er zijn zeker veel echt goede onderzoekers die naar cytokines gezocht hebben, maar de literatuur kan vrij gemakkelijk vertroebeld worden door slechte studies. En omdat de symptomen systemisch zijn, hebben de meeste mensen in systemische termen gedacht (i.e., niet gedacht aan een gelokaliseerde infectie die ME/CVS veroorzaakt).

Over het algemeen ben ik sceptisch over alle pogingen om een “cytokineprofiel” te vinden voor ME/CVS of welke andere infectieuze ziekte dan ook. Dat betekent niet dat het niet gedaan kan worden, maar het is moeilijk. Cytokinereacties zijn erg complex, ze interageren met elkaar en ze veranderen dagelijks en per uur van ritme. Je zou een persoon kunnen bestuderen en geen “cytokineprofiel” vinden tenzij je meerdere stalen per dag nam en dat dagenlang.

Respons op de hypothese en de toekomst

Dit is werkelijk een intrigerende theorie. KristinLoomis van de HHV-6 Foundation was er enthousiast over. Heb je veel respons erover gekregen?

Ik ben eigenlijk echt aangenaam verrast door de respons. Ik heb het idee al lange tijd gehad, en heb er veel tijd en moeite voor gedaan om een samenwerking proberen op te zetten met een labrat, om een diermodel te creëren. Om een lang en frustrerend verhaal kort te maken, niets is gelukt.

De respons op Van Elzakkers hypothes was erg positief, hij is bezig met het samen opzetten van een studie om deze hypothese te testen.

De respons op Van Elzakkers hypothese was erg positief, hij is bezig met het samen opzetten van een studie om deze hypothese te testen.

Ik heb iedereen die maar wilde luisteren verteld over de hypothese. Het is niet dat deuren recht in mijn gezicht werden geslagen, maar de meeste mensen hadden niet de achtergrond in de verschillende literaturen die de hypothese met elkaar verbindt.

Het was pas kort geleden dat ik dit unieke tijdschrift ontdekte, Medical Hypotheses, dus heb ik wat tijd genomen om het idee op te schrijven. Het gaf mij een forum om mensen echt de achtergrond te geven die ze nodig hadden om het idee te begrijpen, en mensen in staat te stellen om zelf de citaten te controleren. Op basis van mijn ervaringen uit het verleden, dacht ik dat ik veel tijd en energie zou moeten steken in het benaderen van onderzoekers die ik nodig had om de hypothese een zet in de goede richting te kunnen geven. Maar het kwam direct al in een stroomversnelling.

Ik heb het vrij online gezet en het werd daar al meer dan 1000 keer gedownload. Ik weet niet hoeveel mensen het gedownload hebben van de publisher via een universiteits- of ziekenhuisabonnement. Ik heb reacties van onderzoekers gekregen van 5 continenten. Iemand vertaalde de paper in het Nederlands en zette het online. (Nvdr, ook ME-gids.net besteedde aandacht aan de hypothese.)

De week dat de paper uitkwam heeft Prof. Anthony Komaroff me gecontacteerd, en sindsdien houden we contact met elkaar. Hij vindt de hypothese “uitdagend en plausibel” en deelt mijn hoop dat functionele beeldvorming kan helpen om hier licht op te werpen. Ik ben in contact geweest met veel andere bekende ME/CVS-onderzoekers, en ik denk dat het idee op zijn minst de manier waarop sommige mensen over het probleem denken heeft veranderd.

Van Elzakker zal op de IACFS/ME conferentie aanwezig zijn met een posterpresentatie van zijn hypothese.

Ik weet ook dat de paper al onderwezen wordt aan enkele universiteiten en medische scholen, dus hopelijk zal het in ieder geval jonge wetenschappers aan het denken krijgen over ME/CVS. Ik hoop dat mensen gaan nadenken over de nieuwe ME/CVS bevindingen met deze hypothese als uitgangspunt omdat in mijn ervaring het een hoop van de fenomenologie verklaart.

Zelfs als de hypothese niet juist blijkt te zijn, of slechts gedeeltelijk juist, hoop ik dat het ons dichter bij doeltreffende behandelingen brengt die daadwerkelijk de fundamentele oorzaken van de ME/CVS symptomen aanpakken en niet alleen maar mensen helpen om er mee om te gaan.

Sommige berichten suggereren dat je bezig bent met een proefstudie. Kunt u hier wat over zeggen?

On the record, zou ik alleen willen zeggen dat ik een geweldig team samen heb gesteld om de NVIH verder te toetsen en dat Dr. Komaroff er deel van uitmaakt. Er zijn heel wat technische problemen, maar we hopen om functionele beeldvorming te kunnen gebruiken, om zo genoeg preliminaire data te kunnen verzamelen zodat we de hypothese verder kunnen onderzoeken.

Extra: M. Van Elzakker heeft zijn posterpresentatie op de IACFS/ME Conferentie vrij beschikbaar gesteld: download de poster.

Lees ook

• ME/CVS: een herpesvirus infectie van de nervus vagus? (ME-gids.net)
• Een theorie die het allemaal verklaart? De nervus vagus infectie hypothese? (Cort Johnson) (Nederlandse vertaling)
  

© Vertaling ME-gids.net (zz & poppetje)