Onderzoekers van de PACE-studie antwoorden David Tuller

Virology Blog, 30 oktober 2015

De professoren Peter White, Trudie Chalder en Michael Sharpe (mede-hoofdonderzoekers van de PACE-studie) antwoorden op de drie blog posts van David Tuller,  gepubliceerd op 21 (NL), 22 (NL) en 23 (NL) oktober 2015, over de PACE-trial.

Overzicht

De PACE-studie was een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar vier niet-farmacologische behandelingen voor 641 patiënten met het chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS) die tweedelijnszorg kregen in ziekenhuizen in het Verenigd Koninkrijk. (http://www.wolfson.qmul.ac.uk/current-projects/pace-trial). Het onderzoek ontdekte dat individueel aangeboden cognitieve gedragstherapie (CGT) en graduele oefentherapie (GET) effectiever waren dan zowel Adaptieve Pacingtherapie (APT), wanneer toegevoegd aan specialistische medische zorg (SMC), als SMC alleen. Het onderzoek vond ook dat CGT en GET kosteneffectief waren, veilig, en dat de kans drie keer zo groot was dat een patiënt zou herstellen dan bij de twee andere behandelingen.

Er zijn een aantal gepubliceerde systematische reviews en meta-analyses die deze bevindingen ondersteunen van zowel vóór als na dat de resultaten van de PACE-studie gepubliceerd werden. (Whiting et al, 2001, Edmonds et al, 2004, Chambers et al, 2006, Malouff et al, 2008, Price et al, 2008, Castell et al, 2011, Larun et al, 2015, Marques et al, 2015, Smith et al, 2015). Wij hebben alle therapie- en patiëntenhandleidingen gepubliceerd die werden in het onderzoek gebruikt, die gedownload kunnen worden van de website van het onderzoek http://www.wolfson.qmul.ac.uk/current-projects/pace-trial).

Wij zullen ons alleen richten op de belangrijkste punten van kritiek van David Tuller. De meeste hiervan betreffen vaak herhaalde kritiek waar wij al eerder op hebben gereageerd, en wij zullen beargumenteren dat deze onterecht is.

Belangrijkste punten van kritiek:

13% van de patiënten was al “hersteld” bij toelating tot het onderzoek

Ongeveer 13% van de patiënten die aan het onderzoek begonnen, hadden scores binnen de normale range (d.w.z. binnen één standaarddeviatie van het gemiddelde van de populatie) voor ofwel een ofwel beide primaire uitkomsten van vermoeidheid en fysiek functioneren – maar dit is duidelijk niet hertzelfde als hersteld zijn; wij hebben een correctie gepubliceerd na een hoofdartikel dat werd geschreven door anderen, dat er op wees dat het zo was (White et al, 2011a). Om als hersteld beschouwd te worden, moesten patiënten ook:

• Niet meer voloden aan de criteria voor CVS
• Niet meer voldoen aan de geschiktheidscriteria voor beide primaire uitkomstmetingen voor toelating tot de studie
• Hun algehele gezondheid (niet alleen CVS) beoordelen als “veel” of “erg veel beter”.

Het zou daarom onmogelijk zijn om hersteld te zijn en te voldoen aan toelating tot het onderzoek. (White et al, 2013).

Bevooroordeeldheid (bias) werd veroorzaakt door een nieuwsbrief voor patiënten die citaten gaf van patiënten en de voorlichting noemde van de Britse overheid over de behandeling. Een hoofdonderzoeker zat in de richtlijnencommissie.

Het wordt als een goede werkwijze beschouwd om nieuwsbrieven te publiceren voor deelnemers aan een studie, zodat zij volledig op de hoogte worden gehouden zowel over de voortgang van het onderzoek als over nieuwsonderwerpen rond hun ziekte. Wij hebben vier zo’n nieuwsbrieven gedurende het onderzoek gepubliceerd, die allemaal terug te vinden zijn op: http://www.wolfson.qmul.ac.uk/current-projects/pace-trial. De nieuwsbrief waaraan gerefereerd wordt, is degene die terug te vinden is via deze link: http://www.wolfson.qmul.ac.uk/images/pdfs/participantsnewsletter3.pdf.

Zoals u kunt zien, wordt er geen specifieke behandeling of therapie genoemd in deze nieuwsbrief en wij waren voorzichtig met het drukken van feedback van deelnemers van alle vier behandelingsgroepen. Alle nieuwsbrieven werden vóór publicatie goedgekeurd door de onafhankelijke ethische onderzoekscommissie. Het lijkt onwaarschijnlijk dat deze nieuwsbrief de deelnemers bevooroordeeld zou kunnen hebben omdat elke invloed op hun scores alle vier de behandelingsgroepen gelijk zou hebben beïnvloed.

Dezelfde nieuwsbrief noemde ook de publicatie van de richtlijn door het Britse National Institute for Health and Care Excellence voor behandeling van deze ziekte (dit instituut is onafhankelijk van de Britse regering). Dit kwam uit in 2007 en kreeg veel media-aandacht, dus de meeste patiënten zouden daar al op de hoogte van zijn geweest. Afgezien het beschrijven ervan in zijn samenvattende vorm hebben we ook gezegd “de richtlijnen benadrukken het belang van gezamenlijke beslissingen nemen en geïnformeerde keuze en aanbevolen therapieën waaronder cognitieve gedragstherapie, graduele oefentherapie en activiteitenmanagement.” Deze drie (niet twee, zoals David Tuller stelt) therapieën waren deze die werden getest in de studie, dus is het moeilijk om in te zien hoe deze kunnen leiden tot bevooroordeeld (bias) in de richting van de ene of de andere van deze therapieën.

De “hoofdonderzoeker” van de richtlijnencommissie, die door David Tuller werd genoemd, hielp om de handleidingen over GET te schrijven en leverde training en supervisie voor een van de therapieën; echter hadden zij het onderzoeksteam twee jaar voordat de nieuwsbrief werd gepubliceerd, verlaten.

Bias* werd veroorzaakt door het veranderen van de twee primaire uitkomsten en hoe zij werden geanalyseerd

Deze kritiek werd vier jaar geleden voor het eerst geleverd, en is herhaaldelijk door ons behandeld en uitgelegd (White et al, 2013a, White 2015), inclusief expliciete beschrijvingen en rechtvaardiging binnen het hoofdartikel zelf (White et al, 2011), het statistische analyseplan (Walwyn et al, 2013), en de sectie van de onderzoekswebsite met vaak gestelde vragen, gepubliceerd in 2011 (http://www.wolfson.qmul.ac.uk/images/pdfs/pace/faq2.pdf).

De twee primaire uitkomsten voor het onderzoek waren de SF-36 subschaal voor fysiek functioneren en de Chalder vragenlijst over vermoeidheid, zoals in het gepubliceerde onderzoeksprotocol; dus er waren geen veranderingen in de uitkomsten zelf. De enige verandering die in de primaire uitkomsten van het originele protocol gemaakt is, was het gebruik van de Likert scoringmethode (0, 1, 2,3) van de vermoeidheidsvragenlijst. Deze werd gebruikt in plaats van de binaire scoringmethode (0, 0, 1, 1). Dit werd gedaan om de variantie van de meting te verbeteren (en zo beter bewijs te leveren van enige verandering).

De andere veranderingen waren het laten vallen van de oorspronkelijke gekozen gecombineerde variabelen metingen (het aantal van patiënten die ofwel een drempelscore overschreden ofwel meer dan 50% veranderden). Na zorgvuldige beschouwing besloten wij dat deze gecombineerde methode moeilijk klinisch te interpreteren zou zijn en niet zou beantwoorden aan onze hoofdvraag van het vergelijken van de effectiviteit van de behandelingsafdelingen. Wij hebben er daarom voor gekozen om de gemiddelde scores van elk van de uitkomstmetingen van de behandelingsgroepen met elkaar te vergelijken.

Al deze veranderingen werden gedaan voordat enige uitkomstengegevens werden geanalyseerd (d.w.z. zij werden vooarf gespecificeerd) en werden allemaal goedgekeurd door de onafhankelijke Trial Steering Committee and Data Monitoring and Ethics committee.

Onze interpretatie was misleidend na het veranderen van de criteria voor het bepalen van herstel

Wij hebben deze kritiek twee jaar geleden behandeld in correspondentie die op de paper volgde (White et al, 2013b), en de veranderingen werden volledig beschreven en uitgelegd in het artikel zelf (White et al, 2013). Wij wijzigden de drempels voor herstel van het originele protocol voor ons tweede artikel met een analyse met betrekking tot herstel voor drie, niet vier, van de variabelen, omdat wij geloofden dat de gereviseerde drempels herstel beter zouden weergeven. Wij voegden bijvoorbeeld degenen toe die zich “veel” (en “heel veel”) beter voelden in hun algehele gezondheid als één van de vijf criteria die herstel definieerden. Dit werd gedaan voordat de analyse verscheen (d.w.z. het was vooraf gespecificeerd). In het discussiegedeelte van de paper bespraken we de beperkingen en moeilijkheden bij het meten van herstel, en stelden dat andere manieren van het definiëren van herstel andere resultaten zouden kunnen produceren. In het artikel verstrekten we ook de resultaten van verschillende criteria voor het definiëren van herstel. Waar het op neer komt was dat, hoe we herstel ook definieerden, er significant meer patiënten hersteld waren nadat zij CGT en GET hadden gevolgd dan na andere behandelingen (White et al, 2013).

Verzoeken om gegevens op grond van de wet op de vrijheid van informatie werden verworpen als ergerlijk

Wij hebben in de loop van vele jaren ontelbare aanvragen tot Vrijheid van Informatie gekregen. Deze bevatten zelfs een verzoek om te weten hoeveel aanvragen tot Vrijheid van Informatie wij hadden ontvangen. Wij hebben deze gegevens verstrekt wanneer wij daar toe in staat waren (vb. het cijfer van 13% dat hierboven werd genoemd kwam uit onze vrijgave van deze gegevens). Echter, het beveiligen van persoonlijke medische gegevens was een onderneming die vastgelegd is in de toestemmingsprocedure en is daarom ethisch bindend; dus wij kunnen deze gegevens niet publiekelijk vrijgeven. Het is belangrijk om te herinneren dat simpele methoden van anonimiseren niet altijd de identiteit van de persoon beschermen, omdat zij zouden kunnen worden herkend vanuit persoonlijke en medische informatie. Wij hebben slechts twee van deze vele aanvragen tot Vrijheid van Informatie beoordeeld als “ergerlijk” hoewel een rechter van het informatie-tribunaal oordeelde dat een eerdere aanvraag ook “ergerlijk” was (General Regulation Chamber, 2013).

Subjectieve en objectieve uitkomsten

Deze punten werden voor het eerst zeven jaar geleden opgeworpen en zijn allemaal eerder besproken (White et al, 2008, White et al, 2011, White et al, 2013a, White et al, 2013b, Chalder et al, 2015a). Wij kozen (subjectieve) zelfbeoordelingen als de primaire uitkomstem, omdat we van oordeel zijn dat de patiënten zelf de beste mensen waren om hun eigen gezondheidstoestand te beoordelen. Wij hebben ook de resultaten van een aantal objectieve uitkomsten gerapporteerd, waaronder een wandeltest, een steps/stappen-test, werkstatus en uitkeringen (White et al, 2011a, McCrone et al, 2012, Chalder et al, 2015). De afstand die deelnemers konden wandelen in zes minuten was significant verbeterd na GET, in vergelijking met met andere behandelingen. Er waren geen significante verschillen in de fitheid, het werk of uitkeringen tussen de behandelingen. Wij interpreteerden deze gegevens in het licht van hun context en validiteit. Wij gebruikten bijvoorbeeld de werkstatus niet als een maat van herstel of verbetering, omdat patiënten misschien niet aan het werk waren toen zij ziek werden, of hun baan misschien verloren hebben als gevolg van het ziek-zijn. (White et al, 2013b). Beter worden en een baan vinden zijn niet dezelfde dingen, en een baan hebben hangt evenzeer af van de stand van de huidige lokale economie als van het geschikt zijn om te werken.

Er was een bias* die werd veroorzaakt door de betrokkenheid van vele auteurs bij verzekeringsmaatschappijen en een fout om de links met verzekeringsmaatschappijen niet te vermelden in de informatie die betrekking had op toestemming geven

Geen verzekeringsmaatschappij was betrokken bij enig aspect van het onderzoek. Er waren zo’n 19 onderzoekers, waarvan er drie advieswerk hebben gedaan op verschillende tijden voor verzekeringsmaatschappijen. Dit hield geen verband met het onderzoek en werd opgetekend als potentieel belangenconflict in de relevante papers. Het informatieblad voor patiënten informeerde alle potentiële deelnemers over welke organisaties het onderzoek hadden gefinancierd, hetgeen consistent is met de ethische richtlijnen.

*(nvdr. vooringenomenheid/partijdigheid bij onderzoek die bijv. door gebruikte methoden bij onderzoek of door onderzoekers zelf kan worden geïntroduceerd en de resultaten van het onderzoek vertekenen) 

Referenties

Castell BD et al, 2011. Cognitive Behavioral Therapy and Graded Exercise for Chronic Fatigue Syndrome: A Meta‐Analysis. Clin Psychol Sci Pract 18; 311-324.

doi: http://dx.doi.org/10.1111/j.1468-2850.2011.01262.x

Chalder T et al, 2015. Rehabilitative therapies for chronic fatigue syndrome: a secondary mediation analysis of the PACE trial. Lancet Psychiatry 2; 141-152.

doi: http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(14)00069-8

Chalder T et al, 2015a. Methods and outcome reporting in the PACE trial–Author’s reply. Lancet Psychiatry 2; e10–e11. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(15)00114-5.

Chambers D et al, 2006. Interventions for the treatment, management and rehabilitation of patients with chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: an updated systematic review. J R Soc Med 99: 506-520.

Edmonds M et al, 2004. Exercise therapy for chronic fatigue syndrome. Cochrane Database Syst Rev 3: CD003200. doi: http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD003200.pub2

General Regulation Chamber (Information Rights) First Tier Tribunal. Mitchell versus Information commissioner. EA 2013/0019.

www.informationtribunal.gov.uk/DBFiles/Decision/i1069/20130822%20Decision%20EA20130019.pdf

Larun L et al, 2015. Exercise therapy for chronic fatigue syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews Issue 2. Art. No.: CD003200.

doi: http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD003200.pub3

Malouff JM et al, 2008. Efficacy of cognitive behavioral therapy for chronic fatigue syndrome: a meta-analysis. Clin Psychol Rev 28: 736–45.

doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cpr.2007.10.004

Marques MM et al, 2015. Differential effects of behavioral interventions with a graded physical activity component in patients suffering from Chronic Fatigue (Syndrome): An updated systematic review and meta-analysis. Clin Psychol Rev 40; 123–137. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cpr.2015.05.009

McCrone P et al. Adaptive pacing, cognitive behaviour therapy, graded exercise, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome: a cost effectiveness analysis. PLoS ONE 2012; 7: e40808. Doi: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0040808

Price JR et al, 2008. Cognitive behaviour therapy for chronic fatigue syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev 3: CD001027.

doi: http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD001027.pub2

Smith MB et al, 2015. Treatment of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Systematic Review for a National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop. Ann Intern Med. 162: 841-850. doi: http://dx.doi.org/10.7326/M15-0114

Walwyn R et al, 2013. A randomised trial of adaptive pacing therapy, cognitive behaviour therapy, graded exercise, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome (PACE): statistical analysis plan. Trials 14: 386. http://www.trialsjournal.com/content/14/1/386

White PD et al, 2007. Protocol for the PACE trial: a randomised controlled trial of adaptive pacing, cognitive behaviour therapy, and graded exercise, as supplements to standardised specialist medical care versus standardised specialist medical care alone for patients with the chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis or encephalopathy. BMC Neurol 7:6. doi: http://dx.doi.org/10.1186/1471-2377-7-6

White PD et al, 2008. Response to comments on “Protocol for the PACE trial”. http://www.biomedcentral.com/1471-2377/7/6/COMMENTS/prepub#306608

White PD et al, 2011. The PACE trial in chronic fatigue syndrome – Authors’ reply. Lancet 377; 1834-35. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60651-X

White PD et al, 2011a. Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behaviour therapy, graded exercise therapy, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome (PACE): a randomised trial. Lancet 377:823-36. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60096-2

White PD et al, 2013. Recovery from chronic fatigue syndrome after treatments given in the PACE trial. Psychol Med 43: 227-35. doi: http://dx.doi.org/10.1017/S0033291713000020

White PD et al, 2013a. Chronic fatigue treatment trial: PACE trial authors’ reply to letter by Kindlon. BMJ 347:f5963. doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f5963

White PD et al, 2013b. Response to correspondence concerning ‘Recovery from chronic fatigue syndrome after treatments in the PACE trial’. Psychol Med 43; 1791-2. doi: http://dx.doi.org/10.1017/S0033291713001311

White PD et al, 2015. The planning, implementation and publication of a complex intervention trial for chronic fatigue syndrome: the PACE trial. Psychiatric Bulletin 39, 24-27. doi: http://dx.doi.org/10.1192/pb.bp.113.045005

Whiting P et al, 2001. Interventions for the Treatment and Management of Chronic Fatigue Syndrome: A Systematic Review. JAMA. 286:1360-68. doi: http://dx.doi.org/10.1001/jama.286.11.1360

© Peter White, Trudie Chalder en Michael Sharpe voor Virology Blog. Vertaling Meintje, hulp poppetje, redactie ME-gids

Lees ook

• Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (1)
  
• Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (2)
• Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (3)