1/1/21.
2020 was in veel opzichten een uitzonderlijk jaar. De coronaviruspandemie die de hele wereld overspoelde, veroorzaakte meer dan een miljoen doden en dwong de meeste landen tot een lockdown. Hoewel COVID-19 een ravage aanrichtte en wanhoop bracht, zorgde het ook voor een hernieuwde wetenschappelijke interesse in postvirale syndromen en myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs). Hopelijk zal dit in de niet al te verre toekomst tot een doorbraak leiden. In deze blogpost kijk ik terug op het ME/cvs-onderzoek van het afgelopen jaar en belicht ik de meest interessante bevindingen van 2020.
Prevalentie van pediatrische ME/cvs in Chicago
De meest indrukwekkende studie van het jaar werd uitgevoerd door Leonard Jason en collega’s in Chicago. Ze hebben ongeveer 150.000 mensen opgebeld om een schatting te krijgen van de prevalentie van ME/cvs bij jonge mensen (5-17 jaar). Dit was de eerste prevalentiestudie bij ME/cvs onder jongeren dat een uitgebreid bevolkingsonderzoek uitvoerde, gevolgd door een volledig lichamelijk onderzoek. De resultaten toonden een hoge prevalentie van pediatrische ME/cvs, nl. 0.75%, wat aanzienlijk hoger is dan de prevalentie van 0.42% die Jason en collega’s bij volwassenen rapporteerden in 1999.
De economische impact van ME/cvs in Australië
In Australië heeft het onderzoeksteam van Donald Staines en Sonya Marshall-Gradisnik van de Griffith University een preliminaire schatting gemaakt van de economische impact van ME/cvs. Ze stuurden online vragenlijsten naar ME/cvs-patiënten die opgenomen waren in hun onderzoeksdatabase omdat ze deelgenomen hadden aan eerdere studies. Verrassend genoeg voldeed bijna de helft van de 163 patiënten die gecontacteerd werden, aan geen enkele van de gebruikte gevalsdefinities (Fukuda-criteria, Canadese Consensuscriteria of Internationale Consensuscriteria). Dit suggereert dat patiënten nu eens wel, dan weer niet voldoen aan gevalsdefinities, afhankelijk van het tijdstip waarop ze worden beoordeeld. Van de 85 patiënten die aan de gevalsdefinities voldeden, werden de totale jaarlijkse kosten per persoon geschat op $75,697 (48.000 euro). De kosten voor de patiënten ($71,215 of 45.000 euro) waren veel hoger dan de kosten gedragen door het gezondheidsstelsel van de overheid ($4,482 of 2840 euro). Het overgrote deel van de kosten lag bij het inkomstenverlies van patiënten ($48,757 of 30.900 euro).
Verminderde bloedtoevoer naar de hersenen in een grote Nederlandse cohorte
In Nederland kwamen de meest indrukwekkende gegevens van Frans Visser en Linda van Campen, twee cardiologen die met elkaar getrouwd zijn en interesse in ME/cvs ontwikkeld hebben. Visser en van Campen streven het idee na dat orthostatische intolerantie en verminderde bloedtoevoer naar de hersenen belangrijke kenmerken zijn van ME/cvs. Ze hebben samengewerkt met Peter Rowe van de Johns Hopkins University, een van de pioniers van deze hypothese. In 2020 publiceerden van Campen en Visser resultaten van de autonome en inspanningstesten bij een zeer grote patiëntencohorte. De kanteltafeltest werd bij meer dan 400 patiënten uitgevoerd en ongeveer 28% vertoonde tekens van posturale orthostatische intolerantie. De interessantste bevindingen kwamen echter uit de subgroep van patiënten met ernstige ME/cvs. Deze patiënten waren te ziek om een kanteltafeltest te doen, dus van Campen en Visser maten de hersendoorbloeding terwijl ze lagen en terwijl ze zaten. De resultaten waren indrukwekkend. De vermindering in bloedtoevoer naar de hersenen bij ernstige ME/cvs-patiënten was 24% ten opzichte van slechts 1.2% bij gezonde controles. De auteurs schrijven dat de mate van vermindering vergelijkbaar was met de resultaten van minder ernstig zieke ME/cvs-patiënten tijdens een volledige kanteltafeltest. Deze bevindingen kunnen verklaren waarom patiënten met ernstige ME/cvs zo’n moeite hebben om gewoon recht te zitten.
UpTime: objectief meten van voeten op de grond
Er was ook een kleine studie, gefinancierd door Solve ME/CFS Initiative, die het vermelden waard is. Shad Roundy en collega’s van de University of Utah hebben een op een sensor gebaseerde methode ontwikkeld om rechtopstaande activiteit te meten: de tijd die we spenderen met onze voeten op de grond, inclusief zitten, staan en wandelen. De auteurs noemen deze meting ‘UpTime’ en verstrekken voorlopige gegevens die suggereren dat het werkt als een indicator voor de ernst van ME/cvs. Gezonde controles hadden een gemiddelde wekelijkse ‘UpTime’ van 30-50%. Personen met matige ME/cvs hadden over het algemeen ‘UpTimes’ van 20-30% en personen met ernstige ME/cvs hadden een gemiddelde dagelijkse UpTime-score van 10-20%. De betrouwbaarheidsintervallen van de groepen overlapten niet, wat suggereerde dat er een duidelijke scheiding was. Niet alle bevindingen in 2020 hebben echter de hypothese van de verminderde bloedtoevoer ondersteund. Een studie bij patiënten van het Bateman Horne Center bijvoorbeeld rapporteerde geen verschil in posturale orthostatische tachycardie tussen ME/cvs-patiënten en gezonde controles (wat vooral te wijten lijkt aan de hoge prevalentie van posturale orthostatische tachycardie in de controlegroep). De studie rapporteerde wel een verhoogde hartslag en abnormaal lage polsdruk in een subgroep van ME/cvs-patiënten die minder dan 4 jaar ziek zijn.
De grote HLA-studie uit Noorwegen
De volgende is een grote studie uit Noorwegen waarin gekeken wordt naar allelen van Humaan leukocytenantigenen (HLA-genen). HLA-genen helpen het immuunsysteem om ziekteverwekkers te herkennen. Ze zijn in verband gebracht met verschillende auto-immuunziekten. Verschillende onderzoekers hebben ook gezocht naar een verband tussen HLA-genen en ME/cvs, maar de resultaten waren negatief of tegenstrijdig. Dit Noors onderzoeksteam, waar de oncologen Øystein Fluge en Olav Mella deel van uitmaken, merken op dat deze vorige studies te klein waren. Meestal hadden ze slechts ongeveer 50 patiënten en daarom waren ze ondergeschikt om matige tot kleine verbanden met HLA-genen te detecteren. Om deze hypothese op de juiste manier te testen, zou men een veel grotere steekproef nodig hebben. En dat is exact wat dit onderzoeksteam deed. Ze verzamelden gegevens van 426 ME/cvs-patiënten en 4511 gezonden en etnisch gematchte controles. De resultaten toonden een klein, maar significant verband aan tussen de twee HLA-allelen (HLA-C*07:04 en HLA-DQB1) en ME/cvs. Het aandeel van de personen die één of beide allelen droegen, was 19,2% in de patiëntengroep en 12,2% in de controlegroep. Dat lijkt misschien niet veel, maar dit zijn genetische verschillen die waarschijnlijk geen gevolg zijn van het ziekzijn of gedeconditioneerd zijn, iets wat we bij ME/cvs-onderzoek vaak niet met zekerheid kunnen uitsluiten. Om deze reden suggereert wetenschapsblogger Simon McGrath dat dit misschien wel “het beste bewijs tot nu toe is dat problemen met het immuunsysteem ME/cvs kunnen veroorzaken.” Voor iedereen die meer wil weten over deze studie en waarom de bevindingen belangrijk zijn, kan ik Simons artikel warm aanbevelen.
Ook interessant is een Zweedse studie van het onderzoeksteam van Jonas Bergquist. Ze beweren dat ze de bevindingen van Carmen Scheibenbogen over autoantilichamen tegen adrenerge en muscarinereceptoren in een subgroep van ME/cvs-patiënten hebben gevalideerd. Er werden echter geen significante verbanden gevonden tussen de niveaus van autoantilichamen en de ernst van de ziekte. De auteurs schrijven dat “dit gebrek aan duidelijke correlatie tussen antilichaamniveaus en klinische symptomen doen twijfel rijzen over de klinische relevantie van autoantilichamen voor adrenerge en muscarinereceptoren en hun connectie met de pathologie van ME”. Dus niet bepaald een doorbraak. Het Zweedse team keek ook naar cerebrospinale vloeistofstalen (de specialiteit van Bergquist), maar daarin werden geen significante niveaus van autoantilichamen gedetecteerd.
Postexertionele malaise begrijpen
Sinds het rapport van de National Academy of Medicine in 2015 wordt postexertionele malaise (PEM) steeds meer gezien als het kenmerkende symptoom van ME/cvs. In 2020 waren er een paar interessante studies over PEM. Degene die de meeste discussie heeft aangewakkerd, is uitgevoerd door onderzoekers van de National Institutes of Health. Ze vormden focusgroepen en luisterden naar de ervaringen van patiënten om PEM beter te begrijpen. Een van de interessante conclusies die uit de studie kwam, is de aanwezigheid van een opstapelingseffect. Wanneer aan focusgroepdeelnemers werd gevraagd om PEM te beschrijven, benadrukten velen het belang van hun ‘uitgangspunt’ of ‘basislijn’ te kennen. Ze legden uit hoe opeenvolgende inspanning symptomen kan ‘doen opstapelen’, wat het moeilijk maakt om PEM te bestuderen. Deelnemers zeiden bijvoorbeeld dat ze zich al slechter voelden voor de start van de studie vanwege de reis naar de testlocatie.
Interessant is dat sommige deelnemers beschreven dat ze een adrenalinestoot ervoeren tijdens een activiteit, voordat de PEM-symptomen opkwamen. Deze deelnemers beschreven dat ze ‘adrenaline’, ‘endorfine’ en ‘euforie’ voelden. Zoals ik in een vorige blogpost over de studie schreef, onderscheidt dit PEM van de pijn en symptomen die niet fitte personen ervaren wanneer ze proberen om meer te gaan sporten. Het maakt ook duidelijk dat PEM niet gaat over een afkeer van lichaamsbeweging of slechts wat ongemak tijdens of direct na fysieke activiteit.
Ondertussen werkt het onderzoeksteam van Leonard Jason aan een uitgebreide vragenlijst om PEM adequaat te meten. Onderzoekers van de Workwell Foundation hebben bevestigd dat ME/cvs-patiënten meer symptomen zoals cognitieve stoornissen rapporteren na een inspanningstest dan gezonde controles.
Een Franse studie met een grote testgroep van bijna 200 ME/cvs-patiënten keek naar epidemiologische en klinische factoren die verband houden met de ernst van PEM. Een van de meest opmerkelijke bevindingen, in mijn ogen, is dat vermoeidheidsscores vergelijkbaar waren per categorie van PEM-ernst, wat suggereert dat dit onafhankelijke factoren zijn.
Interessant genoeg was, in een groot internationaal onderzoek van patiënten met aanhoudende symptomen na (vermoedelijke) COVID-19-infectie, PEM een van de meest gemelde symptomen, hoewel meer dan 200 symptomen werden beoordeeld. Dit suggereert dat SARS-CoV-2 een van de virussen kan zijn die ME/CVS kunnen uitlokken.
Provocatiestudies
De volgende zijn provocatiestudies. Dit zijn studies die gebruik maken van een stressor zoals lichaamsbeweging, om te zoeken naar biologische verschillen tussen ME/cvs-patiënten en controles. De meest interessante bevindingen werden gerapporteerd door het onderzoeksteam van James Baraniuk van Georgetown University in Washington. Ze gebruikten functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) om de neurale activiteit tijdens een geheugentaak te meten, zowel voor als na de inspanning. Hoewel lichaamsbeweging geen invloed had op de neurale activiteit in gezonde controles, verhoogde het de activering in bepaalde hersengebieden van ME/cvs-patiënten zoals de dorsale middenhersenen, de linker operculo-insulaire cortex en de rechter middelste insula. Volgens de auteurs zijn deze regio’s betrokken bij de beoordeling van dreiging, pijn, interceptie, negatieve emotie en alerte aandacht. Omdat ze pas na de inspanning naar voren komen, kunnen deze regionale verschillen betrokken zijn bij het mechanisme van PEM. De auteurs hebben ook een controlegroep met Golfoorlogziekte opgenomen. In deze groep beïnvloedt lichaamsbeweging ook de neurale activiteit, maar op andere manieren dan de ME/cvs-groep.
Een andere interessante provocatiestudie werd gepubliceerd door het Canadese team van Alain Moreau. Ze keken naar microRNA: kleine moleculen die helpen bij het reguleren van de genexpressie na een fysieke stressor. Het interessante aan deze studie is dat ze geen traditionele inspanningstest gebruikten om PEM te induceren. In plaats daarvan gebruikten ze een opblaasbare manchet die op de arm wordt geplaatst en 90 minuten pulserende compressie uitvoert. Om eerlijk te zijn weet ik niet zeker of dit echt PEM induceert, maar ik ben blij dat onderzoekers andere provocatiemethoden bestuderen die minder belastend zijn dan een cardiopulmonale inspanningstest. Moreau en collega’s melden “specifieke microRNA-expressiehandtekeningen die geassocieerd zijn met ME/cvs in reactie op inductie van PEM” . Het zal interessant zijn om te zien of dit kan worden gerepliceerd door andere onderzoeksgroepen.
Risicofactoren voor het ontwikkelen van ME/cvs
Een van de meest interessante papers werd eind 2020 gepubliceerd. Er werd gekeken naar studenten in Chicago die een Epstein-Barrvirusinfectie (EBV-infectie) kregen. De meesten herstelden, maar een kleine groep deed dat niet en voldeed 6 maanden later aan de diagnostische criteria voor ME/cvs. In deze studie ontwikkelde 23% van de studenten met een EBV-infectie uiteindelijk ME/CVS, wat significant hoger is dan eerdere schattingen (die dichter bij de 10% lagen).
Het interessantste deel van deze studie is echter dat de auteurs gegevens over de studenten hebben verzameld voordat ze de EBV-infectie kregen of ME/cvs ontwikkelden. Dat geeft ons waardevolle informatie over de risicofactoren voor het ontwikkelen van ME/cvs. We hebben hier niet veel informatie over omdat het erg moeilijk te meten is. Slechts een kleine subgroep van studenten krijgt een EBV-infectie en je kunt niet op voorhand weten wie die zal krijgen. Dat betekent dat de onderzoekers vragenlijsten hebben moeten uitdelen aan duizenden studenten. In dit onderzoek hebben ongeveer 4500 studenten de enquêtes ingevuld, en 55 hebben uiteindelijk ME/cvs ontwikkeld.
De vragenlijsten maten symptomen en psychologische aspecten zoals angst, depressie, ervaren stress en copingmethoden. Op meetmoment 1 waren er geen significante verschillen voor deze uitkomsten tussen de groep die ME/cvs ontwikkelde na een EBV-infectie en de groep die herstelde na een EBV-infectie. De auteurs schrijven: “degenen die ME/cvs ontwikkelden, hadden meer fysieke symptomen en immuunstoornissen, maar niet meer psychologische symptomen dan degenen die herstelden.” Op het moment van de EBV-infectie waren er echter veel significante verschillen tussen deze groepen: de groep die ME/cvs ontwikkelde, had meer depressie, angst en gepercipieerde stress – misschien omdat ze ook meer fysieke symptomen hadden. Hopelijk zien we in de niet al te verre toekomst meer van dit soort studies.
“Bekommerende” houding: toch niet schadelijk?
Er is nog een ander onderzoek dat ik graag wil benadrukken, vooral omdat het een enorme steekproef van 1356 deelnemers had. Het werd gepubliceerd door het Nederlandse onderzoeksteam dat het meest assertief is geweest in het doorduwen van het cognitieve gedragsmodel voor ME/cvs.
In een eerdere studie deed een aantal van deze auteurs de nogal grove uitspraak dat “de bekommerende houding van de partners en de ziekteperceptie van de deelnemers aan het begin van de therapie de uitkomst van CGT [cognitieve gedragstherapie] voor CVS negatief kunnen beïnvloeden. We benadrukken het belang om dit in therapie aan te pakken.”
De term ‘bekommerende houding‘ verwijst naar het geruststellen van patiënten, het tonen van zorg of empathie voor hun fysieke toestand en het aanmoedigen om het rustiger aan te doen, te rusten en steun te vragen van andere mensen. De auteurs zeiden dus dat deze steun van partners een negatieve invloed heeft op het resultaat van de behandeling en dat dit moet worden aangepakt in de therapie. Dit is om zoveel redenen problematisch dat ik gewoonweg geen tijd heb om er op in te gaan. Het volstaat te zeggen dat een dergelijk behandelingsadvies ertoe kan leiden dat ME/cvs-patiënten geen empathische steun krijgen van hun naasten.
In deze nieuwe, grotere studie van enkele van dezelfde auteurs heeft de bekommerende houding niet langer een negatief effect op de behandelingsrespons. Hopelijk betekent dit het einde van deze controversiële en potentieel schadelijke hypothese.
hEDS en intracraniële hypertensie
Een paper die voor veel discussie zorgde op sociale media en ME/cvs-fora, werd gepubliceerd door het onderzoeksteam van Björn Bragée en Bo Bertilson. Ze hebben onlangs een ME/cvs-kliniek in Zweden opgezet en hebben een uitgebreid onderzoek gedaan naar de patiënten die naar hen werden doorverwezen, inclusief MRI-scans. In dit onderzoek rapporteren ze gegevens over een grote steekproef van 229 ME/cvs-patiënten.
Bij de helft van de patiënten werd veralgemeende gewrichtshypermobiliteit vastgesteld en een vijfde voldeed aan de criteria voor het hypermobiele type van Ehlers-Danlossyndroom (hEDS). Een verhoogde prevalentie van hypermobiliteit en hEDS bij ME/cvs-patiënten is ook gerapporteerd in een preprint door Jessica Eccles en collega’s van de Brighton en Sussex University Hospitals.
Op basis van metingen van de diameter van de optische zenuwschede suggereren Bragée en collega’s ook een verhoogde prevalentie van intracraniële hypertensie bij ME/cvs-patiënten. Dit is in overeenstemming met de hypothese die Mieke Hulens en collega’s in België onderzoeken.
Al deze studies zijn echter preliminair en gevoelig voor verschillende vormen van bias, zoals een gebrek aan blindering en selectiebias. Ze kregen heel wat kritische commentaar op het forum Science for ME (hier en hier). Het is nog maar de vraag of de auteurs hun bevindingen kunnen valideren met meer robuuste methoden of dat associaties met hEDS en intracraniële hypertensie niet meer zijn dan onderzoekshypes die de tand des tijds niet zullen doorstaan.
Eervolle vermeldingen
Tot slot wil ik afsluiten met enkele eervolle vermeldingen. Zowel de onderzoeksgroep van Julia Newton in het Verenigd Koninkrijk als het team van Paul Fisher in Australië rapporteren afwijkingen in de mitochondriale functie.
De Japanse groep van Yasuyoshi Watanabe heeft een uitgebreid onderzoek uitgevoerd bij 48 ME/cvs-patiënten. Hun resultaten suggereren “een cluster van slaapgerelateerde moleculaire veranderingen als een prominent kenmerk van ME/CVS”.
Het onderzoeksteam van Ian Lipkin kijkt vooral naar de darmen en de relatie tussen prikkelbaredarmsyndroom en ME/cvs. In een paper in PLOS One in 2020 rapporteren ze een verband tussen ME/cvs en antigeengestuurde klonale B-celexpansie.
In een studie gefinancierd door ME Research UK rapporteerde het Belgische team van Andrea Polli en collega’s dat het niveau van ‘brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF) [zenuwcelstimulerende factor die van de hersenen afkomstig is, n.v.d.r.] hoger is bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met de controles. Het lijkt erop dat het onderzoeksteam dit verder zal onderzoeken in een toekomstige studie.
Als het gaat om afgeronde behandelingsstudies is er weinig te melden behalve deze Fase II-studie met cyclofosfamide. Het werd uitgevoerd door het Noorse team van Øystein Fluge en Olav Mella, twee oncologen die bij ME/cvs-onderzoek betrokken raakten toen ze een paar ME/cvs-patiënten zagen verbeteren na een behandeling voor kanker. Fluge en Mella richtten zich in eerste instantie op rituximab, maar hun Fase III-studie toonde geen effectiviteit bij patiënten met ME/cvs. In deze nieuwe studie rapporteren ze de resultaten voor cyclofosfamide, een medicijn dat vaak wordt gebruikt als chemotherapie. De resultaten zijn bemoedigend: de helft van de 40 patiënten reageert op de behandeling en een aantal rapporteert remissie van ME/cvs bij de follow-up. De studie was echter niet placebogecontroleerd, dus het valt nog te bezien of cyclofosfamide het beter zal doen dan rituximab in een fase III-studie. Er is ook bezorgdheid dat cyclofosfamide aanzienlijke bijwerkingen veroorzaakt.
Ik zou willen eindigen met een Duitse studie van Bupesh Prusty en collega’s die voor veel discussie zorgde op sociale media en ME/cvs-fora. De auteurs keken naar de aanwezigheid van HHV-6 in bloed, geïsoleerde cellen en haarfollikels van 25 ME/cvs-patiënten en 10 controles. Helaas konden ze niet veel vinden. Maar er was nog een andere optie waar de onderzoekers aan dachten. Hun experimenten suggereerden dat vloeistof van door HHV-6 gereactiveerde cellen vergelijkbare veranderingen veroorzaakte in de mitochondriale architectuur van nabijgelegen niet-geïnfecteerde cellen, wat aangeeft dat een overdraagbare factor van door HHV-6 gereactiveerde cellen afwijkingen kan induceren in andere cellen. Ze dachten dat zoiets zou kunnen gebeuren in ME/cvs. Misschien is een deel van het lichaam geïnfecteerd dat moeilijk te onderzoeken is en stuurt het deze factor naar de rest van het lichaam. In dit artikel melden ze dat serum van ME/cvs-patiënten vergelijkbare veranderingen veroorzaakt als door HHV-6 gereactiveerde cellen . Helaas geeft de paper zelf niet veel gegevens om al deze hypotheses te ondersteunen. Het valt nog te bezien of deze zullen worden bevestigd in grotere experimenten.
Dat is alles denk ik! Als je je belangrijke ME/cvs-studies herinnert die in 2020 zijn uitgebracht, maar die niet in dit overzicht zijn opgenomen, voel je vrij om ze hieronder in de commentaren te plaatsen. Ik kijk er al naar uit om nieuw ME/cvs-onderzoek te lezen in 2021.
Gelukkig nieuwjaar voor iedereen!
* Veel dank aan Evelien Van Den Brink voor haar hulp bij dit artikel.
© ME/CFS Skeptic. Vertaling Zuiderzon, redactie abby, ME-gids.
