De vermoeidheid bij multiple sclerose (MS), ME/cvs en fibromyalgie – is die hetzelfde?

Cort Johnson, Health Rising, 27 november 2015

Wat de ernstige vermoeidheid veroorzaakt bij ziektes als chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs), fibromyalgie (FM) en multiple sclerose (MS), vormt een van de grote mysteries van de geneeskunde. Jarenlang werd vermoeidheid beschouwd als een minder belangrijk symptoom, maar onderzoekers beginnen te erkennen dat ernstige vermoeidheid een van de meest functioneel invaliderende symptomen is, die kunnen voorkomen.

Ernstige vermoeidheid krijgt eindelijk wat aandacht bij sommige stoornissen en een van hen is multiple sclerose (MS).

Een recente overzichtspaper, die de oorzaken van ernstige vermoeidheid bij MS onderzoekt, verschafte een mogelijkheid om te zien op welke manier vermoeidheid bij MS tot stand komt en of vermoeidheid op vergelijkbare manieren tot stand zou kunnen komen bij ME/cvs en FM.

Vermoeidheid

Multiple sclerosis and fatigue: A review on the contribution of inflammation and immune-mediated neurodegeneration. Robert Patejdl, Chris K. Penner b, Thomas K. Noacka, Uwe K. Zettl Autoimmunity Reviews xxx (2015) xxx–xxx

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26589194

Multiple sclerosis and fatigue: A review on the contribution of inflammation and immune-mediated neurodegeneration

Multiple sclerose en vermoeidheid: Een overzicht van de bijdrage aan inflammatie en immuungemedieerde neurodegeneratie.

Vermoeidheid bij MS is vaak het eerste symptoom dat opduikt bij MS en is een van de meest invaliderende symptomen die veel MS-patiënten ervaren. De oorzaak van de bewegingsproblemen bij MS is vrij duidelijk, maar de oorzaak van vermoeidheid bij MS is een soort mysterie.

Het centraal zenuwstelsel – multiple sclerose

De omvang van de beschadigingen (laesies) aan het centraal zenuwstelsel (demyelinisatie van de zenuw) die bij MS worden gevonden, komt heel goed overeen met de progressie van de ziekte. Ernstige vermoeidheid echter kan opduiken voordat de laesies het meest prominent zijn of voordat significante bewegingsbeperkingen verschijnen. Dit vroege optreden van ernstige vermoeidheid is wellicht waarom sommige mensen met ME/cvs en mogelijk ook fibromyalgie of verkeerd worden gediagnosticeerd met MS of hersenscans krijgen om te bepalen of zij het hebben.

De vermoeidheid bij MS is niet gecorreleerd met de hoeveelheid laesies in het centraal zenuwstelsel maar kan verband houden met de plek waar de laesies worden gevonden. De associatie van laesies in de prefrontale, temporale en hypothalamische regio’s van de hersenen met vermoeidheid suggereert dat schade in deze regio’s vermoeidheid veroorzaakt.

Er zijn verschillende hypotheses gegenereerd om uit te leggen waarom deze laesies vermoeidheid veroorzaken:

1. Compensatie – het verlies van de signaalsterkte tussen de corticale gebieden heeft tot gevolg dat andere delen van de hersenen inspringen om te compenseren. Dit gebruik van extra hersenschors is inefficiënt, verhoogt de metabole behoeften – en vermoeidheid is een natuurlijk resultaat.
2. Schade aan de hersenstam bij MS vermindert activatie van de cerebrale cortex die verbonden is met de thalamus en basale ganglia. De thalamus is de plaats verantwoordelijk voor alertheid, en de basale ganglia beïnvloeden “beloning” (wat sterk verbonden is met vermoeidheid), het autonoom zenuwstelsel en beweging.
3. Motorisch gebied – Laesies in het motorisch gebied worden in verband gebracht met snelle vermoeibaarheid bij MS tijdens fysieke oefeningen.
4. HPA-as – Laesies in de hypothalamus van MS-patiënten hebben een effect op circadiaanse en endocriene factoren. De verstoring van het circadiaans ritme kan de slaap beïnvloeden – wat vermoeidheid veroorzaakt, en endocriene factoren reguleren metabole en immuunprocessen.

De auteurs suggereren dat elk van deze hypothesen evenwel wellicht te beperkt zijn op hun gebied. Zij stelden voor dat de vermoeidheid bij MS waarschijnlijk het gevolg is van een brede afbraak van een master subcortico-corticaal netwerk in de hersenen dat alertheid, energieproductie etc. beheert. Dit suggereert dat verschillende gebieden van de hersenen die ons alert houden, gewoon niet goed met elkaar communiceren.

Deze hypothese suggereert dat de thalamus een sleutelrol zou kunnen spelen omdat deze de activatie van de cerebrale cortex controleert. Zowel vermoeidheid als thalamische atrofie komen vroegtijdig bij MS voor.

Het centraal zenuwstelsel – ME/cvs/FM

Patiënten met CVS activeren bredere gebieden van geactiveerde frontale gebieden… om hun slechtere taakuitvoering met enorme mentale inspanning te verhogen. Dit is waarschijnlijk minder efficiënt en kostbaar in termen van benodigde energie. Mizuno et. al. 2015

Laesies in verschillende delen van de hersenen worden in verband gebracht met vermoeidheid bij MS. Dezelfde laesies worden gewoonlijk niet gevonden bij FM en ME/cvs. Sommige studies suggereren echter dat dezelfde gebieden in de hersenen getroffen kunnen zijn.

Compenserend, minder efficiënt functioneren van de hersenen veroorzaakt vermoeidheid – verschillende studies suggereren dat de mentale vermoeidheid die bij ME/cvs wordt gevonden, het resultaat zou kunnen zijn van een vergelijkbare compenserende reactie zoals wordt gezien bij MS. Bij ME/cvs zijn er meer hersengebieden dan normaal noodzakelijk om een taak te voltooien. Men gelooft dat dit resulteert in minder efficiënte hersenactiviteit, groter gebruik van hersencapaciteit voor eenvoudige taken en uiteindelijk vermoeidheid.

Schade aan hersenstam – Barndens fascinerende studie uit 2011 suggereerde dat schade aan de hersenstam bij ME/cvs het functioneren van het autonoom zenuwstelsel veranderde. De grootste schade werd gevonden in het reticulaire activatiesysteem dat de cerebrale cortex activeert via de thalamus. Vergelijkbaar met MS, suggereerden de bevindingen van Barnden dat verminderde activatie van de cerebrale cortex en andere bovenste hersengebieden aanwezig was.

Er werd verminderde hersenactivatie gevonden in een (ongepubliceerde) studie over ME/cvs

De fascinerende EEG-studies van de Zinns, die op het Stanford ME/CVS Symposium belicht werden, suggereerden dat verminderde activatie van de cortex sterk geassocieerd was met vermoeidheid bij ME/cvs. Zij karakteriseerden ME/cvs als een “globale expressie van hypoactivatie van het centraal zenuwstelsel”; d.w.z. dat het erop leek dat significante delen van de hersenen van ME/cvs-patiënten te weinig geactiveerd waren. Hun resultaten suggereerden dat verminderde “arousal” van de hersenstam daar de oorzaak zou van kunnen zijn. In de nieuwsbrief van Stanford van begin dit jaar [2015] stelde Dr. Montoya dat de paper in publicatie was. Die is nog niet gepubliceerd.

Verschillende studies hebben ook bewijs gevonden van problemen aan de hersenstam bij FM.

Verminderde activatie van het motorische gebied – Het vermogen van repetitieve transcraniale magnetische stimulatie (rTMS) om motorische cortexactivatie te vergroten en de pijn van FM-patiënten significant te verminderen, suggereert dat motorische cortexactivatie ook bij FM gereduceerd is. Verminderde motorische prestaties bij ME/cvs-patiënten suggereert dat zij problemen hebben met het controleren van vrijwillige spieractiviteiten.

Neuro-endocriene veranderingen – Verschillende studies suggereren dat veranderingen aan de HPA-as bijdragen aan de vermoeidheid bij MS, maar zij doen dit op een manier die het tegenovergestelde is van die bij ME/cvs. Gereduceerde activatie van de HPA-as draagt bij aan de vermoeidheid bij ME/cvs en FM terwijl verhoogde activatie dit doet bij MS.

Thalamus – Verschillende studies suggereren dat er problemen met de thalamus bestaan bij FM. Problemen met de thalamus bij FM zijn in verband gebracht met alfa-delta slaapproblemen, verminderde pijninhibitie (pijndemping) en verhoogde stress.

Het centraal zenuwstelsel bij ME/cvs/FM en MS – MS-patiënten hebben laesies. ME/cvs- en FM-patiënten kunnen enkele laesies hebben, maar lang niet in die mate als bij MS. Studies suggereren echter dat vergelijkbare delen van de hersenen, die in verband zijn gebracht met verhoogde vermoeidheid, bij beide aandoeningen zijn aangedaan.

Inflammatie

Multiple Sclerose

Het feit dat soortgelijke vermoeidheid voorkomt bij MS, infecties, systemische auto-immuunziekten en kwaadaardige tumoren, suggereert dat inflammatie en cytokinen mogelijk bijdragen aan de ernstige vermoeidheid die vaak bij MS wordt gezien. Cytokinen zijn belangrijke aanstuurders van de griepachtige symptomen (“ziektegedrag”) die tijdens een infectie worden geproduceerd – en worden in verband gebracht met MS. Een aantal daarvan kunnen het functioneren van het centraal zenuwstelsel beïnvloeden. Het is logisch dat zij een rol zouden spelen.

De beschikbare gegevens suggereren echter niet dat inflammatoire factoren die in het bloed worden gevonden, in sterke mate bijdragen aan de vermoeidheid die bij MS wordt gevonden. (Hetzelfde geldt overigens voor reumatoïde artritis – een andere ontstekingsziekte.)

Dat is vreemd omdat ontstekingsmarkers in het bloed in verband worden gebracht met ziekteprogressie bij MS. Een studie vond echter dat de immuuncellen bij vermoeide MS-patiënten minder cytokinen produceerden dan normaal. Andere studies hebben tegenstrijdige bevindingen geproduceerd met betrekking tot cytokinen en vermoeidheid. Soms zijn cytokinen verhoogd en soms zijn zij dit niet.

De slotsom is dat, terwijl het duidelijk is dat pro-inflammatoire cytokinen in de hersenen sterk bijdragen aan MS, de rol die cytokinen spelen in de periferie of het bloed, onduidelijk is.

Chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs)

De toestand van de cytokinen bij ME/cvs is, zoals altijd, gecompliceerd. Een recent overzicht vond consistent bewijs van een afwijking in cytokinen bij ME/cvs (TGF-b). Terwijl natural killer cytotoxiciteit consistent verminderd is bij ME/cvs, zijn de cytokineresultaten die men zou verwachten als resultaat daarvan niet consistent voorgekomen.

De immuunsituatie bij ME/cvs en MS is gecompliceerd

Een recente studie die gezonde controles met matig en ernstig zieke ME/cvs-patiënten vergeleek, toont aan hoe gecompliceerd het onderwerp over cytokinen is. Van de ongeveer 25 immuunfactoren die werden gemeten (IL-1ra, Il-1b, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-6, IL-1, Il-8, IL-9, IL-10, IL-12p70, IL-13, IL-17, FGF, eotaxine, G-CSF, GM-CSF, IP-10, PDGF-BB, IFN-y, TNF-α en VEGF) waren er maar zes verschillend van een of meer groepen.

Als zij verschilden, verschilden zij niet in de richting die men zou kunnen hebben verwacht. Men zou verwachten dat pro-inflammatoire cytokinen het laagst zouden zijn in de gezonde controlegroep, hoger bij de matig zieke patiënten en het hoogst bij de ernstig zieke patiënten. Dat patroon verscheen echter maar zelden.

In feite was het meest voorkomende patroon (4/6) bij de weinige cytokinen die verschilden, dat de ernstig zieke patiënten meer op de gezonde controles leken dan de matig zieke patiënten.

• Een pro-inflammatoir chemokine (RANTES) was significant hoger bij de matig zieke ME/cvs-patiënten dan bij zowel de gezonde controles als de ernstig zieke patiënten.

• Een belangrijke regulerende pro-inflammatoire cytokine, IL-1B, wordt sterk geassocieerd met vermoeidheid bij patiënten met reumatoïde artritis. In feite stelden de auteurs van een recente studie op dieren dat IL-1B een voorwaarde is bij immunologische geïnduceerde vermoeidheid in de hersenen. IL-B was echter niet verhoogd bij de ernstig zieke patiënten maar bij de matig zieke patiënten. Ten aanzien van IL-1B leken de ernstig zieke ME/cvs-patiënten meer op de gezonde controles dan op de matig zieke patiënten.
• IL-6 was verminderd bij de matig zieke patiënten ten opzichte van zowel de gezonde controles als de ernstig zieke patiënten. Opnieuw leken de ernstig zieke patiënten meer op de gezonde controles dan op de matig zieke patiënten.
• IFN-y was significant verhoogd bij ernstig zieke patiënten vergeleken met matig zieke ME/cvs-patiënten, maar opnieuw – niet ten opzichte van de gezonde controles (!).
• Alleen bij IL-7 en 8 dook het verwachte patroon op; deze cytokinen waren het hoogst bij de meest ernstig zieken.

Aangezien de duur van de ziekte niet gecorreleerd was met de ernst van de ziekte, liepen de bevindingen – immuunupregulatie bij matig zieken en immuundownregulatie bij de ernstig zieken – niet noodzakelijk gelijk met de bevindingen van de immuunstudie van CFI.

Er moet worden opgemerkt dat er vergelijkbare problemen met studies naar cytokinen bleken te zijn bij multiple sclerose.

Conclusie – Het immuunsysteem is gecompliceerd en het meten van haar effecten in het bloed is niet makkelijk geweest bij zowel ME/cvs als MS.

Postexertionele malaise

Vermoeidheid en postexertionele malaise (PEM) zijn verschillend. Vermoeidheid wordt niet noodzakelijk in verband gebracht met inspanning of activiteit terwijl dit bij PEM, natuurlijk, sterk het geval is.

Alan Light vond opvallend verschillende symptoompresentaties en niveaus van genexpressie bij ME/cvs- tegenover MS-patiënten na inspanning. De MS-patiënten begonnen aan de oefening, waarbij ze zich erg vermoeid voelden, verslechterden na de inspanning maar herstelden daarna snel binnen een dag of twee.

De ME/cvs-patiënten begonnen het inspanningsonderzoek waarbij ze zich minder vermoeid voelden, maar crashten hevig na de inspanning en herstelden niet snel. Inspanning triggerde ook een aantal veranderingen in genexpressie bij MS-patiënten (zij waren vergelijkbaar met de controles), maar dramatische veranderingen bij de ME/cvs-patiënten.

Conclusie – Beide ziekten vertonen vermoeidheid maar de fysiologische respons op inspanning lijkt erg verschillend te zijn bij beide. De paper van Light suggereert dat de PEM bij ME/cvs zeker een erg ongebruikelijke verschijningsvorm kan zijn.

Behandeling

De FDA heeft niet minder dan 13 geneesmiddelen voor de behandeling van MS goedgekeurd, waarvan ten minste een, Copaxone (glatirameer-acetaat) in staat lijkt te zijn om op een betrouwbare manier vermoeidheid te verminderen. (Wij zullen meer over Copaxone schrijven in een blog over een persoon met ME/cvs, die werd gediagnosticeerd met MS en wiens vermoeidheid opmerkelijk verminderde, terwijl zij Copaxone gebruikte). Het monoklonale antilichaam Natalizumab (Tysabri ®) lijkt ook in staat te zijn om vermoeidheid te verminderen bij sommige MS-patiënten.

Vermoeidheid komt veel voor bij reumatische aandoeningen zoals reumatoïde artritis, Syndroom van Sjögren en systemische lupus. Omdat de medicijnen die bij deze aandoeningen worden gebruikt, zich vaak richten op het veranderen van de immuunfunctie, bieden zij mogelijkheden voor ME/cvs/FM-patiënten.

Immuunmodulerende medicijnen hebben beter gewerkt voor het veranderen van pijn dan voor vermoeidheid bij andere ziekten. Nieuwere medicijnen zouden beter kunnen werken.

Een overzicht van deze immuunmediërende medicijnen (methotrexaat enleflunamide, biologicals of TNF-remmers infliximab (Remicade ®), adalimumab (Humira ®), etanercept (Enbrel ®), golimumab (Simponi ® en certolizumab (Cimzia ®)), anti-IL-6 (tocilizumab), immunoglobulinen (abatacept) en Rituximab (Mabthera ®)) ontdekte dat, ten minste bij reumatoïde artritis, zij de pijn zouden kunnen verbeteren maar over het algemeen hebben zij maar kleine effecten gesorteerd op de vermoeidheid.

De review concludeerde dat “vermoeidheid een multifactorieel symptoom is dat verband houdt met pijn, functioneren en psychologische factoren, maar niet uitsluitend verband lijkt te houden met inflammatie, die wordt weergegeven door de gemeenschappelijke ziekteactiviteit.”

Merk op dat Rituximab – dat momenteel wordt onderzocht voor ME/cvs – in deze lijst staat. Als Rituximab later grote effecten blijkt te hebben op de vermoeidheid bij ME/cvs, zal het de manier veranderen waarop mensen Rituximab begrijpen en hoe het werkt.

Enkele nieuwe biologische medicijnen lijken effectiever te zijn in het bestrijden van vermoeidheid. Het eerste IL-17 antilichaam – Secukinumab (Cosentyx ®) en tofacitinib, een orale Janus kinase inhibitor, verbeterden allebei de vermoeidheid significant. Secukinumab verbeterde fysiek functioneren bij patiënten met psoriatische artritis. Het succes van Secukinumab is intrigerend gezien de interesse in IL-17 bij ME/cvs.

Conclusie – In het algemeen lijken medicijnen die gericht zijn op het immuunsysteem niet erg effectief te zijn in het verminderen van de vermoeidheid bij andere ziekten. Wij weten dat Ampligen en Rituximab erg effectief kunnen zijn in het reduceren van vermoeidheid bij sommige ME/cvs-patiënten. Verdere studies zijn nodig om te weten hoeveel en welke.

Conclusies

Problemen in het centraal zenuwstelsel lijken op dit moment het best overeen te komen met de mate van vermoeidheid bij ME/cvs, FM en MS. Problemen in de hersenstam en in de middenhersenen die voornamelijk interfereren met de activatie van de cerebrale cortex en andere delen van de hersenen, lijken aanwezig te zijn bij zowel ME/cvs als MS. De thalamus en basale ganglia spelen mogelijk een grote rol in de productie van vermoeidheid bij deze ziekten.

Mensen met ME/cvs of MS lijken ook meer hersengebieden te gebruiken dan normaal om taken te volbrengen – een inherent vermoeiend proces. Omdat de demyeliniserende laesies die bij MS worden gevonden, niet voorkomen bij ME/cvs/FM, beïnvloeden andere problemen (laaggradige inflammatie?) waarschijnlijk de hersengebieden bij deze ziekten.

Bewijs dat inflammatie in de periferie (het lichaam in tegenstelling tot de hersenen) bijdraagt tot de vermoeidheid bij MS, RA en ME/cvs is inconsistent. Problemen ter hoogte van de HPA-as anderzijds, lijken bij te dragen aan vermoeidheid bij zowel ME/cvs als MS (zij het in verschillende richtingen).

Ontstekingsremmende medicijnen kunnen de pijn verminderen bij reumatologische ziekten maar hebben slechts kleine effecten op vermoeidheid. Sommige nieuwere immuunmodulerende medicijnen lijken effectiever te zijn. Het terrein van immuunmediërende medicijnen groeit snel en wij kunnen verwachten dat in de loop van de tijd meer medicijnen op de markt gebracht worden.

Zowel ME/cvs- als MS-patiënten ervaren vermoeidheid maar mensen met multiple sclerose ervaren niet de mate van postexertionele malaise die aanwezig is bij ME/cvs.

Tot slot suggereert een succesvolle ervaring van een ME/cvs-patiënt met een medicijn voor MS dat de behandelingsopties, die erom bekend staan om vermoeidheid te verminderen bij MS, in staat zou kunnen zijn om vermoeidheid te verminderen bij ME/cvs.

© Cort Johnson, Health Rising. Vertaling Meintje, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.