Het origineel artikel is van Simon Mc Grath op Phoenix Rising Forums, 12 mei 2016

Simon Mc Grath verschaft ons een patiëntvriendelijke versie van een peerreviewed paper dat sommige van de meeste veelbelovende biomedische onderzoeken naar ME/cvs belicht…

Onlangs publiceerde Professor Jonathan Edwards, met patiënten en zorgverleners als co-auteurs (waaronder ikzelf) een peerreviewed artikel in het medisch tijdschrift Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior. Het artikel werd binnen een paar dagen de meest gelezen paper.

Het artikel benadrukt enkele van de meest veelbelovende biomedische onderzoeken naar ME/CVS, bespreekt mogelijke brede modellen om de ziekte te begrijpen en suggereert concrete maatregelen om de vooruitgang te bespoedigen.

Onze paper is een directe oproep aan de bredere biomedische onderzoeksgemeenschap om zich actief op ME/cvs te richten, maar we hopen dat patiënten de paper ook nuttig zullen vinden als een samenvatting van de huidige theorieën over wat de ziekte veroorzaakt, en een aantal van de meest veelbelovende onderzoeksrichtingen op dit moment.

Her en der echter is de taal van de paper onvermijdelijk nogal technisch, dus hieronder verschaf ik een meer patiëntvriendelijke versie van de paper waarover toestemming is verkregen van de auteurs. Het laat sommige van de meest technische gedeeltes weg en legt enkele belangrijke concepten uit wanneer dit nuttig is.

Introductie

ME/cvs is vergelijkbaar met multiple sclerose, diabetes of reumatoïde artritis wat betreft het aantal mensen dat erdoor wordt getroffen (ongeveer0,2% tot 1%), langdurige invaliditeit en levenskwaliteit. Echter, de recente rapporten van de National Institutes of Health (NIH) en het Institute of Medicine tonen dat het biomedisch onderzoek en financiering erbarmelijk beperkt zijn.

Wij hopen dat de verhoogde aandacht voor ME/cvs door het NIH, aangekondigd door directeur Francis Collins, veel meer onderzoekers en nog meer hulpbronnen zal aantrekken, maar zelfs met de schaarse financiering tot nu toe hebben ME/cvs-onderzoekers reeds veelbelovende aanknopingspunten voortgebracht.

In onze paper suggereren we de belangrijkste elementen van een gecoördineerd onderzoeksprogramma en roepen we de bredere biomedische onderzoeksgemeenschap op om zich op deze aandoening te richten.

Biologische vragen

Patiënten hebben dringend behandeling nodig, dus behandelingsstudies lijken een goede plaats om van start te gaan. Onderzoekers kunnen op mogelijke behandelingen stuiten, zoals Dr. Øystein Fluge en Professor Olav Mella lijken gedaan te hebben toen zij merkten dat kankermedicatie gericht op B-cellen ook ME/cvs-patiënten hielp: dit leidde er uiteindelijk toe dat zij een grote klinische studie naar rituximab voor ME/cvs in meerdere centra uitvoerden.

Professor Olav Mella (links) en Dr. Østein Fluge (rechts)

© Foto: Tor Erik H. Mathiesen http://www.helse-bergen.no

Maar over het algemeen is het moeilijk om behandelingen te ontwerpen totdat onderzoekers begrijpen wat een ziekte veroorzaakt, dus proberen om te begrijpen wat ME/cvs veroorzaakt, is een kernprioriteit.

Steunend op de ervaring van onze hoofdauteur, Professor John Edwards, in het begrijpen van het mechanisme achter reumatoïde artritis en de toepassing ervan op behandeling (rituximab-therapie), gebruiken we een brede “systeem”-aanpak.

Dit betekent dat we kijken hoe de verschillende delen van onze complexe biologie met elkaar in verbinding staan en met dingen in de omgeving, zoals virussen, bacteriën en toxines, in een groot systeem.

Een belangrijke mogelijke oorzaak van ziekte kan bestaan uit “stochastische” (toevallige) factoren. Stochastische factoren zijn erg belangrijk bij kanker, waar toevallige mutaties in DNA zich in de loop van de tijd opstapelen en soms gebeuren deze mutaties door pure pech in een bepaalde reeks genen die de cellen ertoe drijven om tumoren te worden.

Maar de potentiële rol van dergelijke toevallige factoren in andere ziekten dan kanker wordt vaak genegeerd, hoewel zij ook een rol spelen in reumatoïde artritis, waar het toevallig genereren van antilichamen, en nog meer pech, tot autoantilichamen leidt die het lichaam aanvallen (zie kader).

Dit zou ook van toepassing kunnen zijn op ME/cvs, dat ofwel leidt tot autoantilichamen (die het schijnbare succes van rituximab zouden kunnen verklaren, dat de antilichaamproducerende B-cellen uitroeit) of een ander mechanisme dat door toevalsfactoren wordt aangedreven.

Het maken van antilichamen door toevallige gebeurtenissen – en het probleem van pech

Mensen kunnen miljarden en miljarden verschillende antilichamen aanmaken, die elk een ander molecuul herkennen, maar we doen dit met slechts honderden antilichaamgenen. Hoe?

Het lichaam heeft het opmerkelijke vermogen om het kleine aantal verschillende antilichaam-subgenen door elkaar heen te mengen in een grote set van nieuwe combinaties, en doet dit gedurende heel ons leven.

Belangrijk is dat dit ons de mogelijkheid geeft om antilichamen te produceren tegen ziekteverwekkers die wij (of onze voorouders) nooit eerder zijn tegengekomen. Omdat het echter een toevalsproces is, zullen onvermijdelijk enkele van de antilichamen, bekend als autoantilichamen, uiteindelijk in staat zijn om ons eigen lichaam aan te vallen. Normaal gezien vernietigt het lichaam deze voordat zij enige schade kunnen aanrichten.

Soms kan het zijn dat, door stom toeval, de vermenging van genen dat verantwoordelijk is voor een continue verse aanvoer van nieuwe antilichamen, autoantilichamen voortbrengt, die in staat zijn om vernietiging te ontlopen – en deze kunnen het lichaam aanvallen, wat tot ziekten zoals reumatoïde artritis leidt.

Epidemiologie – de studie van wie welke ziekte krijgt, wanneer en waar – verschaft ons ook enkele aanwijzingen over welke aspecten van het systeem betrokken zouden kunnen zijn bij ME/cvs. Het meest opvallende is het hoge aantal vrouwen met de aandoening – doorgaans 75%.

En er zijn aanwijzingen dat mensen de meeste kans hebben om ME/cvs te krijgen in twee fasen in het leven – adolescentie en midden-volwassenheid – wat suggereert dat mensen erg kwetsbaar zouden kunnen zijn voor triggers van ME/cvs op bepaalde leeftijden.

ME/cvs kan in families voorkomen, en soms start de ziekte met een infectie (soms tijdens een epidemie). Voorbeelden zijn het Epstein-Barrvirus (EBV, dat de ziekte van Pfeiffer/klierkoorts kan veroorzaken), het Ross River-virus en de bacterie Coxiella burnettii, die Q-koorts veroorzaakt.

Het lijkt mogelijk dat ofwel langdurige infectie ofwel langdurige blootstelling aan schadelijke milieufactoren zoals toxines, samen met stochastische factoren, het vermogen van ons lichaam om zichzelf te reguleren, zouden kunnen verstoren, en ons te doen verschuiven van een stabiele, gezonde toestand naar een stabiele, disfunctionele ziektetoestand, die zorgt dat wij ziek blijven.

Het feit dat sommige mensen aanzienlijk verbeteren, hetzij spontaan of na behandeling, ondersteunt het idee van een verschuiving naar een disfunctionele toestand in plaats van naar een van permanente schade.

Opmerkelijke onderzoeksbevindingen die aanwijzingen geven over mechanismen, zijn de volgende.

(i) Twee bewijzen die een abnormale reactie op inspanning benadrukken

• De fysiologische prestaties bij ME/cvs-patiënten zijn slechter op de tweede dag van een tweedaagse inspanningstest, ondanks objectief bewijs waaruit blijkt dat patiënten de maximum mogelijke moeite doen op beide dagen, terwijl gezonde controles en patiënten met diverse andere ziekten hun prestatie op de tweede dag kunnen herhalen.

• Matige inspanning leidt tot substantiële veranderingen in de genexpressie van receptoren die kleine moleculen waarnemen, die door inspanning geproduceerd worden bij ME/cvs-patiënten, maar niet bij controlepatiënten of patiënten met multiple sclerose.

(ii) Bewijs dat het immuunsysteem betrokken is

• Er zijn herhaalde maar variabele bevindingen geweest van problemen met naturalkillercellen, die een sleutelrol spelen in het afweren van virussen en het aanvallen van kankercellen.

• Er is enig onbevestigd bewijs dat bepaalde versies van genen verband houden met ME/cvs, waaronderenkele cytokinen (de boodschappermoleculen van het immuunsysteem) en humane leukocytenantigenen (HLA). HLA -moleculen helpen het immuunsysteem onderscheid te maken tussen de eigen proteïnen van het lichaam en de proteïnen die worden aangemaakt door indringers zoals virussen en bacteriën.

• Voor patiënten wiens ziekte met de ziekte van Pfeiffer/klierkoorts begon, zijn er veranderingen in de manier waarop de B-cellen en T-cellen van het immuunsysteem, EBV-reactivatie onder controle houden. (Bijna iedereen is met EBV geïnfecteerd, dat bij sommige mensen de ziekte van Pfeiffer/klierkoorts veroorzaakt, en ons immuunsysteem moet ons hele leven door werken om de infectie onder controle te houden.)

• Hersenscans tonen zowel activatie van microglia aan (de immuuncellen van de hersenen) als structurele veranderingen in de hersenen, en dit impliceert de hersenen evenals het immuunsysteem.

(iii) Bewijs dat het autonoom zenuwstelsel is betrokken

Autonome problemen komen vaak voor bij ME/cvs-patiënten, zoals orthostatische intolerantie, waarbij het rechtop staan symptomen uitlokt – waaronder flauwvallen – die worden verlicht door te gaan liggen.

Problemen met het autonoom zenuwstelsel komen vaak voor bij ME/cvs-patiënten

© Vrouwenovergang.nl

Cruciaal is dat deze bevindingen niet robuust genoeg gerepliceerd zijn om sterke ankerpunten te verschaffen voor verder onderzoek. Gebrek aan financiering kan een belangrijke reden hiervoor geweest zijn, en misschien ook het gebruik van slecht gedefinieerde of gevarieerde groepen patiënten in het onderzoek. In deze context is het interessant dat Dr. Mady Hornigs team ontdekt heeft dat niveaus van cytokines in bloedplasma verschillen tussen ME/cvs-patiënten die minder dan drie jaar ziek zijn, en zij die langer ziek zijn.

Potentiële modellen

Onze paper benadrukt meerdere verschillende modellen als potentieel nuttig kader om ME/cvs te begrijpen en te bestuderen. Allemaal gebruiken ze een brede systeemanalytische benadering, en veronderstellen dat een “hit and run”-gebeurtenis de regulerende systemen van patiënten in een nieuw, ziek patroon zouden hebben omgestoten.

Het zoeken naar een nieuwe microbiële trigger zou nuttig kunnen zijn, hoewel er geen specifiek micro-organisme verband lijkt te houden met de ziekte.

Het centraal probleem voor elk model is om de voortdurende fysiologische verstoringen uit te leggen.

Dit, samen met de symptomen van cognitieve en andere globale problemen, zoals pijn en vermoeidheid, suggereren dat het waarschijnlijk is dat het centraal zenuwstelsel een sleutelrol speelt, plus of min het immuunsysteem. Beide systemen hebben extreem complexe regulerende systemen en zijn dus beide zeer verdacht. Het autonome systeem, dat onbewuste processen zoals de ademhaling, bloedsomloop en spijsvertering regelt, is een andere mogelijkheid.

Sommige onderzoekers hebben gesuggereerd dat algemene metabolische afwijkingen waaronder problemen met het energiemetabolisme de sleutel zouden kunnen zijn. Er zijn een aantal intrigerende bevindingen, zoals die van professor Julia Newtons groep, maar het is moeilijk om uit te leggen hoe cellen of mitochondriën in het hele lichaam tegelijkertijd afwijkingen zouden krijgen. Het is waarschijnlijker dat zulke afwijkingen het gevolg zijn van problemen met controlemechanismen voor algemene lichaamssystemen.

Drie algemene modellen lijken het interessantst en elk van hen wordt gedefinieerd in brede termen die van toepassing kunnen zijn op verschillende specifieke mechanismen.

Model 1. De hersenen reageren normaal en de symptomen zijn het gevolg van voortdurende abnormale signalen van het lichaam

De signalen zouden cytokinen kunnen zijn die worden geproduceerd als gevolg van langdurige problemen met het immuunsysteem – problemen die veroorzaakt zouden kunnen worden door auto-immuniteit, of zelfs laaggradige chronische infectie.

De bevinding dat 67% van de patiënten verbeterde met een behandeling met rituximab, die de B-cellen van het immuunsysteem uitput, moet bevestigd worden – maar wijst erop dat problemen in het immuunsysteem de symptomen zouden kunnen aansturen. Evenzo verandert de genexpressie, en de afwijkende fysiologische reactie op inspanning suggereert ook dat het lichaam abnormaal reageert. Twee groepen onderzoekers kijken momenteel naar het darmmicrobioom als de mogelijke ultieme bron van de abnormale signalen.

Model 2. Signalen van het lichaam zijn normaal, maar een voortdurend probleem met de hersenen leidt ertoe dat ze abnormaal reageren en symptomen creëren.

Een aanvankelijke “hit-and-run” infectie bijvoorbeeld zou kunnen leiden tot voortdurende activatie van microglia, zelfs nadat de infectie is verdwenen, en de geactiveerde microglia zouden er dan de oorzaak van kunnen zijn dat de hersenen overdreven reageren op normale signalen die afkomstig zijn van het lichaam.

Immuunactivatie in het lichaam kan de microglia in de hersenen beïnvloeden, met de “ziekterespons” – een biologisch aangestuurde reeks van symptomen in reactie op een infectie, zoals depressie, verlies van eetlust en overgevoeligheid voor pijn – als een stereotiep voorbeeld (dat overlapt met symptomen van ME/cvs). Van microglia is bekend dat zij betrokken zijn bij verschillende neurologische stoornissen, evenals bij diermodellen van vermoeidheid, en een recente studie die hersenscans gebruikte, toonde geactiveerde microglia bij ME/cvs-patiënten.

Model 3. Er zijn voortdurende problemen in de neurale reactiepaden die tot verstoorde signalering leiden

Dit kan te wijten zijn aan abnormale niveaus van neurotransmitters zoals die worden gezien bij de ziekte van Parkinson of problemen met de fysieke reactiepaden zelf, ofwel in termen van structurele veranderingen in het centraal zenuwstelsel, na een acute infectie of verwonding; of veranderingen in de manier waarop dit wordt gereguleerd.

Deze drie brede, theoretische modellen kunnen elkaar overlappen, met verschillende modellen die van toepassing zijn in verschillende subgroepen van patiënten. Het is echter goed mogelijk dat alle modellen een gemeenschappelijk biologisch reactiepad delen dat inspanningsintolerantie veroorzaakt, evenals enkele andere symptomen. De modellen zijn een vertrekpunt en moeten uitgetest worden, maar laten zien dat er verschillende mogelijke manieren zijn om de ziekte fysiologisch te begrijpen, die zeer de moeite waard zijn om verder te onderzoeken.

Suggesties voor vooruitgang

Het identificeren van de biologische basis van ME/cvs zal niet makkelijk zijn, maar met verscheidene veelbelovende bevindingen is er een reële mogelijkheid om vooruitgang te boeken richting behandelingen, die gebaseerd zijn op het begrijpen van de ziekte. Verschillende gebieden lijken bijzonder veelbelovend te zijn om te bestuderen:

• De hersenen. Zoals vele symptomen waarschijnlijk uit de hersenen voortkomen, heeft het maken van hersenscans groot potentieel om direct bewijs te leveren van wat er verkeerd gaat. Dit omvat het gebruik van PET-scans, die een radioactief molecule (tracer) gebruiken die in het lichaam worden geïnjecteerd om belangrijke cellen te doen oplichten zoals microglia. Ook onthullen MRI-scans de structuur van de hersenen en functionele MRI-scans kijken naar de hersenen in actie.

• Immunologie. Onderzoek heeft bewijs geleverd van verschuivingen in cytokinepatronen en afwijkingen in natural killer (NK)-cellen en in de manier waarop het immuunsysteem EBV onder controle houdt – er is nu meer werk nodig om te begrijpen welke mechanismen ten grondslag liggen aan deze bevindingen. Recente ontdekkingen van autoantilichamen tegen zenuwen en hun receptoren in verschillende neurologische ziekten, en interessante vergelijkbare bevindingen bij ME/cvs, maken dit een ander aanknopingspunt dat de moeite waard is om verder te onderzoeken. Sinds wij onze paper schreven, heeft Dr. Avindra Nath, die aan het hoofd staat van de intramurale studie van het NIH, gezegd dat hij naar auto-antilichamen zal zoeken waarbij gebruik zal worden gemaakt van een alomvattende nieuwe aanpak waarin zijn labo pionier is.)

• Aangezien autonome symptomen, zoals problemen om rechtop te staan, vaak bij ME/cvs voorkomen, zou verder onderzoek naar de autonome/endocriene systemen kunnen onthullen welke mechanismen deze problemen aansturen.

Wij stellen ook manieren voor om de manier waarop onderzoek wordt gedaan te verbeteren, om betere, meer betrouwbare resultaten te krijgen:

• Een bredere aanpak. Studies kunnen effectiever zijn en meer inzichten genereren, door wetenschappers en artsen uit verschillende werkvelden bij elkaar te brengen en meer aspecten van de ziekte tegelijk te bestuderen (zoals het op hetzelfde moment meten van cytokinen, genexpressie en de functie van NK-cellen).

• Zich ervan verzekeren dat steekproeven de patiëntenpopulatie vertegenwoordigen. Patiënten die in gespecialiseerde klinieken terecht komen zijn vaak verschillend van patiënten die daar niet terecht komen (dit is niet alleen een probleem voor ME/cvs). En onderzoeksgroepen gebruiken verschillende klinische criteria, en passen die op verschillende manieren toe, dus sommige resultaten kunnen niet zomaar gerepliceerd worden omdat onderzoekers verschillende typen patiënten bestuderen. Dit is vooral waarschijnlijk als er verschillende subgroepen patiënten zijn, met verschillende onderzoekers die een verschillende mix van subgroepen in hun steekproeven hebben. Toekomstige genetische studies op grote schaal zullen ook representatief moeten zijn voor de patiëntenpopulatie. Het rekruteren van patiëntengroepen die de volledige ME/cvs-populatie accuraat weerspiegelen, die verschillende subgroepen omvat, zal de onderzoekers helpen om de mechanismen achter ME/cvs te onderzoeken. Dezelfde representatieve groepen zullen helpen om robuuste vergelijkingen met andere ziekten te genereren.

• Replicatie is van essentieel belang om vast te stellen welke bevindingen robuust zijn zodat de onderzoekers op stevige fundamenten kunnen voortbouwen. Eén manier om replicatie makkelijker te maken, zou zijn om een systeem op te zetten om monsters tussen onderzoeksgroepen over de hele wereld uit te wisselen. Monsters moeten geblindeerd worden, zodat de onderzoekers niet weten of een monster van een patiënt of een controlepersoon was totdat het monster getest was. Het gebruik maken van groepen patiënten die representatief zijn voor de populatie van ME/cvs-patiënten zou ook de kansen op succesvolle replicatie vergroten.

• Inspaningstesten. Omdat postexertionele problemen centraal staan bij de ziekte, kan het testen hoe inspanning alles beïnvloedt van cognitieve prestatie tot niveaus van cytokines, nieuwe inzichten verschaffen. (Opnieuw, sinds wij onze paper hebben ingestuurd, heeft het NIH zijn studie aangekondigd die opgebouwd is rond inspanningstesten waarbij talloze factoren gemeten worden zowel voor als na inspanning).

• Grafiek met individuele datapunten, let op een duidelijke cluster of subgroep aan de bovenkant van de grafiek. De grafiek is bewerkt ten behoeve van de duidelijkheid (zie origineel)

  Het presenteren en delen van data. Data moeten op een manier worden gepresenteerd die het onderzoeken van subgroepen mogelijk maakt – bijvoorbeeld door het laten zien van individuele datapunten in plaats van slechts gemiddelden. (Onze paper omvatte hiervan geen voorbeeld, maar het uittreksel hieronder, van een grafiek van de studie naar rituximab voor ME/cvs uit 2015, bevat individuele datapunten. Het laat zien hoe de gebruikelijke samenvattende statistieken – het gemiddelde en het betrouwbaarheidsinterval van 95%, in blauw, geeft de reikwijdte aan waarin het werkelijke populatiegemiddelde waarschijnlijk ligt – een grote variatie maskeert in de onderliggende data. Deze variatie kan soms afzonderlijke subgroepen onthullen, verborgen door het gebruik van gemiddelde waarden.) Alle data, zelfs ongepubliceerd of van studies die geen effect gevonden hebben, zouden beschikbaar moeten zijn voor ‘meta-analyses’, die data combineren uit verschillende kleine studies om een meer betrouwbaar algeheel resultaat te geven.

Conclusie

Kort samengevat is het huidige vooruitzicht voor patiënten slecht. We weten nog steeds niet zeker wat de drijvende factor achter de ziekte is, hoewel de hersenen zeker betrokken lijken te zijn. Er zouden heel goed subgroepen kunnen zijn met verschillende onderliggende ziekten die verschillende behandelingen vereisen. We hebben dringend veel meer biomedisch onderzoek naar ME/cvs nodig om hoop te bieden op betere behandelingen.

Dankwoord

Wij zijn Phoenix Rising dankbaar voor het bieden van faciliteiten om te kunnen samenwerken bij deze paper.

N.B.: Deze meer leesbare versie wordt ten behoeve van het gemak verstrekt, maar verwijs alsjeblieft naar de volledige tekst voor de definitieve versie van het artikel.

The biological challenge of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: a solvable problem

© Simon McGrath. Vertaling Meintje, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.

The biological challenge of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: a solvable problem

Jonathan C.W. Edwards, Simon McGrath, Adrian Baldwin, Mark Livingstone &
Andrew Kewley
Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior, 4:2, 63-69

Hoe citeren?

Jonathan C.W. Edwards, Simon McGrath, Adrian Baldwin, Mark Livingstone
& Andrew Kewley (2016) The biological challenge of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue
syndrome: a solvable problem, Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior, 4:2, 63-69, DOI:
10.1080/21641846.2016.1160598

Hoe linken?

http://dx.doi.org/10.1080/21641846.2016.1160598