Cort Johnson, Simmaron Research, 30 april 2018
Als groot, complex en zeer vaak voorkomend virus is EBV verantwoordelijk voor infectieuze mononucleose [ziekte van Pfeiffer of klierkoorts, n.v.d.r.] en lijkt bij te dragen aan talrijke auto-immuunstoornissen.
Viraal mysterie
“Ik ben coauteur geweest van bijna 500 papers. Deze paper is belangrijker dan alle andere samen. Het is het sluitstuk voor een carrière in medisch onderzoek,” dr. John Harley, onderzoeker van het Cincinatti Children’s Hospital.
Ik hoor wat ontzag doorklinken in de stem van Ron Davis, toen hij aandrong op meer kennis van de effecten van het Epstein-Barrvirus bij ME/CVS, tijdens een toespraak op de Brain Science Conferentie. Davis vindt, voor zover ik weet, niet veel bewijs van EBV-reactivatie in de studie bij ernstig zieke ME/CVS-patiënten – een verrassing – maar hij is zeer geïnteresseerd in wat er gebeurde tijdens die initiële EBV-infectie, die ME/CVS lijkt uitgelokt te hebben bij zoveel mensen.
Hij staat niet alleen in zijn “bewondering” voor het virus. De adviseur van Simmaron, Dr. Daniel Peterson, wiens klinische praktijk en onderzoek voortvloeiden uit een uitbraak van ME/CVS in de regio Lake Tahoe, heeft EBV decennialang opgespoord bij patiënten, waarbij hij zeer hoge titers voor EBV en andere herpesvirussen opmerkte bij subgroepen van patiënten.
Het is geen verrassing dat deze twee belangrijke figuren hun ogen op EBV gericht hebben. EBV is tenslotte een beetje een klasse apart. Als binnendringer van B-cellen en epitheelcellen werd de 50ste verjaardag van de ontdekking van EBV onlangs gevierd met talrijke systematische reviews. Epstein-Barr werd in 1966 ontdekt door Anthony Epstein en Yvonne Barr. Het was het eerste virus bij mensen waarvan aangetoond werd dat het kanker veroorzaakt. Het sequencen van het grote genoom ervan in 1995 hielp het genoomtijdperk te lanceren.
Als een van de omvangrijkste en ingewikkeldste virussen is het een van de zeer weinige virussen die in staat is om uitroeiing te vermijden: Als EBV eenmaal je B-cellen infecteert, is het in je lichaam om er te blijven. Het is in staat om zich effectief te verbergen voor het immuunsysteem en net voldoende te reactiveren zodat, wanneer de geïnfecteerde B-cellen afsterven, het verder kan gaan naar andere cellen.
We zijn goed uitgerust om EBV af te weren wanneer we jong zijn – het veroorzaakt over het algemeen slechts geringe symptomen – maar omdat ons immuunsysteem verandert naarmate we ouder worden, verandert dat ook. In aanraking komen met EBV als adolescent of als volwassene (infectieuze mononucleose [ziekte van Pfeiffer] of klierkoorts – zoals in toenemende mate gebeurt in ons tijdperk van fobieën voor ziektekiemen – betekent vaak maandenlange herstelperiodes terwijl ons immuunsysteem moeite heeft om dit krachtige virus af te weren.
Daar houden de problemen niet op. We weten dat infectieuze mononucleose (IM) een veel voorkomende uitlokkende factor is voor ME/CVS, maar van het krijgen van IM/klierkoorts [ziekte van Pfeiffer] in de adolescentie is ook aangetoond dat dit je risico op het krijgen van multiple sclerose 2 tot 4 maal verhoogt en op lupus met 50% verhoogt. Vanwege het vermogen van EBV om latent aanwezig te blijven in het lichaam zijn reactivaties van EBV een enorm groot probleem voor transplantatiepatiënten met gecompromiteerde immuunsystemen.
De grote vraag met betrekking tot EBV is hoe een virus dat in essentie decennialang latent is geweest, zou kunnen bijdragen tot ernstige ziekten zoals MS en lupus. We zouden nu het antwoord kunnen hebben. Afgelopen week werd, naar wat waarschijnlijk een baanbrekende paper zal blijken in het onderzoek naar pathogenen, voor het eerst duidelijk hoe EBV in staat lijkt te zijn om auto-immuunziekten later in het leven uit te lokken en mogelijkerwijs een rol zou kunnen spelen bij ME/CVS.
De nogal alledaagse titel van de paper “Transcription factors operate across disease loci with EBNA2 implicated in autoimmunity” in het tijdschrift Nature Genetics Journal gaf amper aanwijzingen voor de mogelijkheden die het paper biedt.
Transcription factors operate across disease loci, with EBNA2 implicated in autoimmunity John B. Harley , Xiaoting Chen, Mario Pujato,Daniel Miller, Avery Maddox,Carmy Forney, Albert F. Magnusen,Arthur Lynch, Kashish Chetal,Masashi Yukawa, Artem Barski,Nathan Salomonis, Kenneth M. Kaufman,Leah C. Kottyan & Matthew T. Weirauch. Nature Genetics (2018) doi:10.1038/s41588-018-0102-3
EBV bestaat uit verschillende eiwitten waarvan EBNA-2 er een is. EBNA-2 is de belangrijkste virale transactivator van EBV; d.w.z. het is een transcriptiefactor die genen aanzet in een geïnfecteerde cel die EBV helpen om te overleven. In principe staat EBNA-2 EBV toe om de genetica van een cel te kapen en deze voor eigen doeleinden te gebruiken.
De studie – uitgevoerd door onderzoekers in Cincinnati’s Children Hospital – toonde aan dat als EBV eenmaal B-cellen infecteert, het genen aanzet die geïdentificeerd zijn als risicofactoren voor een veelheid aan auto-immuunziekten.
Het blijkt dat zelfs ondanks dat het virus zogezegd latent is; d.w.z. dat het zich niet vermenigvuldigt – de transcriptiefactoren ervan nog steeds actief zijn – en de expressie van onze genen verandert. De genen die het beïnvloedt, zijn toevallig juist de genen die het risico verhogen op lupus, multiple sclerose (MS), reumatoïde artritis (RA), juveniele idiopathische artritis (JIA), inflammatoire darmziekten (IBD), coeliakie, en diabetes type 1. Blijkbaar kunnen tientallen jaren van aanvallen op de genen door EBV’s transcriptiefactoren de weg vrijmaken voor of tenminste bijdragen tot vele auto-immuunziekten.
Video:
Mono Virus Discovery | Cincinnati Children’s
http://www.cincinnatichildrens.org At Cincinnati Children’s, researchers have made a remarkable discovery involving the virus that causes mono. In a recently published study, scientists report the Epstein-Barr virus also increases the risks for some people of developing seven other major diseases.
Bekijk deze video op www.youtube.com
Chronische ziekten worden meestal veroorzaakt door een verscheidenheid aan genetische en omgevingsfactoren. Omdat niet iedereen met deze transcriptiefactoren uiteindelijk een chronische ziekte krijgt, moeten andere factoren een rol spelen. De auteurs denken echter dat de veranderingen in de genexpressie geïnduceerd door het virus in de B-cellen verantwoordelijk kunnen zijn bij een groot aantal mensen met lupus en MS die ziek worden.
“Bij lupus en MS zou het virus bijvoorbeeld de schuldige kunnen zijn bij een groot percentage van die gevallen. We hebben geen idee van de mate waarin het virus van belang kan zijn bij de andere met EBNA-2 geassocieerde ziekten,” Harley.
ME/CVS en EBV/Infectieuze Mononucleose [ziekte van Pfeiffer, klierkoorts] – een korte geschiedenis
Onderzoekers hebben al een hele tijd geprobeerd om erachter te komen – meestal tevergeefs – wat er in vredesnaam gebeurt met mensen met infectieuze mononucleose die na een tijd ME/CVS krijgen.
Van infectieuze mononucleose/ klierkoorts [ziekte van Pfeiffer] wordt aangenomen dat het een veel voorkomende uitlokkende factor is van ME/CVS
In feite was infectieuze mononucleose/klierkoorts/ziekte van pfeiffer waarschijnlijk de eerste ziekte die in verband wordt gebracht met ME/CVS. Studies halverwege de jaren ‘90, waaronder een van de CDC, suggereerden dat ME/CVS in ieder geval gedeeltelijk, “chronische infectieuze mononucleose” of “chronisch mononucleosesyndroom” was. Zelfs Stephen Straus schreef een paper over “Het chronisch mononucleosesyndroom”.
De kleine studie van Strauss uit 1989, die hoge percentages psychiatrische diagnoses rapporteerde bij ME/CVS-patiënten voordat ze ziek werden, bracht een thema op gang dat ontkracht werd door twee publicaties van Peter White over ME/CVS en IM. White ontdekte dat IM/klierkoorts/Pfeiffer een uitzonderlijk sterke uitlokkende factor is voor ME/CVS, waaruit hij de conclusie trok dat dat deze waarschijnlijk verantwoordelijk was voor ongeveer 3000 nieuwe gevallen van ME/CVS per jaar in het Verenigd Koninkrijk.
Een Zweedse studie uit 1992 startte een trend om mensen met ME/CVS te onderzoeken tijdens infectieuze mononucleose en erna, om te proberen te bepalen wat er gebeurde. Die studie concludeerde dat wat er ook plaatsvond, niet te wijten was aan EBV-reactivatie.
In 2010 vond Taylor verminderde maximale zuurstofopname tijdens inspanning bij adolescenten met ME/CVS na IM, in vergelijking met klierkoortspatiënten die waren hersteld. Brodericks bevinding van gewijzigde cytokinenetwerken die verband houden met Th17 bij ME/CVS-patiënten na klierkoorts, suggereerde dat er immuunontregeling had plaatsgevonden.
De studie van Glaser uit 2005 suggereerde dat een door EBV gecodeerd enzym dat geproduceerd wordt door een zich niet-vermenigvuldigende vorm van EBV, de symptomen bij ME/CVS zou kunnen veroorzaken. De studie van Lerner uit 2012 suggereerde dat antilichamen tegen twee door EBV geproduceerde eiwitten veel voorkwamen bij ME/CVS – wat suggereert dat er een langdurige immuunreactie op EBV ook bij ME/CVS zou kunnen optreden.
In 2014 suggereerden Loebe/Scheibenbogen dat ME/CVS-patiënten problemen kunnen hebben om de vroege stadia van EBV-reactivatie onder controle te houden. De follow-upstudie van Loebel uit 2017 suggereerde dat het immuunsysteem van ME/CVS-patiënten te sterk zou kunnen reageren op een door EBV geproduceerd eiwit en dat auto-immuniteit mogelijk een rol speelt.
De grote studie van Leonard Jason naar klierkoorts onder studenten zal hopelijk aanwijzingen geven waarom sommige mensen er nooit van herstellen. Hij is bezig met het afronden van de data-analyse van een studie die studenten onderzoekt die infectieuze mononucleose kregen en vervolgens ME/CVS. Tot dusver heeft Jason gevonden dat tenminste 4 tot 5% van de studenten IM krijgt tijdens hun studie.
Implicaties voor behandeling
Het is interessant dat verschillende geneesmiddelen die beschikbaar zijn een aantal van de transcriptiefactoren kunnen blokkeren die EBV in de B-cellen heeft gebracht. (Ik was niet in staat on te bepalen wat ze zijn.) De auteurs hopen ook dat de studie zal helpen om meer inspanningen te stimuleren om een vaccin tegen EBV te produceren.
Wat volgt voor ME/CVS en EBV
Nu we bewijs hebben dat EBV/IM bijdraagt aan veel auto-immuunziekten, is het moeilijk te denken dat ME/CVS niet op de een of andere manier betrokken is. ME/CVS is anders in die zin, dat infectieuze mononucleose (en andere infecties) onmiddellijk ME/CVS uitlokken bij veel mensen. Wat we niet weten is of periodes van IM ook 5, 10, 15 of meer jaren later ME/CVS uitlokken zoals voorkomt bij deze andere stoornissen.
Kansen om samen te werken doen zich voor
De grote vraag die ME/CVS nu wacht is of de abnormale transcriptiefactoren die verband houden met de auto-immuunziekten in de recente paper, ook bij ME/CVS aanwezig zijn. Het goede nieuws is dat een studie die dat bepaalt, binnen het bereik ligt van een ME/CVS-onderzoeker met de technische bekwaamheid en financiële middelen. In een ongebruikelijke actie maken de onderzoekers uit Cincinnati de computercode die ze gebruikten, beschikbaar voor andere onderzoekers.
“We doen er alles aan om niet alleen de computercode beschikbaar te stellen, maar ook alle data en alle resultaten. Wej denken dat het een interessante benadering is die implicaties zou kunnen hebben voor veel ziekten, dus nemen we contact op met experts over de verschillende ziekten en delen de resultaten en kijken of ze willen samenwerken voor een follow-up.” Weinrauch
“Deze ontdekking is waarschijnlijk fundamenteel genoeg zodat deze veel andere wetenschappers over de gehele wereld ertoe zal aanzetten om dit virus opnieuw in overweging te nemen bij deze stoornissen” Harley
Het team uit Cincinnati geeft hun computercode gratis aan andere onderzoekers
Ze geloven dat EBV betrokken zal zijn bij veel meer ziekten², en er is al enig bewijs dat het dit ook is. Met behulp van dezelfde analytische technieken, hebben ze al 94 andere ziekten geïdentificeerd waaronder veel niet-auto-immuunziekten waarin EBV een rol zou kunnen spelen.
Dit is een van de weinige studies waarin de onderzoekers zo gebiologeerd zijn door hun resultaten dat ze alle valse bescheidenheid hebben laten vallen. De studieresultaten moeten gevalideerd worden, maar omdat EBV zo veel voorkomt en potentieel verband houdt met zo veel auto-immuunziekten (en andere ziekten) heeft het het potentieel om onze kennis van hoe auto-immuunziekten beginnen, te herschrijven. De auteurs erkennen het potentiële belang van hun bevinding volledig. De hoofdauteur van de studie, John Harley, zei:
Ik ben coauteur geweest bij bijna 500 papers. Deze paper is belangrijker dan alle andere samen. Het is een sluitstuk van een carrière in medisch onderzoek,” Harley.
Een van de seniorauteurs van de studie stelde:
“Deze zelfde cast van karakters is een schurk in meerdere immuungerelateerde ziektes. Ze spelen die rol op verschillende manieren en doen dit op verschillende plaatsen in je genoom, maar het zijn dezelfde sinistere karakters. Dus als we therapieën zouden ontwikkelen om hen te stoppen dit te doen, zou dit meerdere ziekten helpen.” Matthew Weirauch
© Simmaron Research. Vertaling meintje, redactie zuiderzon, ME-gids.
Transcription factors operate across disease loci, with EBNA2 implicated in autoimmunity
Publisher’s note: Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations. 7. Harley, J. B. & James, J. A. Epstein-Barr virus infection induces lupus autoimmunity. Bull. NYU Hosp. Jt. Dis. 64, 45-50 (2006). 8. Ascherio, A. & Munger, K. L. EBV and autoimmunity. Curr.
