Cort Johnson, Health Rising, 4 juli 2016
Een aanzienlijk aantal mensen die geen inspanning kunnen leveren, zijn een medisch mysterie voor cardiologen en longartsen.
Het is altijd bemoedigend om gevestigde onderzoekers van buiten het gebied van ME/CVS te zien aansluiten bij dit onderzoeksveld. David Systrom, een longspecialist aan Brigham and Women’s Hospital in Boston, is al minstens 10 jaar lang geïnteresseerd in onverklaarde inspanningsintolerantie.
Hij en Oldham hebben onlangs hun magnum opus over inspanningsintolerantie gepubliceerd; een studie met meer dan 600 patiënten die negen jaar geleden begon.
Unexplained exertional dyspnea caused by low ventricular filling pressures: results from clinical invasivecardiopulmonary exercise testing. William M. Oldham,1,2,3 Gregory D. Lewis,3,4 Alexander R. Opotowsky,2,3,5 Aaron B. Waxman,1,2,3 David M. Systrom1,2,3. Pulm Circ 2016;6(1):55-62. DOI: 10.1086/685054.
Daarin stelden zij dat een aanzienlijk deel van de patiënten met inspanningsintolerantie en hartafwijkingen eenvoudigweg door de mazen van het net geglipt zijn. Geen diagnose was in staat om hun lage energieproductie (VO2-max) tijdens inspanning te verklaren; ze hebben geen hartfalen of ritmestoornissen of mucoviscidose (cystische fibrose) of bekende mitochondriale ziekten. Afgezien van hen te vertellen dat ze gedeconditioneerd of depressief zijn, wist het medische korps niet wat aan te vangen met deze patiënten.
Hoe een vakgebied dat jaar in jaar uit meer dan 2 miljard dollar financiering krijgt, een significante groep door de mazen van het net kon “laten glippen”, is onduidelijk. Systroms gebruik van invasieve cardiopulmonaire testtechnieken hebben hem blijkbaar een uniek inzicht gegeven in deze patiënten.
“In deze studie testten we de hypothese dat het onvermogen van deze mechanismen om de cardiale ‘preload’ (voorbelasting, n.v.d.r. de rekkingstoestand van de hartspiervezels vlak voordat met de contractie wordt begonnen) tijdens inspanning te verhogen…mogelijk de belangrijkste beperking is… in een niet-gediagnosticeerde populatie van patiënten met onverklaarde inspanningsintolerantie.”
Sommigen van hen, misschien velen van hen, hebben ME/CVS of POTS (of zouden de diagnose krijgen als iemand probeerde) en deze die het niet hebben, moeten iets hebben dat erop lijkt. (Minstens drie mensen met ME/CVS zijn in de praktijk van Systrom beland, en er waren er waarschijnlijk veel meer in de studie.)
Systrom echter negeert momenteel de ME/CVS – en waarschijnlijk terecht. Hij heeft belangrijkere dingen te doen; zijn doel op dit moment is om zijn collega’s ervan te overtuigen dat ze een aanzienlijke subgroep van patiënten niet correct gediagnosticeerd hebben.
Als mijn lezing van de medische geschiedenis representatief is (ik beveel ten sterkste “The Biography of Cancer” en “The Death of Cancer” aan), zal deze conclusie waarschijnlijk niet klakkeloos aanvaard worden.
De studie
In deze studie onderzocht Systrom mensen die kortademigheid (dyspnoe) na inspanning ervoeren (of, zoals hij later in de paper uitdrukte, gewoon inspanningsintolerantie). Eerst liet hij zijn patiënten uitputten op een fiets terwijl hij elk stukje informatie verzamelde die hij maar kon, met behulp van een zogenaamde invasieve cardiopulmonaire inspanningstest (iCPET). Het is duidelijk geen leuke procedure maar levert blijkbaar duidelijk een heleboel informatie op.
Systrom plaatste katheters in de polsslagader en longslagader van zijn patiënten, liet hen op de fiets springen en fietsen tot uitputting. Dan liet hij hen toe om twee minuten te rusten, dan te fietsen zonder belasting gedurende drie minuten en voerde dan langzaam de druk op door de weerstand van de pedalen te verhogen.
Systrom deed in wezen een snelle dubbele inspanningstest die minder dan een uur duurde.
Deze inspanningsintolerante mysteriepatiënten zijn niet een klein deel van Systroms praktijk en dit was ook geen kleine studie. Systrom, een longspecialist, rapporteerde dat acht procent van de mensen die een cardiopulmonaire inspanningstest (CPET) hebben laten uitvoeren in zijn labo, in deze groep passen. Deze studie presenteerde de resultaten van niet minder dan 619 iCPET-testen die over een periode van 9 jaar uitgevoerd zijn aan het Brigham and Woman’s Hospital in Boston.
Resultaten
Systrom vond dat deze patiënten lage Qt (n.v.d.r. hartminuutvolume of cardiale output) en ventriculaire vulling hadden; d.w.z. hun hart vulde onvoldoende met bloed tijdens de diastole – de fase van de hartcyclus waarin het hart zich ontspant en terug volzuigt met bloed. (We zagen net een vergelijkbaar patroon bij ME/CVS in “ME/CVS: de ziekte van het kleine hart” en “A Mestinon Miracle”.) Het vaststellen van een verminderde stijging van het slagvolume (n.v.d.r. hoeveelheid bloed die het hart per slag uitpompt) gaf aan dat het probleem waarschijnlijk terug te leiden is naar een lage preload (n.v.d.r. voorbelasting, rekkingstoestand van de hartspiervezels vlak voordat met de contractie wordt begonnen). Preload of voorbelasting wordt gedefinieerd door hoeveel de hartspiercellen uitrekken als ze uitzetten om het volume van de ventrikels (kamers) tijdens de diastole te vergroten.
Katheters stelden Oldham en Systrom in staat om de data te verzamelen die ze nodig hadden om correct hun patiënten te diagnosticeren. © viaWikimedia Commons (CC BY-SA 3.0)
(De einddiastolische – n.v.d.r. aan het einde van de ontspanningsfase – ventriculaire druk- en volumemetingen meten beiden iets vergelijkbaars; ze meten allemaal hoe groot het hart wordt als het samentrekt om zich te vullen met bloed net voordat het het bloed eruit pompt.)
Een cruciaal onderdeel van het vullen van het hart met bloed gebeurt eigenlijk buiten het hart. Als we ons beginnen in te spannen, vernauwen onze aders (vasoconstrictie) en de spierpomp in onze benen schiet in actie om ons bloed opwaarts richting het hard te pompen. Nadat het bloed langs de longen passeert om afvalstoffen kwijt te raken en terug zuurstofrijk te worden, beweegt het naar de beide ventrikels (hartkamers) waar het uitzet zoals een ballon (diastole), en pompt het bloed dan snel uit (systole).
Systrom vond echter dat het hart van inspanningsintolerante patiënten niet uitzette toen ze zich inspanden. Deze onmogelijkheid om zich met meer bloed te vullen tijdens inspanning, was waarom ze een lage energieproductie (VO2-max) vertoonden.
Laag bloedvolume niet het voornaamste probleem
Toen Systrom hen IV zoutoplossing gaf om hun bloedvolume te verhogen, verbeterde hun Qt (hartminuutvolume) het meest. Dat suggereerde dat bloedvolumes inderdaad bijdragen, maar hier komt de verrassing: zelfs met de verhoogde vloeistofinname hadden inspanningsintolerante patiënten nog steeds een verminderde respons op inspanning.
Dit deed Systrom twijfelen of het verminderde bloedvolume niet het volledige probleem was. In plaats daarvan, zoals bij Newton, wees het bewijs van Systrom op problemen met zogenaamde verminderde “capaciteit”, wat blijkt te refereren aan verminderde constrictie (samentrekking) van de aders tijdens inspanning. Zoals eerder opgemerkt, eens aan het inspannen, zouden de aders moeten vernauwen om het bloed terug te pompen naar het hart waar het gezuiverd kan worden, zuurstofrijk gemaakt worden en terug naar spieren gestuwd worden. Dat gebeurde blijkbaar niet bij deze patiënten.
Wat op het eerste zicht een hartprobleem leek te zijn, was eigenlijk een probleem met de bloedsomloop. We zagen onlangs dat Newton en Miwa vaststelden dat de bloedtoevoer naar het hart bij ME/CVS zo verminderd is dat het een aanzienlijke verkleining in de grootte van het hart van ME/CVS-patiënten veroorzaakt. Dit was niet omdat het hart van ME/CVS-patiënten ziek was (bij hartfalen zet de grootte van het hart gewoonlijk uit) maar omdat, zoals met elke spier, de grootte van hun hartspier krimpt wanneer het niet genoeg werkte.
Systrom gaf geen enkele persoon in de studie de diagnose chronisch vermoeidheidssyndroom, maar hij merkte wel op dat patiënten met POTS, autonome neuropathie en bijnierinsufficiëntie deel uitmaakten van het onderzoek. Deze ziekten kunnen problemen opleveren met de samentrekking (constrictie) van de aders, en hij merkte op dat een kleinere grootte van het hart ook bij POTS gevonden werd. POTS blijkt uiteraard vaak voor te komen bij ME/CVS.
Systroms catalogus van mogelijke problemen bij POTS; inadequate vaatvernauwing (vasoconstrictie), sympathische dysautonomie, en schade aan de autonome zenuwen door auto-immuunprocessen zijn logisch, gelet op wat we weten over ME/CVS. Fluge en Mella onderzoeken de rol die auto-immuunprocessen kunnen spelen in het beïnvloeden van de bloedstroom bij ME/CVS.
De spieren mislopen?
Nog een andere aanwijzing in deze complexe studie komt van de verminderde zuurstofopname dat Systrom gevonden heeft. Dit zou veroorzaakt kunnen worden door de bloedstroom die omgeleid wordt langs de haarvaten in de spiervezels om op te hopen in andere minder metabolisch actieve gebieden zoals de buikstreek. (Er werd verhoogde bloedstroom naar de buikstreek gevonden bij POTS en ME/CVS). Ook kunnen zij veroorzaakt worden door mitochondriale problemen.
Geen deconditionering
De studie gaf ook aan dat noch deconditionering of een verminderde maximale inspanning, die beiden vermoed werden bij ME/CVS, een rol spelen in de inspanningsintolerantie die gevonden werd. In feite vertonen gedeconditioneerde mensen ironisch genoeg een tegengestelde bevinding (verhoogde in plaats van verlaagde vullingsdrukken) dan wat in deze studie gevonden werden.
Niet alleen was deconditionering niet de oorzaak van inspanningsintolerantie maar de testresultaten waren tegengesteld aan wat gevonden werd bij deconditionering
Systroms anekdotische rapport dat een ernstige ziekte vaak het begin van inspanningsintolerantie voorafging, presenteerde een andere mogelijke link met ME/CVS. Hij suggereerde dat infectie/inflammatie waarschijnlijk een grote rol speelde in de ontwikkeling van de problemen die hij gevonden heeft.
Systrom merkte op hoe verschillend de patiënten met idiopathische inspanningsintolerantie zijn van mensen met hartfalen en andere problemen, en benadrukte dat dit geen kleine groep is. Zoals eerder opgemerkt, hebben bijna 10% van de patiënten die een CPET-test gedaan hebben, dit probleem. (Het is in feite mogelijk dat dit de eerste keer dat deze groep in de wetenschappelijke literatuur omschreven wordt). Ondanks het gebrek aan aandacht dat aan hen gegeven is, vond Systrom dat hun problemen even beperkend waren als deze die verband houden met hartfalen en longziekte. Terwijl hun activiteit niet opgetekend werd, was dit duidelijk een behoorlijk functioneel beperkte groep.
Behandeling
Systrom heeft ook gewezen op bepaalde dingen die zouden kunnen helpen voor mensen met POTS. Vier POTS-patiënten in de kleine tweede helft van zijn studie verbeterden door B-adrenerge antagonisten die de functie van het sympathisch zenuwstelsel verminderden en één persoon verbeterde met midodrine. Ze verhoogden ook allemaal hun vloeistofinname, gebruikten compressiekousen en deden lichamelijke oefeningen.
Systrom vond dat een verhoogd bloedvolume bij zijn patiënten resulteerde in een kleiner dan verwachte verbetering in hun VO2-max. Hij geloofde dat dit waarschijnlijk te wijten was aan de effecten van “verdunningsanemie” die het moeilijker maakt voor de rode bloedcellen om zuurstof naar de weefsels door te voeren. Dit suggereerde dat pogingen om het bloedvolume te verhogen mogelijk minder effectief is dan therapieën die de vaattonus (vasculaire tonus) verhogen; d.w.z. die de gezondheid van de bloedvaten ondersteunen.
Systrom gelooft dat problemen met de bloedsomloop (circulatie), niet het bloedvolume, het grootste probleem zijn van deze patiënten. Hij suggereert dat geneesmiddelen zoals pyridostigmine (Mestinon) en midodrine (Gutron) het meest nuttig zijn, in het bijzonder bij personen met een viraal begin of auto-immuunproblemen.
Dit wil niet zeggen dat het verhogen van het bloedvolume niet nuttig is; Systrom zorgde ervoor dat het bloedvolume bij zijn patiënten verhoogde maar hij gelooft dat andere therapieën doeltreffender zullen zijn bij dit type patiënt. Zie het verhaal van een van onze ME/CVS-patiënten die erg goed was met Mestinon.
Karakterisering – niet oorzaak
Als de bevindingen van Systrom, Newton en Miwa stand houden bij ME/CVS, dan moet ook Dr. Cheney krediet krijgen voor het blootleggen van de diastolische problemen bij ME/CVS. Als ik hem juist lees, echter, blijkt Cheney te geloven dat er schade aan het hart zelf is opgetreden. Noch Systrom noch Newton lijken deze hypothese te onderschrijven.
Het zou er uiteindelijk op neer kunnen komen dat de problemen met inspanningsintolerantie verband houden met het immuunsysteem.
We zouden duidelijk moeten zijn dat Systrom niet naar de kern van ME/cvs gaat; in plaats daarvan karakteriseert hij een belangrijk facet van wat er mis kan zijn gegaan. Als problemen met de diastolische functie een kernprobleem zijn bij ME/CVS, wordt de volgende vraag wat dit veroorzaakt? In het geval van POTS-patiënten suggereerde Systrom dat een infectieuze of andere significante gebeurtenis een inflammatoire auto-immuunreactie in gang zette, die, op zijn beurt de problemen met de bloedstroom veroorzaakte.
Dat is erg vergelijkbaar met de stelling van Fluge en Mella dat auto-immuunproblemen de problemen met de bloedstroom en andere problemen veroorzaakten bij hun ME/CVS-patiënten. Ze geloven dat het succes van Rituximab te wijten kan zijn aan zijn vermogen om de niveaus van aanwezige autoantilichamen te verminderen. POTS wordt meer en meer ook als een auto-immuunziekte beschouwd.
Convergentie
Het is heel goed om een ervaren onderzoeker van buiten het vakgebied te zien die hierop ogenschijnlijk convergeert, en tot gelijkaardige conclusies komt als onze onderzoekers. (Hopelijk zullen we Systrom zijn op de IACFS/ME Conference in oktober).
Het is ook goed om te zien dat de inspanningsintolerantie die bij ME/CVS werd gevonden, op zo veel verschillende manieren naar voren komt. De Workwell Group en Dr. Keller hebben een herhaalde tweedaagse inspanningstest uitgevoerd om aan te tonen dat de energieproductie verminderd is bij een significant deel van de mensen met ME/CVS. Systrom gebruikte een eendaagse herhaalde inspanningstest om aan te tonen dat inspanningsintolerantie een belangrijk probleem is een belangrijke subgroep van zijn patiënten – waarvan sommige ME/CVS moeten gehad hebben (of aan de criteria ervan zouden voldoen). Peckerman gebruikte (niet gepubliceerd) een eendaagse test om aan te tonen dat inspanning snel de bloedstroom naar het hart vermindert bij mensen met ME/CVS.
De gegevens van deze groep suggereren dat problemen met de bloedvaten of mitochondriale problemen of beiden de sleutel kunnen zijn tot deze bevinding. Systrom ging niet dieper in op mitochondriale problemen maar stelde dat mitochondriale problemen ook een rol konden spelen.
Unexplained exertional dyspnea caused by low ventricular filling pressures: results from clinical invasive cardiopulmonary exercise testing
William M. Oldham, Gregory D. Lewis, Alexander R. Opotowsky, Aaron B. Waxman, and David M. Systrom.
Pulmonary Circulation.
SUBMITTED: Mar 20, 2015 | ACCEPTED: Oct 03, 2015 |ONLINE: Feb 01, 2016
Abstract
To determine whether low ventricular filling pressures are a clinically relevant etiology of unexplained dyspnea on exertion, a database of 619 consecutive, clinically indicated invasive cardiopulmonary exercise tests (iCPETs) was reviewed to identify patients with low maximum aerobic capacity (V̇o2max) due to inadequate peak cardiac output (Qtmax) with normal biventricular ejection fractions and without pulmonary hypertension (impaired: n = 49, V̇o2max = 53% predicted [interquartile range (IQR): 47%–64%], Qtmax = 72% predicted [62%–76%]). These were compared to patients with a normal exercise response (normal: n = 28, V̇o2max = 86% predicted [84%–97%], Qtmax = 108% predicted [97%–115%]). Before exercise, all patients received up to 2 L of intravenous normal saline to target an upright pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) of ≥5 mmHg.
Despite this treatment, biventricular filling pressures at peak exercise were lower in the impaired group than in the normal group (right atrial pressure [RAP]: 6 [IQR: 5–8] vs. 9 [7–10] mmHg, P = 0.004; PCWP: 12 [10–16] vs. 17 [14–19] mmHg, P < 0.001), associated with decreased stroke volume (SV) augmentation with exercise (+13 ± 10 [standard deviation (SD)] vs. +18 ± 10 mL/m2, P = 0.014).
A review of hemodynamic data from 23 patients with low RAP on an initial iCPET who underwent a second iCPET after saline infusion (2.0 ± 0.5 L) demonstrated that 16 of 23 patients responded with increases in Qtmax ([+24% predicted [IQR: 14%–34%]), V̇o2max (+10% predicted [7%–12%]), and maximum SV (+26% ± 17% [SD]).
These data suggest that inadequate ventricular filling related to low venous pressure is a clinically relevant cause of exercise intolerance.
Citeren?
William M. Oldham, Gregory D. Lewis, Alexander R. Opotowsky, Aaron B. Waxman, and David M. Systrom, “Unexplained exertional dyspnea caused by low ventricular filling pressures: results from clinical invasive cardiopulmonary exercise testing,” Pulmonary Circulation 6, no. 1 (March 2016): 55-62.
DOI: 10.1086/685054
PMID: 27162614
Addendum – een andere kijk op posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS)
Postural Tachycardia Syndrome (POTS) Is Not Caused by Deconditioning.
Dr. Svetlana Blitshteyn and Dr. David Fries
Posturaal tachycardiesyndroom wordt niet veroorzaakt door deconditionering.
Systroms en Oldhams studie leidde tot een tamelijk lange brief getiteld “Postural Tachycardia Syndrome (POTS) is not caused bij deconditioning” aan de redacteur, door Dr. Svetlana Blitshteyn van de Dysautonomia Clinic aan de School of Medicine (Faculteit Geneeskunde) van de University at Buffalo en Dr. David Fries van de Sands-Constellation Heart Institute aan het Rochester General Hospital.
Zij zijn van mening dat de bevinding van Systrom waarschijnlijk van toepassing is op de meerderheid van de POTS-patiënten.
Na de uitgebreide, niet-invasieve cardiale testen die de meeste POTS-patiënten op een gegeven moment ondergaan, wordt hen verteld dat hun symptomen veroorzaakt worden door deconditionering. Inspanningsstudies tonen inderdaad aan dat zij een laag slagvolume en verminderde hartmassa vertonen die beiden toegeschreven worden aan deconditionering.
Twee dokters prezen de studie aan voor het aantonen van een fysiologische basis van de inspanningsproblemen die bij POTS gevonden werden.
Systroms en Oldhams studie was de eerste om aan te tonen dat het hart van POTS-patiënten helemaal niet gedeconditioneerd blijkt te zijn; in feite zijn de gevonden lage ventriculaire vullingsdrukken tegengesteld aan de hoge ventriculaire vullingsdrukken die gevonden worden bij mensen die gedeconditioneerd zijn.
Dit wil niet zeggen dat deconditionering niet voorkomt bij POTS. Iedereen die lange periodes van bedrust ondergaat, zal gedeconditioneerd worden, maar de studie geeft aan dat deconditionering hooguit een secundaire factor is bij POTS, niet een primaire. De auteurs juichten ook Systrom en Oldham toe om aan te tonen dat een verminderde inspanning niet bijdraagt aan de inspanningsintolerantie van POTS-patiënten.
De auteurs hoopten dat deze studie enige opluchting zal bieden voor POTS-patiënten die, ondanks het feit dat ze bewegen en niet bedlegerig zijn, toch nog steeds de schuld krijgen van hun artsen die geloven dat inactiviteit hun problemen veroorzaakt. De auteurs merkten op dat een significant percentage van POTS-patiënten niet in staat zijn om een trainingsprogramma te voltooien.
Dat wil niet zeggen dat inspanning niet nuttig kan zijn voor sommige POTS-patiënten.
Sleutelpunten
- Idiopathische inspanningsintolerantie is niet zeldzaam in doktersprakijkten maar wordt zelden correct gediagnosticeerd
- Noch deconditionering noch gebrek aan inspanning treft schuld, in feite wordt bij mensen met onverklaarde inspanningsintolerantie het tegengestelde gevonden dan wat men vindt bij mensen die gedeconditioneerd zijn.
- Laag bloedvolume draagt bij aan, maar is waarschijnlijk niet de hoofdoorzaak van onverklaarde inspanningsintolerantie
- Bloedvaten- of mitochondriale problemen (of beiden), die voorkomen dat er voldoende bloed naar het hart gaat tijdens inspanning, zijn waarschijnlijk de hoofdoorzaak van onverklaarde inspanningsintolerantie
- Behandelingen die de gezondheid van bloedvaten benadrukken, zijn wellicht doeltreffender dan behandelingen die het bloedvolume verhogen
- Het immuunsysteem zou de uiteindelijke boosdoener kunnen zijn
Citeren?
© Health Rising. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, eindredactie Zuiderzon, ME-gids.
Eén reactie
Hart