MEAction, 9 december 2016
Het Solve ME/CFS Initiative heeft recent de winnaars bekendgemaakt van de Ramsay Award, die subsidies verleent aan ME/CVS-onderzoekers. Deze subsidies testen het concept van onderzoeken en financieren kleine projecten, die kunnen leiden tot grotere subsidies en bijkomende diepgaande exploratie.
Deze Ramsay Grants van 160.000$ financieren gevarieerde wetenschappelijke studies naar ME/CVS, hoewel ze slechts één component van het onderzoeksprogramma van SMCI (Solve ME/CFS Initiative) omvatten.
De begunstigden van het Ramsay Award-programma, zoals geselecteerd door een rigoureus proces van peerreview, zijn de volgende:
- Onderzoeksteam 1: geavanceerde niet-invasieve analyse bij de diagnose van ME/CVS en behandelingsbeslissingen (VS)
- Onderzoeksteam 2: metabolische analyse van rijping van de B-cel in myalgische encefalomyelitis/ chronisch vermoeidheidssyndroom (VK en Australië)
- Onderzoeksteam 3: bio-energetische gezondheidsindex van NK-cellen als diagnostisch hulpmiddel voor chronisch vermoeidheidssyndroom (VS)
- Onderzoeksteam 4: auto-immuunhandtekening bij ME/CVS (Duitsland)
- Onderzoeksteam 5: HHV-6 gemedieerde mitochondriale modulatie en zijn verband met ME/CVS (Duitsland)
De winnende onderzoeksteams
Team 1 (VS)
Jarred Younger – University of Alabama in Birmingham www.uab.edu
Geavanceerde niet-invasieve analyse bij de diagnose van ME/CVS en behandelingsbeslissingen
Een projectsamenvatting zoals geschreven door Jarred Younger:
In dit project testen we een magnetische resonantie spectroscopische thermometrie (MRSt)-techniek om de absolute temperatuur over het hele brein te beoordelen. We zullen de techniek gebruiken om de pathofysiologie van myalgische encefalomyelitis/ chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS) te onderzoeken, een aandoening van onbekende etiologie, gekenmerkt door ernstige vermoeidheid, die niet verbetert door rust. Het gebrek aan informatie over de pathofysiologie van ME/CVS staat de ontwikkeling in de weg van effectieve behandelingen.
Onze hypothese is dat ME/CVS resulteert uit laaggradige ontstekingen in de hersenen. Chronische activatie van microglia en astrocyten lokken de vrijgave uit van pro-inflammatoire agentia die interageren met neuronen om symptomen van vermoeidheid, pijngevoeligheid, en cognitieve en stemmingsstoornissen te veroorzaken.
MRSt is mogelijk in staat om neuro-inflammatie op te sporen door de verhoogde metabolische behoefte vast te stellen, die gecreëerd werd door geactiveerde immuncellen, die het koelend effect van het circulerende bloed overweldigen. In zo’n geval kan neuro-inflammatie waargenomen worden als een verschillende temperatuur in de hersenen en in de kern van het lichaam.
In deze preliminaire studie zullen we 20 vrouwen met ME/CVS en 20 gezonde vrouwen met dezelfde leeftijd onderzoeken. De temperatuur zal bepaald worden op basis van voxel-per-voxel doorheen het hele brein, wat ongeveer 500 beoordelingen van hersentemperatuur oplevert.
We testen 5 hypotheses.
- De gemiddelde temperatuur van de volledige hersenen van de groep met ME/CVS zal significant hoger liggen dan de controlegroep.
- Het verschil in temperatuur tussen de hersenen en het lichaam (hersentemperatuur min kerntemperatuur van het lichaam) zal significant groter zijn in de groep met ME/CVS dan in de controlegroep.
- Over het hele brein zullen mensen met ME/CVS grotere temperatuurverschillen vertonen van voxel tot voxel dan controles, wat wijst op gebieden van abnormale temperatuurstijging.
- Op kaarten met de temperatuur van de hersenen zullen mensen met ME/CVS discrete gebieden van temperatuurstijging vertonen in gebieden die geassocieerd zijn met vermoeidheid en malaise (vb. amygdala en rostrale cortex cingularis anterior).
- In de groep met ME/CVS zal de ernst van de vermoeidheid gerelateerd zijn aan de hogere temperatuur van de volledige hersenen.
Als de hypotheses bevestigd worden, zullen we een objectieve test van dan de pathologie van ME/CVS hebben die zal wijzen op de aanwezigheid van neuro-inflammatie.
Deze test zou de eerste volledige niet-invasieve tool zijn om neuro-inflammatie te detecteren, en zal ons toelaten veilig en goedkoop longitudonaal te testen wat niet bereikt kan worden door een PET-scan (Positron Emission Tomografie).
Omdat we het volledig beschikbaar spectrum in elke voxel verzamelen, zullen we ook de eerste metabolische data van het volledige brein bij ME/CVS hebben.
De MRS-gegevens kunnen gebruikt worden om verschillende vermeende markers van neuro-inflammatie te kwantificeren, waaronder myo-inositol, glutathione, lactaat en choline. We zullen daarvoor de volledige dataset beschikbaar maken voor andere onderzoekers om secundaire analyses uit te voeren.
Uiteindelijk hopen we dat deze niet-invasieve scantechniek een hulp zal zijn in de diagnose van ME/CVS, beslissingen over behandelingen, en de ontwikkeling van nieuwe behandelingen.
Team 2 (VK en Australië)
Geraldine Cambridge – University College London www.ucl.ac.uk
Fane Mensah– University College London www.ucl.ac.uk
Chris Armstrong- University of Melbourne www.unimelb.edu.au
Een projectsamenvatting geschreven door Geraldine Cambridge, Fane Mensah, en Chris Armstrong:
Veel virale en andere infectieuze agentia werden gemeld als veroorzaker of trigger van de symptomen, beschreven door patiënten met myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS). De verscheidenheid aan pathogenen, geassocieerd met ME/CVS, suggereert dat er geen enkelvoudig agens verantwoordelijk is en dat chronische veranderingen aan de normale functie van de immuun- en andere lichaamscellen, veroorzaakt door stressoren zoals infecties, meer waarschijnlijk de bron zijn van deze ziekte.
ME/CVS-patiënten lijden aan een brede waaier van fysieke, neurocognitieve en autonome symptomen. Het is daarom misschien niet verrassend dat er in de beperkte biomedische studies, die tot dusver zijn uitgevoerd, er een gebrek aan consistentie in de resultaten blijkt te zijn. Het begrip van de onderliggende ziektegeassocieerde fysiologische en biochemische reactiepaden in ME/CVS-patiënten zou daarvoor een meer “evidence-based” aanpak (op wetenschap gebaseerd, n.v.d.r.) toelaten, die tot een snelle diagnose en mogelijke therapie leidt. Momenteel zijn er geen biomarkers, die de veranderingen in functie van de immuun-, neurologische en andere weefsels kan linken aan de vele verschillende ziektemanifestaties van ME/CVS.
Er is echter enige consensus onder onderzoekers dat er verschillen van gezonde controles bestaan in zowel het functioneren van het immuunsysteem als in het energiemetabolisme in ME/CVS. Focus op de mogelijke betrokkenheid van bepaalde immuuncellen (B-cellen) bij ME/CVS heeft onlangs een boost gekregen nadat zowel door onderzoeker als door patiënt gerapporteerde verbetering in symptomen werd waargenomen na het vernietigen van B-cellen met behulp van rituximab. Respons op therapie met rituximab in auto-immuniteit is gewoonlijk geassocieerd met de aanwezigheid van ziektegeassocieerde antistoffen, die producten zijn van B-cellen na rijping. Veranderingen in het energiemetabolisme, waaronder het verminderd gebruik van zuurstof tijdens aerobe ademhaling na inspanning, verminderde antioxidantgehaltes en verhogingen in signalen van oxidatieve schade door reactieve zuurstofdeeltjes (ROS) werden ook beschreven door verschillende groepen onderzoekers. Deze houden allemaal min of meer rechtstreeks verband met de functie van de mitochondriën (energiecentrales) in cellen. Een techniek die metabolische profilering wordt genoemd, is een krachtige tool, die gedetailleerde informatie over de biochemische signalen en patronen gerelateerd aan mitochondriale functie, kan bieden. Deze techniek kan gebruikt worden om mitochondriaalgerelateerde ‘signalen’ in bloed, urine en ook in gekweekte cellen te analyseren.
Het doel van deze studie is het oderzoek van potentiële biochemische reactiepaden, die mogelijk betrokken zijn in de ontwikkelingen en het chronische karakter van symptomen in ME/CVS-patiënten en gezonde controles. We zullen focussen op het bestuderen van de metabolische functie van mitochondriën van B-cellen. Er is namelijk bewijs dat veranderingen in het metabolisme de manier zullen beïnvloeden waarop deze cellen uitgroeien tot antilichaamproducerende cellen.
Onderzoekers aan University College London waren de pioniers van therapieën op basis van rituximab en hebben een gevestigde reputatie in onderzoek naar B-cellen in auto-immuunziekten en ME/CVS. Metabolische profilering door Dr. Armstrong (University of Melbourne) heeft bewijs geleverd voor chronische immuunactivatie, die van invloed is op mitochondriale functie in ME/CVS-patiënten. De huidige toepassing is daarom een unieke samenwerking tussen twee geëngageerde jonge onderzoekers onder het toezicht van ervaren supervisors in verschillende expertisecentra.
Team 3 (VS)
Isabel Barao-Silvestre – University of Nevada Reno www.unr.edu
Ruben Dagda – University of Nevada Reno www.unr.edu
Victor Darley-Usmar – University of Alabama at Birmingham www.uab.edu
Een projectsamenvatting geschreven door Isabel Barao-Silvestre, Ruben Dagda, en Victor Darley-Usmar
Natural killer (NK)-lymfocyten zijn een belangrijke eerste verdediging tegen virussen en kanker. NK-celdisfunctie is een pathologisch kenmerk in chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS). ME/CVS-patiënten kunnen EBV, HHV-6, HCMV, HSV-1 en -2 chronische virale infecties moeilijk onder controle houden en velen ontwikkelen non-Hodgkin lymfoom.
Mitochondriaal metabolisme is essentieel voor de immuuncelfunctie. Hoewel veel triggers van NK-celactivatie en daaropvolgende NK-celeffectorresponsen goed gekarakteriseerd zijn, zijn de metabolische vereisten om NK-celfunctieresponsen aan te sturen, niet bekend. Er wordt mitochondriale disfunctie gemeld bij ME/CVS. De mate waarin de metabolische profielen van lymfocyten echter geassocieerd zijn met immuundisfunctie, moet nog worden opgehelderd. Belangrijker is dat er momenteel geen diagnostische test of genezing voor ME/CVS bestaat.
Variaties in de bio-energetische functie van de immuuncellen van patiënten kunnen zowel metabolische stress als de muteerbare rol van deze cellen in de immuniteit van patiënten en ziektepathogenese. De Bio-energetische Gezondheidsindex (BHI) van immuuncellen is een maat van mitochondriaal metabolisme met prognostische en diagnostische waarde.
Ons project heeft twee doelen om te testen of de drie energiegenererende mitochondriale reactiepaden, oxidatieve fosforylatie (OXPHOS), glycolyse, en vetzuuroxidatie (FAO) ontregeld zijn in NK-cellen van ME/CVS-patiënten en hun functie beïnvloeden.
In doelstelling 1 stellen we voor om de bio-energetische status van NK-cellen in ME/CVS-patiënten te definiëren en het vermogen van NK-cellen te bepalen om verschillende voedingsstoffen te gebruiken. Bijkomend plannen we om een BHI van NK-cellen te ontwikkelen als een surrogaat biomarker voor de ernst van de ziekte en immuundisfunctie.
In doelstelling 2 zullen we andere cellulaire benaderingen nemen, het fenotype en de functie van NK-cellen afkomstig van ME/CVS-patiënten evalueren.
Een significant verband van veranderingen in de metabole profielen van NK-cellen met ME/CVS-pathologie zal geïnterpreteerd worden als bewijs dat de bio-energetische status van NK-cellen een ziektebepalende factor is. Dit zal de eerste uitgebreide metabolische bepaling van NK-cellen in ME/CVS zijn, die zal leiden naar de ontwikkeling van een BHI als een potentieel nieuwe diagnostische tool voor ME/CVS.
De resultaten, afkomstig van deze pilootstudie, kunnen het pad effenen naar een meer efficiënte diagnose voor ME/CVS en klinische trials, die de nieuwe, op NK-cellen en mitochondriën gebaseerde therapieën voor ME/CVS, zeullen testen.
Team 4 (Duitsland)
Carmen Scheibenbogen – Charite University Medicine Berlin www.charite.de
Madlen Lobel – Charite Universitatsmedizin Berlin www.charite.de
Auto-immuunhandtekening in ME/CVS
Projectsamenvatting geschreven door Carmen Scheibenbogen en Madlen Lobel:
Er is voldoende bewijs van een auto-immuunpathomechanisme in een subgroep van patiënten met ME/CVS. Onlangs konden we autoantistoffen aantonen tegen adernerge (AdR) en muscarine acetylcholine (MAchR) receptoren in een subgroep van ME/CVS-patiënten, wat mogelijk verband houdt met de pathologie van de ziekte (1). Noorse studies tonen respons op de vernietiging van B-cellen met rituximab in ongeveer 60% van de ME/CVS-patiënten (2, 3). In dit project willen we daarvoor specifieke cellulaire en genetische auto-immuuneigenschappen in ME/CVS analyseren. In patiënten met en zonder autoantistoffen tegen AdR en MAchR zullen we de prevalentie van single nucleotide polymorfismen (SNP’s) analyseren met de functionele impact op genen, geassocieerd met auto-immuunziekten. Verder zullen we de risicovarianten voor auto-immuniteit analyseren in het niet-coderende genoom in de vorm van lncRNA’s, aangezien de meeste risicovarianten met een regulerende functie op immuuncellen in niet-coderende gebieden worden gevonden. Bovendien zullen de frequentie en functie van subgroepen van immuuncellen met pathogene functie in auto-immuniteit inclusief type I IFN (interferon, n.v.d.r.) producerende pDC’s (plasmacytoide dendritische cellen, n.v.d.r.) en regulerende B-cellen geanalyseerd worden. Ons doel is een betere karakterisering van de subgroep van patiënten met een auto-immuunoorzaak en om de pathomechanismen beter te begrijpen die ten grondslag liggen aan de auto-immuniteit in ME/CVS, die tot een betere diagnose en behandeling kunnen leiden in de toekomst.
Team 5 (Duitsland)
Bhupesh Prusty – Julius Maximilian University of Wurzburg www.uni-wuerzburg.de/startseite/
HHV-6 gemedieerde mitochondriale modulatie en zijn verband met ME/CVS
Projectsamenvatting geschreven door Bhupesh Prusty:
Infecties zijn frequent geassocieerd met chronische ziekteontwikkling en spelen waarschijnlijk een cruciale rol in het ontstaan of de progressie van verschillende menselijke aandoeningen, die niet geclassificeerd zijn als infectieziekten. Myalgische encefalomyelitis (ME)/chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS) is zo’n voorbeeld. De precieze rol van pathogenen in de ontwikkeling van ME/CVS blijft echter overwegend onbepaald. Humaan herpesvirus (HHV-6) is frequent geassocieerd met verschillende ziekten, waaronder ME/CVS. Werk van mijn laboratorium en van anderen heeft aangetoond dat HHV-6 frequent integreert in menselijke chromosomen om latentie (ciHHV-6) te bereiken. Oorspronkelijk werd gedacht dat ciHHV-6 een dood spoor voor het virus was. Recente publicaties tonen echter aan dat bepaalde geschikte triggers, zoals immuunsuppressie of invloed van verschillende geneesmiddelen en/of pathogene infecties het geïntegreerde virus kunnen activeren.
Ons preliminair werk toont aan dat HHV-6 zich richt op de energiereserve van de cellen, de mitochondriën, tijdens zowel de actieve infectie als activatie vanuit latentie, wat tot mitochondriale disfunctie leidt, een aandoening die ook frequent in verband gebracht wordt met ME/CVS. Met behulp van een unieke latent en chromosomaal geïntegreerd celcultuurmodel van HHV-6 hebben we een downregulatie van een klein niet-coderend humaan microRNA waargenomen in reactie op een virale infectie, die expressie induceert van tumor suppressor proteïne p53 en vervolgens van Drp1, wat leidt tot mitochondriale fragmentatie. Omwille van deze gebeurtenissen hebben mitochondriën van de geïnfecteerde cellen de neiging om lagere ATP-generatiecapaciteit te hebben en verminderde efficiëntie om de homeostase van calcium te handhaven. In dit voorstel willen we de bijdragende factor van HHV-6 ontleden, die direct verantwoordelijk is voor de signalerende processen die tot mitochondriale verandering van de gastcel leiden. We hebben verschillende virale miRNA’s geïdentificeerd, die specifiek tot expressie gebracht zijn gedurende zowel actieve infectie als virale activatie. We stellen de hypothese dat deze virale miRNA’s een sleutelrol spelen in de verandering van mitochondriale splitsing-fusie-dynamiek. Onze finale doelstelling is HHV-6 linken aan mitochondriale veranderingen met behulp van materialen van ME/CVS-patiënten. Moleculaire mechanismen achter het directe verband tussen HHV-6 en humane mitochondria werden nooit eerder bestudeerd. Het voorgestelde project beoogt de moleculaire mechanismen waarbij HHV-6 mitochondriale disfunctie bij ME/CVS-patiënten activeert, op te helderen, wat allicht zal resulteren in de ontwikkeling/progressie van ME/CVS.
De verwachte uitkomst van dit baanbrekende onderzoeksidee is de opheldering van een nieuw door infectie geïnduceerd mechanisme voor het ontstaan en/of de progressie van ME/CVS. Het begrijpen van de etiologie van mitochondriale modulatie van tot dusver onbekende veroorzakende agentia zullen nieuwe doelen openen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Infectieuze agentia achter mitochondriale modulatie in ME/CVS zijn slecht gekarakteriseerd en de voorgestelde onderzoeksdoelstellingen beogen om dit onontgonnen pad te bewandelen. De idee dat een veel voorkomend virus zoals HHV-5 verband kan houden met mitochondria van gastheercellen en zijn functie moduleert (en bijdraagt aan de ziekte) werd nog nooit eerder als hypothese geopperd. Ik geloof dat mijn project een enorm potentieel heeft om een ommekeer teweeg te brengen in de vooringenomen theorieën over de pathogene oorzaken achter ME/CVS en is in lijn met de missie van Solve ME/CFS Initiative evenals hun financieringsdoelstellingen.
© Solve ME/CFS Initiative, 6 december 2016. Vertaling Zuiderzon, redactie NAHdine, ME-gids.
