2023 zal worden herinnerd als het jaar waarin artificiële intelligentie haar grote doorbraak maakte, maar wat bracht het voor het onderzoek naar ME/cvs? Nu het jaar zijn laatste hoofdstuk nadert, is het tijd om de meest interessante ME/cvs-onderzoeken van 2023 te beoordelen.
WASF3 en de spierbiopten van het NIH
We beginnen met de intrigerende bevindingen gepubliceerd door Paul Hwang, een NIH-onderzoeker die grotendeels per ongeluk op ME/cvs stuitte.
Hwang deed onderzoek naar een heel andere ziekte, een genetische kanker met de naam Li-Fraumenisyndroom (LFS). Zijn laboratorium had aangetoond dat de mitochondriën van LFS-patiënten te veel energie produceren die kankercellen in hun voordeel gebruiken om zich te vermenigvuldigen.
Een LFS-patiënte genaamd Amanda Twinam schreef Hwang vervolgens dat ze leed aan invaliderende chronische vermoeidheid die niet gemakkelijk paste in zijn beeld van overactieve mitochondriën. Haar symptomen leken op ME/cvs. Zoals Hwangs studie uitlegt: “Ze meldde krampen in de spieren van haar onderste ledematen, vergelijkbaar met krampen die geassocieerd worden met zware inspanning maar die in rust optreden, en inspanningsintolerantie die dagen nodig had om te herstellen na fysieke inspanning.” Amanda vroeg zich af of ze een ander type mutatie had die haar langdurige vermoeidheid zou kunnen verklaren.
Hwang was geïntrigeerd en besloot Amanda te vergelijken met haar mannelijke broer of zus die de LFS-mutatie had maar geen chronische vermoeidheid of inspanningsintolerantie. Tijdens een van de onderzoeken liet hij beide broers en zussen een eenvoudige voetoefening uitvoeren. Met magnetische resonantie-spectroscopie kon Hwang aantonen dat Amanda’s cellen leden onder een traag herstel van fosfocreatine na de inspanningstest. Fosfocreatine is een stof die een sleutelrol speelt bij het leveren van energie tijdens korte uitbarstingen van intense activiteit. De test suggereerde daarom dat er iets abnormaals was in de energievoorziening van Amanda’s spieren. Interessant is dat een aantal oude onderzoeken naar ME/cvs, die begin jaren negentig werden uitgevoerd, soortgelijke bevindingen rapporteerden. Zo werd de eerste link met ME/cvs gelegd.
Hwang zette zijn experimenten voort om uit te zoeken wat de afwijking in fosfocreatine in Amanda’s spiercellen zou kunnen hebben veroorzaakt. Uiteindelijk stuitte hij op een eiwit met de naam WASF3 (Wiskott-Aldrich syndrome protein family member 3) als mogelijke boosdoener. Amanda had veel meer van dit eiwit in haar cellen dan haar broer. Van WASF3 is bekend dat het een rol speelt bij verschillende celfuncties zoals de organisatie van het cytoskelet, maar Hwang vermoedde dat het ook de mitochondriale functie kan verstoren.
Hij bewees dit met twee opmerkelijke experimenten. Ten eerste blokkeerde hij de expressie van WASF3 in kweekcellen van Amanda en ontdekte dat dit de mitochondriale functie herstelde. Ten tweede ontwikkelde het team van Hwang laboratoriummuizen waarin WASF3 tot overexpressie werd gebracht en dit leidde tot een verminderde inspanningscapaciteit en een verstoorde mitochondriale functie. En er valt nog meer te zeggen over dit eiwit. Interessant is dat een meta-analyse uit 2011 WASF3 al had aangewezen als een topkandidaatgen geassocieerd met ME/cvs, waardoor een tweede verband met ME/cvs werd gelegd.
Het is echter de derde link die het meest interessant is. Hwang kwam in contact met de onderzoekers van het intramurale NIH-onderzoek naar ME/cvs. Ze stemden ermee in om samen te werken en WASF3 te testen in de spiermonsters die ze verzamelden. Hwang en collega’s ontdekten dat de WASF3-concentraties ongeveer 40% hoger waren bij de 14 ME/cvs-patiënten vergeleken met de 10 controles.
Omdat de steekproeven klein waren, moeten we deze bevinding niet overdrijven. Hwang waarschuwde ook dat hij niet gelooft dat WASF3 de hoofdoorzaak is van ME/cvs. Hij vermoedt dat het slechts “één van de factoren is die het energietekort in de spieren mediëren”. Hij wil dieper graven en heeft al een idee over wat de oorzaak zou kunnen zijn van WASF3 overexpressie: endoplasmatische reticulum (ER)-stress.
Het ER is een uitgebreid netwerk van membranen in de cel dat werkt als een drukke fabriek waarin eiwitten worden gemaakt, gevouwen en voorbereid op verschillende taken. Als die fabriek onder stress komt te staan, heeft hij de neiging om fouten te maken. Hwang denkt dat overexpressie van WASF3 één van deze fouten zou kunnen zijn. Zijn team is nu op zoek naar medicijnen die zowel ER-stress als WASF3-concentraties kunnen verminderen. Hopelijk horen we in 2024 meer over deze spannende onderzoekslijn.
Vragenlijststudies
De eerste resultaten van DecodeME
In 2023 verschenen ook de eerste resultaten van de DecodeME-studie, de grootste ME/cvs-studie die de wereld ooit heeft gezien. Deze eerste resultaten bevatten nog geen genetische analyses, maar zijn gebaseerd op rijke vragenlijstgegevens die deelnemers invulden toen ze aan de studie deelnamen. Omdat het onderzoek zo groot is – het bevat gegevens van meer dan 17.000 ME/cvs-patiënten! – is het de moeite waard om de bevindingen nader te bekijken.
Twee derde van de deelnemers meldde een infectieus begin en bij de meeste deelnemers ontstond de ziekte ergens tussen de 25 en 50 jaar. Vrouw zijn, ouder zijn en de ziekte langer dan 10 jaar hebben, werden allemaal geassocieerd met een grotere ernst van de ziekte.
Wat het meest opviel, was de sterke vrouwelijke overheersing: 83,5% van alle deelnemers was vrouw. Hoewel deze cijfers vertekend kunnen zijn door verschillende vooroordelen (vrouwen kunnen bijvoorbeeld meer kans hebben om de diagnose ME/cvs te krijgen dan mannen), is het heel opmerkelijk dat het verschil zo groot was. Er waren 5 keer zoveel vrouwelijke als mannelijke deelnemers. Ter vergelijking, een recente review over chronische vermoeidheid toonde een veel zwakker vrouwelijk overwicht, waar slechts 58% van de patiënten vrouw was. Het hoge aantal vrouwelijke ME/cvs-patiënten is ook gevonden in verschillende prevalentiestudies, dus het zou ons iets belangrijks kunnen vertellen over de pathologie van ME/cvs.
De belangrijkste beperking van de DecodeME is dat deelnemers zelf rapporteerden dat ze de diagnose ME/cvs hadden gekregen van een zorgverlener. Het onderzoek omvatte geen klinisch onderzoek zoals de meeste ME/cvs-diagnosecriteria vereisen. Dat was een bewuste keuze omdat het anders onmogelijk zou zijn geweest om de enorme steekproefgrootte te bereiken die nodig is voor een genoomwijde associatiestudie.
De nieuwe prevalentieschatting van de CDC
Twee andere onderzoeken gebruikten een vergelijkbare aanpak: omdat ze geen klinische bevestiging van ME/cvs-diagnoses vereisten, konden ze een enorm aantal deelnemers bereiken.
De eerste werd een paar weken geleden gepubliceerd door de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in de VS. Het bestaat uit een representatief gezinsonderzoek onder de Amerikaanse bevolking met meer dan 50.000 deelnemers. De vragen waren onder andere: “Heeft een arts of andere gezondheidswerker u ooit verteld dat u het Chronischevermoeidheidssyndroom (CVS) of Myalgische Encefalomyelitis (ME) had?” en “Heeft u nog steeds het Chronischevermoeidheidssyndroom (CVS) of ME?”. 1,3 procent zei ja op beide vragen.
Deze schatting is vergelijkbaar met Canadese volkstellingsgegevens uit 2014, maar veel hoger dan wat prevalentiestudies van de CDC hadden gevonden. Deze oudere onderzoeken vereisten klinisch onderzoek en vonden dat slechts 0,2 tot 0,4 procent van de bevolking aan ME/cvs leed en dat de meerderheid van deze patiënten ongediagnosticeerd was.
Dit verschil is zo groot dat het nauwelijks verklaard kan worden door toegenomen erkenning van ME/cvs, veranderingen in diagnostische praktijken of de COVID-19-pandemie. Het lijkt waarschijnlijker dat er iets mis is gegaan met het onderzoek. We vermoeden dat verwarring rond de term ‘chronisch vermoeidheidssyndroom’ de resultaten van de vragenlijststudies kan hebben vertekend. Deelnemers met andere vermoeidheidsproblemen dan ME/cvs (burn-out, slaapstoornis, idiopathische vermoeidheid, etc.) zouden ‘ja’ hebben geantwoord op de vraag als hen verteld was dat ze CVS of ME hebben. De leeftijdsverdeling van de CDC-enquête wijst in de richting van die verklaring. Het laat zien dat de prevalentie van ME/cvs het hoogst was in de groep van 60-69 jaar, wat in tegenspraak is met eerdere epidemiologische studies.
Hopelijk zal verder onderzoek deze discrepantie ophelderen. Een interessant vervolgonderzoek zou zijn om te testen hoeveel van de 1,3 procent die geïdentificeerd werden in het onderzoek, voldoen aan de diagnostische criteria van ME/cvs na een volledig klinisch onderzoek.
De studie onder verpleegkundigen
In een andere grote studie, gepubliceerd in 2023, namen onderzoekers contact op met meer dan 40.000 verpleegkundigen voor een vragenlijst per e-mail. 102 (0,2%) van de verpleegkundigen voldeden aan de Fukuda-criteria voor ME/cvs, terwijl nog eens 522 (1,2%) chronische vermoeidheid hadden maar zonder bijkomende symptomen. Het meest interessante resultaat van deze studie was dat toenemende leeftijd, BMI, roken, alcoholgebruik, enz. allemaal significante voorspellers waren voor ernstige vermoeidheid, maar niet voor de ME/cvs-groep.
Naturalkillercellen
Twee studies uit 2023 waren belangrijk vanwege hun nulresultaten.
De eerste keek naar naturalkillercellen (NK-cellen) en hun vermogen om andere cellen te beschadigen en te vernietigen; hun zogenaamde ‘cytotoxiciteit’. In het verleden werd verminderde NK-cytotoxiciteit vaak beschouwd als een van de weinige objectieve afwijkingen op het gebied van ME/cvs. Het rapport uit 2015 van het Institute of Medicine over ME/cvs noemde het bijvoorbeeld “een van de meest consistente bevindingen bij proefpersonen met ME/cvs”. In recentere jaren zijn er echter een paar studies geweest die geen verminderde NK-celfunctie vonden bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles. In 2023 werd er een grote gepubliceerd die ook geen verschil kon vinden.
Dit was de Multi-Site Clinical Assessment (MCAM)-studie georganiseerd door de CDC. Het idee achter de MCAM-studie was om deelnemers aan te melden bij meerdere deskundige ME/cvs-klinieken in de VS en hen te onderwerpen aan hetzelfde protocol van testen en metingen. Dit maakt grotere steekproeven en nauwkeurigere schattingen mogelijk. Een eerdere MCAM-publicatie was in staat om verschillende misvattingen over de resultaten van inspanningstesten bij ME/cvs weg te nemen (zie onze review uit 2022 voor een bespreking van deze bevindingen). De resultaten over NK-cytotoxiciteit zouden ook opmerkelijke resultaten opleveren.
174 ME/cvs-patiënten werden gerekruteerd in 5 gespecialiseerde klinieken: de Mount Sinai-kliniek van Benjamin Natelson in New York, het Institute for NeuroImmune Medicine van Nancy Klimas in Miami, het Bateman Horne Center van Lucinda Bateman in Utah, The Open Medicine Clinic van Richard Podell in Californië en Sierra Internal Medicine van Daniel Peterson in Incline Village, Nevada.
Toen de NK-celfunctie van patiënten werd vergeleken met die van gezonde controles, waren hun waarden bijna exact hetzelfde. De onderzoekers keken ook naar subgroepen zoals patiënten met ernstige ME/cvs of patiënten met een plotseling begin van ME/cvs, maar deze hadden ook normale NK-celcytotoxiciteit. Er was ook geen significante correlatie tussen NK-functie en verschillende symptoomvragenlijsten.
We weten niet of dit het laatste woord is in het verhaal over NK-celfunctie bij ME/cvs, maar het laat wel zien dat we er niet vanuit kunnen gaan dat dit een vaststaande bevinding is. Sommige studies, zoals die van de Griffith University in Australië, waren al gericht op het proberen te verklaren van abnormale NK-celfunctie bij ME/cvs. De MCAM-studie suggereert dat we een stap terug moeten doen en eerst moeten proberen een sterkere basis te leggen.
Het einde van de jacht op virussen?
Het andere belangrijke nulresultaat kwam van het team van Ian Lipkin van Columbia University. Lipkin is een van de meest gerenommeerde virusexperts ter wereld en wordt vaak geraadpleegd door overheden en media over dit onderwerp.
In zijn ME/cvs-studie uit 2023 stelde Lipkin een van de grondigste screenings op virusdeeltjes in de ME/cvs-historie samen. Zijn team gebruikte twee grote cohorten van meer dan 100 ME/cvs-patiënten om hun bloed, ontlasting en speeksel te bestuderen. Ze gebruikten verschillende complexe screeningsmethoden (MassTag PCR, VirCapSeq, Ion Torrent Proton platform screening, etc.) maar toch konden ze geen noemenswaardig verschil vinden tussen ME/cvs-patiënten en gezonde controles.
De enige uitzondering was een lagere prevalentie van anellovirussen bij patiënten in vergelijking met gezonde controles. Anellovirussen komen veel voor bij mensen en veroorzaken vaak geen symptomen. Lipkin en zijn team speculeren dat hun lagere prevalentie bij ME/cvs kan wijzen op een hyperimmuunstatus, maar het zou ook een gevolg kunnen zijn van antivirale geneesmiddelen, aangezien patiënten die antivirale middelen gebruikten niet werden uitgesloten in deze studie.
Lipkin en zijn team hebben niet getest op virussen in weefsel zoals spiermonsters. Maar zoals iemand ons opmerkte: “De vraag is wat deze virussen kunnen doen terwijl ze zich met zo’n lage frequentie vermenigvuldigen dat ze niet in het bloed worden gedetecteerd.” Lipkin en collega’s lijken te denken dat het tijd is om verder te gaan en schrijven: “Onze bevindingen suggereren dat toekomstige onderzoeken naar virale infecties bij ME/cvs zich moeten richten op adaptieve immuunreacties in plaats van surveillance voor virale genproducten.”
Fibronectine en de herpesvirussen
Maar er is meer te zeggen over virussen en ME/cvs. Een andere onderzoekslijn heeft zich gericht op de reactivering van gewone herpesvirussen en hoe deze de energieproductie en de immuunfunctie bij ME/cvs kunnen verstoren. Viroloog Bhupesh Prusty is een van de meest prominente voorstanders van deze visie en een expert op dit gebied. Zijn artikel over het humane herpesvirus 6A (HHV-6) van vorig jaar werd gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Nature. Prusty vermoedt dat herpesvirussen zoals HHV-6 een belangrijke rol spelen in de pathologie van ME/cvs.
Zijn preprint uit 2023 levert verder bewijs voor deze hypothese. Net als eerdere papers van Prusty bestaat deze echter uit een reeks complexe experimenten die soms moeilijk te volgen zijn. We zullen proberen ze in twee delen op te splitsen.
Eerst keken Prusty en collega’s naar antilichamen tegen herpesvirus-dUTPases: enzymen die virussen maken wanneer ze zich voortplanten. ME/cvs- en longcovidpatiënten hadden meer antilichamen tegen deze enzymen van het Herpes-simplexvirus, HHV-6, en het Epstein-Barrvirus. In een ander experiment leverde Prusty bewijs dat deze dUTPase-enzymen de architectuur en functie van mitochondriën kunnen veranderen.
Ten tweede keken Prusty en zijn team nauwkeuriger naar de antilichamen van ME/cvs-patiënten en de eiwitten waarmee ze zich binden. ME/cvs-patiënten hadden de neiging om minder antilichamen te binden met het eiwit fibronectine (FN1) dan gezonde controles. Om dit verder te onderzoeken mat het team van Prusty de FN1-niveaus in het bloed en ontdekte dat deze hoger waren bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met controles. Tot zover wees het bewijs in de richting van iets interessants. Maar toen het lab van Prusty een grotere test van de antilichamen tegen FN1 opzette met behulp van ELISA-tests, was er helaas geen significant verschil meer tussen ME/cvs-patiënten en gezonde controles. Alleen in de subgroep van ernstige ME/cvs was er een afname van antilichamen tegen FN1. Voor longcovidpatiënten waren de resultaten complexer: de antilichamen tegen FN1 waren verminderd bij alle SARS-CoV-2-positieve patiënten, zelfs bij degenen zonder langdurige COVID, maar hoe symptomatischer de deelnemers waren, hoe lager hun waarden neigden te zijn.
Volgens Prusty en collega’s suggereren deze bevindingen dat FN-1 gebruikt kan worden als een “biomarker voor de ernst van zowel ME/cvs als langdurige COVID” met “een onmiddellijke implicatie in de diagnostiek en ontwikkeling van behandelingsmodaliteiten”. We denken niet dat het bewijs al sterk genoeg is om deze beweringen te ondersteunen. Niettemin zou een verband met FN-1 interessant zijn, aangezien het eiwit een rol speelt in verschillende cellulaire activiteiten, waaronder weefselherstel en celmigratie.
Ramanspectroscopie
Een andere paper die veel aandacht kreeg, werd gepubliceerd door het onderzoeksteam van Karl Morten van de Universiteit van Oxford. Zij gebruikten een nieuwe techniek genaamd ‘ramanspectroscopie’ waarbij licht op moleculen wordt geschenen om vervolgens de resulterende verstrooiing en breking van dat licht te meten. Door de chemische samenstelling heeft elk type molecuul een andere wisselwerking met het licht, waardoor er een uniek patroon ontstaat dat veel lijkt op een vingerafdruk. Door veranderingen in het verstrooide licht te analyseren, konden de onderzoekers in Oxford identificeren welke moleculen aanwezig waren in een enkele cel. Ze deden dit bij 61 deelnemers met ME/cvs, 21 met Multiple Sclerose (MS) en 16 gezonde controles.
Deze ramanspectroscopiemetingen leverden hen een schat aan gegevens op. Ze vonden onder andere een toename in tryptofaan en tyrosine, verhoogde glycerolspiegels, verlaagde cholesterolspiegels en verlaagde glycogeenniveaus. Om gebruik te maken van alle gegevens, gebruikten Morten en zijn team een algoritme met machine learning dat, na enige training, in staat was om onderscheid te maken tussen ME/cvs-patiënten, gezonde mensen en MS-patiënten met een hoge nauwkeurigheid van 91%. Bovendien was het in staat om milde, matige en ernstige ME/cvs-patiënten te onderscheiden met een nauwkeurigheid van 84%.
Dit zijn interessante bevindingen. Eén groot voorbehoud is echter dat een overvloed aan gegevens gemakkelijk valse verbanden kan creëren. Verdere tests zijn nodig om te zien of deze ‘ramanprofielen’ dezelfde nauwkeurigheid hebben in andere monsters. De Britse ME Association kondigde aan dat het verder werk van Morten en collega’s zal financieren om te zien of een celgebaseerde diagnostische test voor ME/cvs kan worden ontwikkeld met behulp van gegevens via ramanspectroscopie.
Provocatiestudies
Cognitieve testen na staan
Drie studies onderzochten ME/cvs-patiënten na een inspannings- of provocatietest in de hoop dat dit meer aanwijzingen zou geven over de onderliggende pathologieën van het syndroom.
De eerste studie werd uitgevoerd in het Bateman Horne Center en bestond uit een korte cognitieve test voor en na een orthostatische uitdaging. De cognitieve test werd uitgevoerd op smartphones van deelnemers en mat vooral reactietijd en aandacht. De orthostatische uitdaging was de leuntest waarbij deelnemers 10 minuten rechtop moesten staan. Voor het onderzoek werden 34 longcovidpatiënten, 140 ME/cvs-patiënten en 82 gezonde controles gerekruteerd.
De resultaten waren interessant. Terwijl de scores van de gezonde controles kort na de orthostatische uitdaging verbeterden, gingen die van de groepen met ME/cvs en langdurige COVID achteruit. De auteurs keken ook of er een correlatie was tussen hemodynamische variabelen zoals hartslag of polsdruk en cognitieve prestaties om te zien of het ene het andere kon verklaren, maar de relatie was gecompliceerd. Voor ME/cvs-patiënten die al meer dan 10 jaar ziek waren, was er bijvoorbeeld geen significante correlatie tussen hemodynamische veranderingen en cognitieve achteruitgang.
Van de darmen naar de bloedbaan
De tweede provocatiestudie kwam van Columbia University en richtte zich op de darmen. De onderzoekers gebruikten eerst een grote database van ME/cvs-stalen om hun hypothese van ‘microbiële translocatie’ te testen. Deze hypothese gaat ervan uit dat microben uit de darmen migreren naar de bloedbaan waar ze niet thuishoren en vervolgens worden aangevallen door het immuunsysteem.
De Columbia-onderzoekers vermoedden dat dit het geval zou kunnen zijn bij ME/cvs-patiënten en publiceerden verschillende bevindingen die dit ondersteunen. Ze vonden bijvoorbeeld verhoogde niveaus van vetzuurbindend eiwit 2 (FABP2), een marker van schade aan darmepitheelcellen, wat suggereert dat de darm minder goed in staat is om te voorkomen dat bacteriën in de bloedbaan terechtkomen. Vergeleken met gezonde controles hadden ME/cvs-patiënten ook hogere niveaus van antilichamen tegen eiwitten die gevonden worden in de staarten en buitenmembranen van bacteriën en meer antilichamen tegen voedingseiwitten, zoals gliadine (een bestanddeel van gluten) en caseïne (een melkeiwit).
Er was echter één ding dat niet klopte. De immuuncellen die bezig zouden moeten zijn met het opruimen van deze darmmicroben, LBP (lipopolysaccharidebindend eiwit) en sCD14 (soluble Cluster of Differentiation 14), waren niet verhoogd bij ME/cvs-patiënten. De onderzoekers vermoedden daarom dat er iets defect was in de immuunrespons van de patiënten.
Omdat lichaamsbeweging de darmslijmvliesbarrière bij gezonde volwassenen kan verstoren, dachten de onderzoekers dat ze een inspanningsuitdaging konden gebruiken om de immuunrespons van ME/cvs-patiënten te testen. Helaas was de studie slechts in staat om 9 ME/cvs-patiënten en 7 gezonde controles te rekruteren, en het aandeel vrouwen in de controlegroep was veel lager. De resultaten waren desalniettemin interessant.
Na de inspanningstest namen LBP en sCD14 toe in de controlegroep, maar niet of veel minder in de ME/cvs-groep. Aan de andere kant namen antilichamen tegen microbiële fragmenten toe na inspanning bij ME/cvs-patiënten, maar niet of veel minder in de controlegroep.
Het immuunsysteem van ME/cvs-patiënten bleek anders te werken. De acute immuunrespons ontbrak, terwijl de humorale immuunrespons (de respons die later komt en waarbij antilichamen betrokken zijn) harder werkte. De onderzoekers speculeren dat deze verhoogde antilichaamrespons een compensatiemechanisme zou kunnen zijn om de ontoereikende acute immuunrespons door LBP en sCD14 aan te pakken.
Urinemetaboloom
De derde provocatiestudie kwam van de Cornell University. De onderzoeksgroep van Maureen Hanson mat verschillende moleculen in urinemonsters voor en 24 uur na een cardiopulmonale inspanningstest (CPET). Slechts 10 ME/cvs-patiënten werden geïncludeerd in dit onderzoek, maar elk urinemonster werd gescreend op 1403 metabolieten, veel meer dan in eerdere onderzoeken.
Vóór de inspanning werden er geen significante verschillen gevonden tussen de controles en de ME/cvs-patiënten. Na de inspanning waren er echter vier verbindingen die significant van elkaar verschilden en die allemaal in lagere concentraties werden aangetroffen bij de ME/cvs-patiënten in vergelijking met de gezonde controles. Zoals de auteurs opmerken: “Onze meest onverwachte ontdekking is het gebrek aan veranderingen in het urinemetaboloom van ME/cvs-patiënten tijdens het herstel, terwijl significante veranderingen worden geïnduceerd bij controles na CPET, wat mogelijk het gebrek aan aanpassing aan een ernstige stress bij ME/cvs-patiënten aantoont.”
Endotheeldisfunctie
Endotheeldisfunctie en weefselhypoxie zijn naar voren gekomen als prominente theorieën in zowel ME/cvs als langdurige COVID. Het endotheel, dat zich aan de binnenkant van de bloedvaten bevindt, speelt een cruciale rol in het reguleren van de bloedstroom. Disfunctie van het endotheel kan daarom leiden tot onvoldoende zuurstoftoevoer naar spierweefsel, waardoor het vermogen om aan de energievraag te voldoen, wordt aangetast.
Een Noorse groep is al een paar jaar bezig met deze hypothese. In 2021 publiceerden ze bewijzen van endotheeldisfunctie bij ME/cvs-patiënten die deelnamen aan de studie met cyclofosfamide. Dit jaar konden ze deze bevindingen repliceren bij deelnemers aan de studie met rituximab.
De test ging als volgt. Eerst werd er een manchet rond de onderarm van de deelnemers geplaatst om de bloedstroom tijdelijk te blokkeren. Toen ze de manchet losmaakten om de bloedstroom te herstellen, maten de onderzoekers de diameter van de slagader en de verandering in de bloedstroom met behulp van ultrasone beeldvorming. Beide metingen waren verminderd bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles, wat objectief bewijs levert van endotheeldisfunctie.
Er was slechts één probleem. Deze afwijkingen correleerden niet goed met de metingen voor de ernst van de ziekte, zoals fysiek functioneren, of het aantal stappen dat patiënten zetten. Het blijft daarom onduidelijk of deze metingen van endotheelfunctie ook klinische waarde hebben bij ME/cvs.
MicroRNA’s
In 2023 vonden ook twee replicatiepogingen plaats in het onderzoek naar microRNA’s (miRNA’s); de kleine niet-coderende RNA’s die genexpressie reguleren.
Het Canadese onderzoeksteam van Alain Moreau testte 11 circulerende miRNA’s die in eerdere onderzoeken in verband werden gebracht met ME/cvs. 3 van deze miRNA’s waren significant hoger bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Moreau en zijn team testten de miRNA’s ook bij patiënten met fibromyalgie en ontdekten dat ze significant verlaagd waren in vergelijking met zowel ME/cvs-patiënten als gezonde controles. Deze tegengestelde resultaten voor ME/cvs (verhoogde waarden) en fibromyalgie (verlaagde waarden) zijn interessant, maar kunnen ook het resultaat zijn van verschillende steekproefmethoden: ME/cvs-patiënten werden rechtstreeks gerekruteerd voor het onderzoek, terwijl de fibromyalgiemonsters afkomstig waren van de CARTaGENE-biobank.
Een Italiaans-Litouwse studie testte ook 8 miRNA’s die in verband zijn gebracht met ME/cvs of met verschillende auto-immuunziekten. In hun cohort van 40 ME/cvs-patiënten waren 3 van de gemeten miRNA’s opwaarts gereguleerd in vergelijking met controles, wat eerdere gegevens bevestigt. Het grootste verschil werd gevonden voor miR-448, dat nog niet eerder was getest bij ME/cvs, maar verhoogd bleek te zijn bij auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, Sjögren en Lupus.
Hersenscans
Er waren ook een paar beeldvormingsstudies bij ME/cvs in 2023.
De meest interessante kwam van het Australische team van Leighton Barnden van de Griffith University. Zij gebruikten een van de krachtigste MRI-scans ter wereld met een ultrahoge veldsterkte van 7 Tesla. Barnden en collega’s ontdekten dat het hersenstamgebied vergroot was bij zowel ME/cvs- als longcovidpatiënten met ongeveer 10 tot 20 procent in vergelijking met controles. Helaas was de steekproef klein: er werden slechts 10 ME/cvs-patiënten en 8 longcovidpatiënten onderzocht. Desalniettemin is dit een opwindend resultaat dat hopelijk in 2024 verder zal worden onderzocht.
Er waren ook twee beeldvormingsstudies van een andere Australische onderzoeksgroep die zich richtten op adolescenten met ME/cvs. Een van de studies zoomde in op de hypothalamus, terwijl de andere Diffusiegewogen MRI gebruikte, een techniek die diffusie van watermoleculen gebruikt om contrast te genereren in MR-beelden. Helaas vonden beide studies geen duidelijke afwijkingen.
Langdurige Covid en andere ziekten
Op het gebied van langdurige COVID rapporteerde een grote samenwerking van onderzoekers lagere serotonine bij patiënten in vergelijking met controles. De onderzoekers waren in staat om een muizenmodel te ontwikkelen dat vergelijkbaar verlaagde plasmaserotonineniveaus vertoonde toen de muizen werden geïnfecteerd door het vesiculaire stomatitisvirus. De auteurs merken ook op dat lagere serotoninespiegels zijn gevonden in andere gevallen van virale ontsteking, zoals infectie met het denguevirus. Ze vermoeden dat de uitputting van serotonine de activiteit van de nervus vagus verstoort en dat dit een verklaring zou kunnen zijn voor de cognitieve problemen van langdurige COVID-patiënten.
Het grootste deel van de circulerende serotonine wordt aangemaakt in de darmen, waar het wordt gesynthetiseerd uit tryptofaan dat we uit onze voeding halen. De onderzoekers konden aantonen dat de tryptofaanwaarden ook verlaagd waren bij langdurige COVID-patiënten.
De paper bestaat uit een indrukwekkende reeks experimenten, maar de verklaring lijkt bijna te simpel. Serotonine is een neurotransmitter waar veel onderzoek naar is gedaan en het zou nogal een verrassing zijn als niemand dit eerder heeft opgepikt. Eerdere ME/cvs-studies vonden geen verlaagde serotoninespiegels bij patiënten en selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) hebben de ME/cvs-symptomen niet verbeterd. Iets soortgelijks kan gezegd worden over de verlaagde cortisolspiegels die gerapporteerd zijn bij langdurige COVID-patiënten: bij ME/cvs zijn de resultaten over cortisol op zijn zachtst gezegd tegenstrijdig. Misschien zijn deze markers alleen abnormaal kort na de infectie die het syndroom veroorzaakt.
In onderzoek naar fibromyalgie was er een degelijke studie naar naltrexone in lage dosis (LDN) dat helaas geen significant voordeel vond in het verlichten van de pijn. Dit is belangrijk omdat sommige artsen LDN voorschrijven aan ME/cvs-patiënten in de overtuiging dat is aangetoond dat het werkt bij fibromyalgie. De Open Medicine Foundation plant momenteel een gerandomiseerde studie naar LDN bij ME/cvs-patiënten die meer informatie zou kunnen geven over het nut ervan.
Ten slotte werd in een grote, gerandomiseerde studie, gepubliceerd in de Lancet, een lage dosis orale amitriptyline getest voor het prikkelbaredarmsyndroom (PDS, net als fibromyalgie een frequente comorbiditeit van ME/cvs). Het tricyclische antidepressivum had een gunstig effect op PDS-symptomen, maar helaas was het effect vrij klein.
Eervolle vermeldingen
We eindigen ons overzicht met twee eervolle vermeldingen.
Testen aan huis
De eerste studie implementeerde een testprotocol voor thuis om de fysiologische reacties op alledaagse activiteiten bij ME/cvs te meten. De kinesi/fysiotherapeuten van Physios for ME bezochten de huizen van 17 ME/cvs-patiënten met hun draagbare metabole testapparaten. Bloeddruk, hartslag, zuurstofsaturatie en melkzuur werden gemeten tijdens een reeks alledaagse houdingen en activiteiten. Voorbeelden waren 5 minuten zitten, ontbijt klaarmaken, jezelf wassen, naar boven lopen, etc. De onderzoekers ontdekten dat ME/cvs-patiënten vaak hun anaerobe drempel overschreden tijdens deze alledaagse activiteiten.
Hoewel dit slechts een haalbaarheidsstudie is, zou het een nieuw kader kunnen bieden voor het testen van ME/cvs-patiënten tijdens PEM. Huidige studies richten zich vaak op korte en intensieve inspanningen zoals een fietstest om PEM uit te lokken, wat kan leiden tot misleidende resultaten. Sommige ME/cvs-patiënten hebben bijvoorbeeld aangegeven dat de reis naar de dokter al PEM veroorzaakte voordat ze op de hometrainer zaten. Het meten van fysiologische reacties bij patiënten thuis na alledaagse activiteiten kan leiden tot een nauwkeurigere beoordeling van PEM.
De FUNCAP-vragenlijst
De andere eervolle vermelding is de FUNCAP-vragenlijst, ontwikkeld door Kristian Sommerfelt en Trude Schei van de Noorse ME-Vereniging. Het bestaat uit 55 vragen om de functionele capaciteit van ME/cvs-patiënten te beoordelen, bijvoorbeeld voor arbeidsongeschiktheidsuitkeringen of verzekeringsdoeleinden. Er wordt gevraagd naar verschillende dagelijkse taken zoals ‘staand douchen’, ‘ongeveer 5 minuten een gesprek voeren’, ‘boodschappen doen in de winkel’, ‘gebruik maken van openbaar vervoer’ enz. Er is ook een kortere versie met 27 vragen voor internationaal onderzoek. Beide versies zijn hier gratis verkrijgbaar (zie het aanvullend materiaal).
Het mooie van FUNCAP is dat het ontwikkeld is in nauw overleg met patiënten (er waren meerdere enquêterondes waar respondenten feedback konden geven) en dat het rekening houdt met PEM. Andere functionele beoordelingen presenteren meestal een lijst van activiteiten of taken en verwachten een ja of nee-antwoord: kunt u dit of niet? Voor ME/cvs-patiënten is het juiste antwoord vaak complexer. Ze kunnen zichzelf misschien overbelasten en de activiteit één keer doen, maar worden dan zieker, waardoor ze gedwongen worden hun andere activiteiten te verminderen. FUNCAP geeft je daarom 7 opties. Voor elke voorgestelde activiteit kun je antwoorden:
- 0: Ik kan dit niet doen.
- 1: Mijn capaciteit zal gedurende minstens drie dagen ernstig verminderd zijn.
- 2: Ik kan weinig anders doen op dezelfde dag en gedurende één of twee dagen erna.
- 3: Ik kan dezelfde dag weinig anders doen.
- 4: Ik moet andere activiteiten op dezelfde dag beperken.
- 5: Dit heeft zelden invloed op andere activiteiten.
- 6: Niet problematisch – heeft geen invloed op andere activiteiten.
Hopelijk wordt deze FUNCAP-vragenlijst verder getest en gebruikt door ME/cvs-onderzoekers.
Dat was het! Als u een belangrijke ME/cvs-studie hebt gemist die we hebben vergeten in ons overzicht, kunt u deze in de commentaarsectie hieronder plaatsen.
Grote dank aan iedereen op het Science for ME-forum wiens doordachte discussies en gedetailleerde analyses van papers ons enorm hebben geholpen bij het maken van dit jaarlijkse overzicht.
Fijne feestdagen en een geweldig 2024 voor iedereen!
© ME/CFS Skeptic, 19 december 2023. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
