Cort Johnson, Simmaron Research, 3 juli 2019
EBV is een virus dat al sinds dag één de aandacht trekt bij myalgische encefalomyelitis (ME/cvs). Op een bepaald moment was EBV zelfs zo’n veelbesproken onderwerp dat ME/cvs een tijdlang “chronisch Epstein-Barrvirus” werd genoemd.
Virusvirionen (circulaire centra) van Epstein-Barrvirus. Virionen zijn de vorm waarin het virus andere cellen infecteert. EBV dUTPase wordt afgescheiden als het proces van virioncreatie wordt afgebroken… © Liza Gross via Wikimedia
Hoewel studies over het algemeen geen bewijs hebben kunnen vinden voor EBV-reactivatie, is EBV nooit uit het ME/cvs-beeld verdwenen en daar zijn goede redenen voor. Ten eerste is het heel goed mogelijk dat onderzoekers op de verkeerde plaats zochten toen ze probeerden te bepalen of EBV iets te maken heeft met deze ziekte. Ten tweede is EBV-infectie in de puberteit of later en de besmettelijke mononucleose (klierkoorts/Pfeiffer) die eruit voortkomt, een courante uitlokker van ME/cvs, en is het een bewezen risicofactor voor multiple sclerose.
Naast ME/cvs blijven onderzoekers ook bezig met de eventuele rol van EBV in vele andere ernstige ziektes, zoals multiple sclerose (MS), systemische lupus erythematosus (SLE), Syndroom van Guillain-Barré, verschillende soorten kanker, reumatoïde artritis (RA), juveniele idiopathische artritis (JIA), inflammatoire darmziekten (IBD), coeliakie, schizofrenie en anderen.
Neuro-inflammatie is natuurlijk heel erg “hot” (grapje) zowel op gebied van ME/cvs als fibromyalgie. Recente studies doen vermoeden dat neuro-inflammatie in beide ziektes aanwezig is en er worden op dit moment grote studies uitgevoerd om die bevindingen te kunnen valideren.
Tot hiertoe heeft nog nooit iemand geprobeerd om de cirkel rond te maken en de link te vinden tussen die “eerste verdachte” van ME/cvs, Epstein-Barrvirus, en de jongste nieuwkomer, neuro-inflammatie. Zou het kunnen dat EBV de oorzaak is van, of bijdraagt aan de neuro-inflammatie die we zien in deze ziekte?
Een beetje geschiedenis
Een team aan Ohio State University, onder leiding van Maria Ariza en Marshall Williams, werkt al tien jaar lang aan het EVB-raadsel, en bekijkt het EBV-vraagstuk vanuit andere hoek. Zij denken dat hoge EBV-waarden bij ME/cvs helemaal niet het probleem zijn. Zij suggereren namelijk dat het gevaar van EBV voor ME/cvs-patiënten niet is dat het zich reactiveert, maar dat het zich fout reactiveert.
De NIH-beurs voor onderzoek over dUTPase aan Ohio State University zit al in haar negende jaar.
Tegen de tijd dat het verstoorde immuunsysteem van ME/cvs-patiënten de EBV-reactivatie probeert te stoppen, is het virus al bezig met het afscheiden van een mogelijk pathogeen eiwit dat dUTPase heet. De onderzoekers van Ohio State University denken dat dit eiwit wellicht een ravage aanricht bij een grote subgroep van ME/cvs-patiënten.
Dankzij de doorlopende steun die ze krijgen van NIH – hun lopende beurs over dUTPase zit nu in haar negende jaar – komt er steeds meer bewijs dat dit eiwit bijdraagt aan ME/cvs (en andere ziekten).
In 2012 vond de groep bewijs van het feit dat het immuunsysteem van mensen in een grote subgroep van ME/cvs effectief aan het vechten was tegen dit eiwit. Slechts een jaar later toonden ze aan dat zelfs als de virale belasting door EBV laag lag, dUTPase nog steeds een aanzienlijke pro-inflammatoire respons kon uitlokken. Die bevinding suggereerde dat eerdere groepen die niet geslaagd waren in hun poging om EBV-reactivatie te linken aan ME/cvs, op het verkeerde spoor zaten.
Twee jaar later toonden ze aan dat dUTPase in staat was om de exosomen binnen te dringen (intussen een onderwerp dat veel aandacht krijgt bij ME/cvs), dat het door de bloed-hersenbarrière kon, dat het een grote impact kon hebben op het immuunsysteem en dat het zelfs verdere EBV-infecties in de hand kon werken.
Toen voegde een studie uit 2017 nog een herpesvirus toe dat al lang onder verdenking stond bij ME/cvs: HHV-6. Die studie vond antistoffen tegen dUTPases, aangemaakt door zowel EBV als HHV-6, bij bijna vijftig procent van de ME/cvs-patiënten. Dat suggereerde dat de twee herpesvirussen misschien zelfs op elkaar reageerden – iets wat men soms ziet in situaties waarin het immuunsysteem sterk onderdrukt wordt, zoals bijvoorbeeld bij orgaantransplantatie en door geneesmiddelen uitgelokt hypersensitiviteitssyndroom.
Lees ook: Zouden verzwakte herpesvirussen kunnen bijdragen aan ME/cvs en andere ziekten?
Het zou ook geen verrassing zijn als blijkt dat het immuunsysteem bij ME/cvs aanzienlijk onderdrukt wordt. In een recente studie werden bij ongeveer 75% van de ME/cvs-patiënten lage waarden vastgesteld van de B-cellen die als taak hebben EBV onder controle houden.
En alsof het immuunsysteem nog niet genoeg te verwerken had, kwam in 2017 ook het eerste bewijs voor ME/cvs van een auto-immuunproces waarbij EBV-dUTPase betrokken was. Bij ME/cvs werden autoantistoffen gevonden tegen de menselijke dUTPases (mensen produceren ook dUTPase), in veel hogere waarden dan gezonde controles (39% versus 5%). Dat toonde aan dat er bij sommige mensen met ME/cvs iets misloopt in de immuunrespons tegen dUTPase uit EBV en HHV-6. Hun lichaam ging over tot de aanval tegen zijn eigen menselijke dUTPase.
De studie uit 2019
“In onderliggende studie verschaffen we verder bewijs… (van het feit dat) dUTPase-eiwitten… mogelijk bijdragen aan de ontwikkeling van een neuro-inflammatoir micromilieu in de hersenen (van een subgroep van ME/cvs-patiënten).” De Auteurs.
dUTPase uit Epstein-Barrvirus induceert neuro-inflammatoire mediatoren: gevolgen voor Myalgische Encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom, Marshall V. Williams PhD; Brandon Cox ; William P. Lafuse PhD; and Maria Eugenia Ariza, PhD. Clinical Therapeutics, maart 2019
In 2019 ging het team nog een stapje verder. In een eerdere studie hadden ze aangetoond dat het dUTPase-eiwit uit EBV mogelijk de oorzaak was van, of bijdroeg aan de symptomen die we zien bij ME/cvs. Aangezien vele van deze symptomen teweeggebracht kunnen worden door de hersenen, was hun volgende vraag of het enzym een impact had op de integriteit van de bloed-hersenbarrière (BHB) en andere kenmerken van neuro-inflammatie.
Er zijn effectief heel wat elementen die in die richting wijzen. Per slot van rekening staat EBV in verband met heel wat behoorlijk akelige neurologische ziektes. Het virus nestelt zich maar wat graag in zenuwcellen en astrocyten, is een risicofactor voor MS en men heeft ontdekt dat het virus zich effectief verspreidt in de astrocyten en microgliale cellen van de hersenen van MS-patiënten.
De onderzoekers van Ohio State University stopten het dUTPase-eiwit in een reeks cellen en bepaalden vervolgens welk effect dat had op de expressie van genen die een belangrijke rol spelen in het handhaven van de bloed-hersenbarrière (BHB) en het functioneren van verschillende hersencellen (cerebrale microvasculaire endotheliale cellen, astrocyten, microgliale cellen).
Het dUTPase-eiwit van het virus bleek nogal behendig te zijn in aanpassingen aanbrengen aan genen en eiwitten die verband houden met de BHB en neuro-inflammatie. Het activeerde 12 van de 15 genen en 32 van de 100 eiwitten die in vitro (in het lab) onderzocht werden, en 34 van de 84 genen die onderzocht werden bij muizen.
Het feit dat deze genen een rol spelen in BHB-integriteit/-functie, vermoeidheid, pijnsynapsen en hun functies, maar ook het metabolisme van tryptofaan, dopamine en serotonine, deed vermoeden dat dit enzym, zowel binnen als buiten de hersenen, mogelijk wijdverspreide problemen zou kunnen veroorzaken.
Filmpje: Hoe werkt de bloed-hersenbarrière?
2-Minute Neuroscience: Blood-Brain Barrier
In this video, I discuss the blood-brain barrier, a complex that surrounds most of the blood vessels in the brain and protects the brain from potentially dangerous substances that might be circulating in the blood stream.
Over het algemeen leek het eiwit zijn best te doen om een manier te vinden om EBV tot in de hersenen te krijgen. Dat is eigenlijk geen verrassing, want de geliefkoosde plek van EBV zijn de neuronen. Terwijl EBV-dUTPase bezig was met neerwaartse regulering van de expressie van genen die moeten zorgen voor een goed afgesloten BHB, lokte het “sterke” expressie uit van twee cytokines (IL-6 en IL-1β), waarvan geweten is dat ze de BHB verstoren.
Als EBV-dUTPase in de hersenen terechtkomt, veroorzaakt het bijna altijd neuro-inflammatie. Studies tonen aan dat het de aanmaak van krachtige pro-inflammatoire cytokines (IL-6, IL-1β and TNF-α) kan uitlokken bij microgliale cellen en astrocyten (stervormige immuuncellen in de hersenen). Het zet astrocyten er ook toe aan om een stof aan te maken die verband houdt met neuro-inflammatoire toxiciteit (PTGS2/COX-2). Bovendien is het in staat om de genexpressie op te starten die in verband staat met pijn (GPR8451 and GCH152) en vermoeidheid (TBC1D153).
Bij muizen veranderde het de expressie van genen die in verband staan met cognitie (synaptische plasticiteit, leervaardigheid en geheugen). Een van de meest intrigerende bevindingen, gezien de mogelijke onderbreking van het kynureninereactiepad bij ME/cvs, was het feit dat het eiwit in staat is om de synthese te versnellen van een krachtige neurotoxine die quinolinezuur heet. Genen die te maken hebben met het metabolisme van twee van de belangrijkste neurotransmitters in de hersenen, nl. dopamine en serotonine, waren ook aangetast.
Als EBV-dUTPase effectief binnenraakt in de hersenen van ME/cvs-patiënten, dan leidt dat bijna zeker tot neuro-inflammatie.
In elk geval is EBV-dUTPase geen eiwit dat je in je hersenen wil hebben. Het is wél een eiwit dat mogelijk veel problemen kan veroorzaken bij ME/cvs. Deze studie heeft aangetoond dat het eiwit in staat lijkt te zijn om binnen te dringen in de hersenen van de ME/cvs-patiënt. Maar voor we weten of dit ook echt gebeurt, moet er eerst meer onderzoek gebeuren.
Belangrijk om te onthouden is dat het eiwit en zijn antistoffen (of de autoantistoffen tegen het menselijke dUTPase) niet bij elke ME/cvs-patiënt gevonden worden, maar de mogelijke subgroep – tussen 30 en 60% van diegenen die tot hier toe getest zijn – is toch best groot.
Bovendien is het virus ook sterk betrokken bij de stressrespons. Als je het gevoel hebt dat je zenuwstelsel overreageert op, nu ja, bijna alles (of echt op alles), dan zou dit te maken kunnen hebben met EBV en dit eiwit. Van alle virussen zijn het vooral EBV en herpesvirussen die een feestje gaan bouwen als ons systeem onder stress staat.
Ron Glaser, een van de eerste onderzoekers van EBV-dUTPase, toonde in 1991 al aan dat EBV goed gedijt in psychologische stresstoestanden. Gezien de enorme stress die de ziekte bij ME/cvs-patiënten uitlokt, en het effect dat de ziekte heeft op de twee assen van de stressrespons, klinkt het logisch dat het virus zichzelf continu zou proberen te reactiveren – en dat het zijn toxische eiwit zou uitstoten in de bloedstroom van sommige mensen met de ziekte.
Vaarwel aan een pionier
Glaser was geschokt dat zijn aanvraag voor een ME/CVS-beurs bij NIH niet werd gefinancierd. © Ohio State News
Wijlen Ron Glaser was zo’n beetje een held in zijn tijd. Hij heeft een doctoraat in pathologie en heeft alleen al over EBV meer dan 100 artikels op zijn naam. Alles in totaal heeft hij meer dan 300 papers gepubliceerd. Glaser was medeoprichter van het Institute for Behavioral Medicine Research, dat onder zijn leiding in twintig jaar tijd meer dan 140 miljoen dollar in subsidiegelden binnenbracht. Op een gegeven moment was hij een van de meest geciteerde auteurs ter wereld.
In rouwteksten die over hem werden geschreven, lees je over zijn impact op gebied van de psychoneuro-immunologie (PNI), over zijn enthousiasme, en over de rood-witte Corvette die hem zo dierbaar was. Wat ze niet vermelden, is dat hij ook tijd besteedde aan een erg genegeerd vakgebied dat luistert naar de naam chronisch vermoeidheidssyndroom. Meer nog, de drukbezette Glaser maakte tijd vrij om te zetelen in het intussen opgeheven federale adviescomité voor ME/cvs (CFSAC).
Ik herinner me levendig een gesprek dat ik met hem had. Hij nam geen blad voor de mond. Glaser was een succesvol onderzoeker die veel financiering in de wacht had gesleept, en was eerst geschokt, maar later erg boos dat hij niets dan afwijzingen kreeg voor zijn beursaanvragen over ME/cvs. Hij begreep het gewoonweg niet. Nog nooit in zijn decennialange carrière had hij zoiets meegemaakt.
Hij zei, ironisch genoeg, dat hij de stress niet meer aankon (het leek soms ook wel alsof zijn aders op springen stonden), en hij sloot het hoofdstuk af, maar gaf eerst nog wel duidelijk zijn slechte ervaring te kennen aan het federale adviescomité en aan iedereen in zijn omgeving.
Glaser was er niet blij om dat hij niets meer kon doen voor ME/cvs, maar het werk dat hij wél heeft gedaan, is niet voor niets geweest. Glaser publiceerde voor het eerst over EBV-dUTPase in 1985 en over EBV bij ME/cvs in 1988. Zijn werk leeft vandaag voort in de ME/cvs-studies van Ariza en Williams. Lees hier een herdenkingstekst over Ron [in het Engels, n.v.d.r.].
Interview met Marshall Williams over de voortdurende jacht op EBV-dUTPase bij ME/cvs
Wat is nu eigenlijk de link tussen dit eiwit en de aanwezigheid van infectieuze mononucleose/klierkoorts/Pfeiffer bij ME/cvs? Weten we of het enzym vaker gevonden wordt bij mensen bij wie de ziekte werd uitgelokt door klierkoorts/Pfeiffer of bij mensen die een acuut, griepachtig ziektebegin kenden?
Dat is een heel goeie vraag. We proberen al een tijdje longitudinale serumstalen te krijgen van een klierkoorts/Pfeiffer-cohort dat ME/cvs ontwikkelt, alsook op leeftijd gematchte patiënten die klierkoorts/Pfeiffer gehad hebben, maar die nooit ME/cvs ontwikkelen. Hopelijk zal dat een antwoord geven op deze vraag.
Als (lytische) EBV-replicatie afgebroken wordt, gooit het EBV-dUTPase in de exosomen (cirkels met rode markering) zodat die cellen zich, na het binden aan TLR-receptoren op immuuncellen, gaan richten op pro-inflammatoire en andere genen (uit Ariza et al., 2013 )
Deze studie toonde aan dat dit enzym de bloed-hersenbarrière mogelijk kan verstoren en de hersenen kan binnendringen en, als extra bonus, misschien ook EBV kan helpen om de hersenen binnen te raken. Kunnen we te weten komen of dit is wat er gebeurt bij ME/cvs?
Op dit moment kunnen we dat niet, maar misschien in de toekomst wel. Het cerebrospinaal vocht van ME/cvs-patiënten screenen op antistoffen tegen EBV-dUTPase of HHV-6 dUTPase zou mogelijk een aanwijzing kunnen geven over de aanwezigheid van deze virussen in de hersenen.
Exosomenonderzoek wordt een steeds populairder thema in ME/cvs. Anekdotische meldingen wijzen in de richting van exosomen in het bloed die mogelijk het energiemetabolisme en andere functies zouden kunnen aantasten. Zou dUTPase van herpesvirussen daar ook bij betrokken kunnen zijn? Is er nog meer informatie over exosomen en EBV-dUTPase?
Wij hebben nog niet gekeken naar het energiemetabolisme, maar hier en daar wordt er in de literatuur melding gemaakt van sommige herpesvirussen, waaronder EBV en HHV-6, die de mitochondriale functie veranderen. Er bestaat informatie omtrent EBV-producten in exosomen, maar die is grotendeels gericht op eiwitten/microRNAs die te maken hebben met latentie.
Wat is de volgende stap voor uw team?
We zijn bezig met het inleveren van een manuscript dat een mechanisme (of mechanismes) beschrijft over hoe de EBV-dUTPase en in mindere mate ook de HHV-6-dUTPase zouden kunnen bijdragen aan auto-immuniteit bij ME/cvs-patiënten. We zullen verdergaan met deze studies, en ook met de studies omtrent neuro-inflammatie. (B-cellen maken autoantistoffen aan in de kiemcellen die gevonden worden in de lymfeknopen en de milt.)
© Simmaron Research. Vertaling Abby, redactie Zuiderzon, ME-gids.
