Nu 2024 ten einde loopt, is het tijd om de meest interessante onderzoeken naar myalgische encefalomyelitis/ chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs) te bekijken. Hoewel er meer dan 300 wetenschappelijke artikelen over ME/cvs zijn gepubliceerd, leveren slechts enkele waardevolle gegevens die ons dichter bij een beter begrip van de ziekte brengen. In dit artikel richten we ons op een paar interessante studies die onze aandacht trokken. Als je denkt dat we een belangrijke missen, voel je dan vrij om deze te posten in de commentaarsectie hieronder.
Dit is het vijfde jaar dat we dit jaarlijkse overzicht van ME/cvs-onderzoek maken. Eerdere edities kun je hier lezen: 2023, 2022, 2021, 2020.
Verschillen in het bloed
Het meest interessante onderzoek van het jaar kwam van het onderzoeksteam van Chris Ponting van de Universiteit van Edinburgh. Dit project werkte zonder formele financiering en was afhankelijk van onderzoekers die overwerk deden buiten hun reguliere werktijden. Het is alleen gepubliceerd als een preprint, wat betekent dat het nog niet werd beoordeeld door experts op dit gebied.
Ponting en collega’s gebruikten gegevens van 1455 ME/cvs-patiënten in de leeftijd van 40-69 jaar uit de UK Biobank, samen met enkele duizenden controledeelnemers. Studies van deze omvang zijn zelden in het veld uitgevoerd. Het team onderzocht 61 bloedmarkers, 251 metabolieten en 2923 eiwitten en paste hun analyse aan op basis van geslacht, leeftijd en activiteitenniveau. Hun analyse betwistte de algemene overtuiging dat ‘ME/cvs niet detecteerbaar is in het bloed’ en onthulde significante verschillen in meer dan 290 markers tussen patiënten en controles.
De onderzoekers gebruikten gegevens over stap- en activiteitsniveaus en een slimme statistische techniek genaamd causale mediatieanalyse om uit te sluiten dat de verschillen te wijten waren aan deconditionering. Ze concluderen dat “het grote aantal gerepliceerde en diverse biomarkers in het bloed die onderscheid maken tussen ME/cvs-gevallen en controles nu elk hardnekkig beeld zou moeten wegnemen dat ME/cvs wordt veroorzaakt door deconditionering en inspanningsintolerantie.”
Van de afwijkingen die werden waargenomen bij ME/cvs-patiënten, wezen sommige op laaggradige ontsteking, insulineresistentie en leveraandoeningen. De effectgroottes waren echter klein tot bescheiden. Alle bloedmarkers vertoonden een grote overlap met controles en zijn ongeschikt als biomarker voor de ziekte. En omdat de gegevens van de UK Biobank gebaseerd zijn op zelfgerapporteerde diagnoses, kunnen sommige afwijkingen ziektes weerspiegelen die vaak verward worden met ME/cvs in plaats van ME/cvs zelf. Ze kunnen zelfs het gevolg zijn van verschillend gebruik van medicijnen, supplementen of dieet. Ondanks deze beperkingen is deze studie intrigerend. Onder de vele signalen die werden gedetecteerd, zouden er aanwijzingen kunnen zijn die wijzen naar de ware onderliggende oorza(a)k(en) van ME/cvs.
Er werden enkele interessante verschillen waargenomen in het complementsysteem en de lipidenprofielen, gebieden die in eerdere ME/cvs-studies naar voren kwamen. De meest opvallende resultaten kwamen van de proteomica-analyse van mannelijke ME/cvs-patiënten. Ze hadden verhoogde niveaus van butyrylcholinesterase (BCHE), een enzym dat op choline gebaseerde esters afbreekt en bepaalde geneesmiddelen ontgift. Opvallend waren ook de verhoogde leptinespiegels, een hormoon dat helpt bij het reguleren van verzadiging en de energiebalans. Verhoogde leptinespiegels zijn ook gerapporteerd in andere ME/cvs-studies. Ten slotte was één eiwit, extracellulaire superoxide dismutase (SOD3), abnormaal bij zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten. Dit antioxiderende enzym beschermt de extracellulaire matrix en de omliggende cellen tegen oxidatieve schade. Hopelijk zal het team in Edinburgh dit verder onderzoeken, bijvoorbeeld door te onderzoeken hoe deze bloedafwijkingen met elkaar samenhangen.
De intramurale NIH-studie
De intramurale NIH-studie had de meest opwindende studie op dit gebied moeten zijn, maar helaas heeft het vooral tot teleurstelling geleid.
De rekrutering voor dit project begon in 2016, waarbij de NIH deelnemers uitnodigde op hun campus in Bethesda voor de meest uitgebreide set biologische metingen ooit uitgevoerd bij ME/cvs-patiënten. Deze omvatten spierbiopsies, afname van cerebrospinaal vocht, kanteltafeltesten, cardiopulmonaire inspanningstests, analyse van plasma lipidomische en fecale microbiota, polysomnografie, en vele andere testen. Patiënten werden ook op dieet gezet en verbleven 16 uur in een metabole kamer om hun energie- en voedingsstoffenbalans te beoordelen. Onze enorme dank gaat uit naar de ME/cvs-patiënten die al deze veeleisende testen ondergingen in naam van de wetenschap!
Helaas lieten de meeste van deze metingen geen significante verschillen zien tussen patiënten en controles, waarschijnlijk door de kleine steekproefgrootte. Als gevolg van de Sars-Cov-2-pandemie rekruteerde de studie slechts 17 patiënten in plaats van de geplande 40. In eerste instantie was het de bedoeling om deelnemers met chronische Lyme en functionele bewegingsstoornissen als controlegroep op te nemen, maar dit is er nooit van gekomen.
Om de teleurstelling nog groter te maken, richt het artikel dat al deze indrukwekkende metingen bevat zich op een problematisch gedragsexperiment over beloningsmotivatie, oorspronkelijk ontwikkeld voor mensen met anhedonie. De auteurs van de NIH gebruikten deze test om te beargumenteren dat het bepalende kenmerk van ME/cvs een “verandering van inspanningsvoorkeur” is. Na verschillende kritieken vanuit de ME/cvs-gemeenschap, herziet de NIH momenteel de studie om te bepalen of de methoden de conclusie rechtvaardigen.
Ondanks deze controverse leverde de intramurale NIH-studie enkele opmerkelijke bevindingen op. In het hersenvocht hadden ME/cvs-patiënten lagere niveaus van enzymen die catecholamines afbreken, en er was een neerwaartse regulatie van tryptofaan en butyraat, consistent met eerder onderzoek. In bloedmonsters was er een relatieve toename van naïeve B-cellen en een afname in van klasse gewisselde (switched-memory) B-geheugencellen. Dit suggereerde een blokkade in de rijping van B-cellen. Bovendien had 24% van de deelnemers met ME/cvs ook positieve antinucleaire antilichamen (ANA) vergeleken met slechts 5% van de controles. Patiënten waren ook niet in staat om grijpkracht te behouden en hadden een langer herstel van de bloeddruk na het Valsalva-manoeuvre.
MCAM en cognitief functioneren
De Multi-Site Clinical Assessment study of ME/CFS (MCAM) heeft in 2024 verschillende nieuwe artikelen gepubliceerd. Dit project, georganiseerd door het CDC, rekruteerde patiënten van zeven topklinieken voor ME/cvs-specialisten in de Verenigde Staten. Eén nieuw artikel vergeleek patiënten van verschillende locaties om te zien of ME/cvs in elke kliniek hetzelfde betekent. Het bleek dat hoewel de ME/cvs-patiëntenpopulatie behoorlijk heterogeen is, er geen grote verschillen zijn tussen de centra. De auteurs concluderen dat “deskundige clinici dezelfde klinische entiteit herkennen, zij het een die verre van homogeen is.”
Een andere MCAM-publicatie richtte zich op cognitieve beoordelingen met behulp van de computergestuurde CogState Brief Screening Battery (CBSB). Deze tests werden op vijf verschillende tijdstippen afgenomen, waaronder voor en na een inspanningstest. In totaal namen 261 ME/cvs-patiënten en 165 controles deel, waardoor dit een van de grootste studies naar cognitief functioneren bij ME/cvs is. De resultaten kunnen als volgt worden samengevat: er was geen verschil in nauwkeurigheid tussen ME/cvs-patiënten en controles, maar de informatieverwerkingssnelheid was significant lager in de patiëntengroep. Het toevoegen van een maximale inspanningstest resulteerde niet in verdere cognitieve disfunctie bovenop die uitgelokt door het klinische bezoek.
Tweedaagse inspanningsstudies
Sommige onderzoekers zijn van mening dat inspanningstesten bij ME/cvs-patiënten op twee opeenvolgende dagen herhaald moeten worden om postexertionele malaise (PEM) te bestuderen. Deze aanpak is voorgesteld als een objectieve biomarker “om te helpen bij de diagnose van ME/cvs.” Helaas ondersteunen de huidige gegevens deze bewering niet volledig.
Dit jaar werd de grootste studie naar herhaalde cardiopulmonale inspanningstesten bij ME/cvs gepubliceerd, en het vond geen sterk effect. Afnames tijdens de tweede inspanningstest komen ook voor bij veel gezonde controles en correleren niet goed met functionele beperkingen. Dit suggereert dat de effecten kleiner zijn dan aanvankelijk gedacht en dat de procedure moeite heeft om nauwkeurig onderscheid te maken tussen patiënten en controles.
Uit de gegevens bleek echter dat ME/cvs-patiënten op de meeste uitkomsten meer achteruit gingen dan de controles. Dit geldt met name voor VO2-piek en werkbelasting bij de ventilatoire drempel, belangrijke uitkomsten die naar voren kwamen in eerdere 2-daagse CPET-studies. Voor meer details hebben we een diepgaande analyse van de studie uit 2024 geschreven, samen met een kritische beoordeling van eerdere 2-daagse inspanningsstudies.
Studies MAGENTA en FITNET
In 2024 werden ook de resultaten bekend van twee grote studies naar revalidatie. Beide waren gericht op kinderen en adolescenten met ME/cvs en werden geleid door Esther Crawley van de Universiteit van Bristol.
De MAGENTA-studie vergeleek graduele oefentherapie (GET) met activiteitenmanagement. Helaas lieten beide behandelingen teleurstellende resultaten zien. De auteurs concluderen dat “er geen bewijs was dat GET effectiever of kosteneffectiever was dan activiteitenmanagement, met zeer beperkte verbetering in beide studiegroepen”. Verrassend genoeg lieten de accelerometergegevens zien dat patiënten in de GET-groep eigenlijk minder actief waren na weken therapie in vergelijking met de uitgangswaarde. Er was ook bewijs van verslechtering bij 33 van de 123 (27%) deelnemers in de GET-groep en 20/117 (17%) deelnemers in de activiteitenmanagementgroep. Deze resultaten zijn opvallend omdat het team in Bristol voorstander is van deze revalidatiebenaderingen. De MAGENTA-studie stopte met rekruteren in 2018, dus het is nogal jammer dat het zo lang heeft geduurd voordat deze bevindingen werden gepubliceerd.
De tweede studie, FITNET-NHS genaamd, was een nog grotere gerandomiseerde studie onder 314 kinderen en adolescenten met ME/cvs. Het testte een online vorm van cognitieve gedragstherapie (FITNET) die oorspronkelijk in Nederland was ontwikkeld. FITNET is erop gericht om nutteloze gedachten over vermoeidheid uit te dagen en patiënten aan te moedigen om minder te slapen en meer te bewegen. Nederlandse onderzoekers beweerden dat twee derde van de kinderen herstelde met FITNET, vergeleken met slechts 8% in de controlegroep. Het onderzoek van Crawley was erop gericht om deze bevindingen in het Verenigd Koninkrijk te repliceren, waarbij FITNET werd vergeleken met een controlegroep voor activiteitenmanagement. Op de primaire uitkomst van lichamelijk functioneren liet FITNET een licht voordeel zien ten opzichte van de controlegroep, maar het verschil was klinisch niet significant. De scores voor kwaliteit van leven bleven op alle tijdstippen gelijk tussen de groepen en in geen van de statistische analyses bleek FITNET kosteneffectief. De auteurs schrijven dat FITNET-NHS “duur is en waarschijnlijk geen waar voor zijn geld biedt”. We schreven een gedetailleerde analyse van dit onderzoek, dat ooit in een BBC-artikel werd beschreven als “een baanbrekende studie naar chronische vermoeidheid”. Je kunt onze volledige analyse hier lezen.
Prevalentiestudies in het VK, de VS en Canada
We hebben ook een nieuwe prevalentieschatting voor ME/cvs. Chris Ponting en collega’s gebruikten gegevens van Hospital Episode Statistics voor NHS-ziekenhuizen in Engeland. De ICD-10-code G93.3 (“Postviraal vermoeidheidssyndroom”) werd gebruikt om in te schatten hoe vaak ME/cvs voorkomt. Tussen 1989 en 2023 kregen 100.055 mensen een dergelijke code in hun elektronische patiëntendossiers in 42 Integrated Care Boards van NHS England. Dit gaf een prevalentie van ongeveer 0,16% (0,25% voor vrouwen en 0,065% voor mannen), wat betekent dat elke huisartsenpraktijk naar verwachting vier of meer ME/cvs-patiënten geregistreerd zou hebben.
Er was echter een aanzienlijke regionale variatie, waarschijnlijk als gevolg van onderdiagnose en inconsistente herkenning van ME/cvs. Wanneer Ponting en collega’s gebruik maakten van de hoogste ME/cvs-prevalentie, zoals geregistreerd, voor NHS Cornwall en de Scilly-eilanden, zou de prevalentie ongeveer 0,585% zijn (0,92% voor vrouwen en 0,25% voor mannen). Als we dit extrapoleren naar het hele VK, zou dit suggereren dat 390.000 mensen in hun leven de diagnose ME/cvs zouden kunnen krijgen. Dit is aanzienlijk hoger dan het cijfer van 250.000 dat tegenwoordig vaak wordt gebruikt.
Andere studies onderzochten het effect van COVID-19 op de prevalentie van ME/cvs. INSPIRE, een longitudinale studie op meerdere locaties, omvatte 4378 volwassenen met acute symptomen die wezen op een SARS-CoV-2-infectie die tests ondergingen. Onderzoekers gebruikten een vragenlijst om de prevalentie van ME/cvs-achtige ziekte tot 12 maanden na de infectie te schatten. Onverwacht was dat ME/cvs-achtige ziekte vergelijkbaar was bij personen die positief testten op COVID-19 (2,8%-3,7%) en degenen die negatief testten (3,1%-4,5%). Dit suggereert dat de kans dat COVID-19 geassocieerd wordt met ME/cvs niet groter is dan bij andere acute infecties, een bevinding die ook door andere studies wordt ondersteund (voorbeelden hier en hier).
Het STOP ME/CVS-project had soortgelijke bevindingen. Dit project maakt gebruik van het geïntegreerde gezondheidssysteem van Kaiser Permanente Northern California (KPNC) om ME/cvs op te sporen. Een steekproef van 9.825 volwassen leden kreeg een enquête toegestuurd met vragen gebaseerd op de 2015 IOM-criteria voor ME/cvs. De resultaten toonden aan dat 1,7% een ME/cvs-achtige ziekte had. COVID-19 zorgde niet voor een substantiële toename van ME/cvs-achtige ziekten in de KPNC-populatie gedurende de studietijd. Slechts 2,2% van de geïdentificeerde deelnemers met een ME/cvs-achtige ziekte had een ME/cvs-diagnose in hun elektronische patiëntendossiers. Dit zou kunnen betekenen dat ME/cvs sterk ondergediagnosticeerd is of dat ‘ME/cvs-achtige ziekte’ geen goede maatstaf is voor ME/cvs.
Er is eerder opgemerkt dat de prevalentie van zelfgerapporteerde ME/cvs (meestal boven de 1%) aanzienlijk hoger is dan schattingen uit epidemiologische studies (meestal minder dan 1%, waarbij veel gevallen ongediagnosticeerd blijven). Een Canadese studie door Luis Nacul en collega’s biedt nieuw inzicht in deze schijnbare tegenstrijdigheid. Ze gebruikten gegevens van CanPath, een bevolkingscohort van meer dan 330.000 Canadezen tussen 30 en 74 jaar. 1,1% rapporteerde ME/cvs, maar toen extra vragenlijsten werden toegevoegd om de ME/cvs-diagnose vast te stellen, daalde de prevalentie tot 0,4%. De auteurs concluderen dat:
“het gebruik van zelfgerapporteerde diagnoses van ME/cvs geen betrouwbare indicatie is om de prevalentie van deze ziekte te schatten en niet goed geschikt is voor klinische of epidemiologische studies, vanwege de kans op vertekening als gevolg van verkeerde classificatie van de ziektestatus.”
Helaas had deze Canadese studie zijn eigen beperkingen: de steekproefgrootte van ME/cvs-gevallen was klein, de respons was laag (43%), en de auteurs gebruikten geen klinisch onderzoek zoals de ME/cvs-diagnosecriteria vereisen. Maar als de bevindingen waar zijn, zou dit belangrijke implicaties hebben, bijvoorbeeld voor de recente CDC-schatting van 1,3%, die ook gebaseerd is op enquêtes onder huishoudens en zelfgerapporteerde diagnoses van ME/cvs.
Lonen voor en na ME/cvs
Een Noorse studie van Anne Kielland en haar collega Jing Liu verdient ook vermelding vanwege de unieke focus op loon en ziekte-uitkeringen voor en na de diagnose ME/cvs.
De auteurs haalden gegevens uit de Noorse patiëntenregisters (NPR) en koppelden deze aan inkomens-, overdrachts- en ziekteverlofinformatie van het Noorse bureau voor de statistiek. Hun analyse omvatte 8485 Noren in de werkende leeftijd die tussen 2009 en 2018 gediagnosticeerd werden met de ICD-code G93.3 voor postviraal vermoeidheidssyndroom (waaronder ME en CVS). De auteurs konden de lonen in de jaren voor en na de diagnose vergelijken met een controlegroep (weergegeven door een stippellijn in de grafiek hieronder). Het verschil is behoorlijk dramatisch. Op het moment van de diagnose had het grootste deel van de inkomensdaling (en toename van ziekteverlofuitkeringen en overdrachten) al plaatsgevonden. Na een paar jaar wordt een zeer laag niveau bereikt. Slechts drie van de 733 personen die minder dan 100.000 Noorse kroon (ongeveer 10.000 euro) verdienden, verdienden 3 jaar later een loon dat overeenkwam met een mediaanloon.
Aan het onderzoek namen ook 415 mensen deel met een G93.3-diagnose die gegevens hadden geregistreerd over het volgen van een revalidatieprogramma. Hun lonen bleven een jaar na het programma dalen (daarvoor waren ze al een aantal jaren gedaald) en stabiliseerden zich daarna. Dit suggereert dat het programma niet erg effectief was om deze mensen weer aan het werk te krijgen. Kielland en Li concludeerden daarom dat: “zorg- en welzijnsaanbieders deze groep realistisch moeten benaderen.” Ze waarschuwen dat:
“Het starten van behandelings- en rehabilitatie-interventies met het expliciete doel om de arbeidscapaciteiten volledig te herstellen, valse hoop kan wekken bij mensen die vaak wanhopig zijn om terug te keren naar hun vroegere leven.”
Long covid
2024 bracht tal van fascinerende studies over long covid, over onderwerpen als ‘microklonters’, cognitieve vertraging, T-celactivatie, het complementsysteem en virale persistentie. We pikten er twee Nederlandse studies uit omdat de auteurs gaan proberen hun bevindingen te repliceren bij ME/cvs als onderdeel van het door ZonMw gefinancierde onderzoeksprogramma in Nederland.
De eerste studie van het onderzoeksteam van Rob Wüst nam spierbiopten van 25 ME/cvs-patiënten en 21 gezonde controles voor en na een inspanningstest. Terwijl veel aminozuurspiegels geen significante verschillen vertoonden in rust, waren ze meestal lager bij patiënten na het begin van malaise na inspanning. De auteurs vonden ook meer weefselschade en macrofageninfiltratie in de spieren van longcovidpatiënten in vergelijking met controles.
Het meest opvallende resultaat was echter amyloïd-bevattende afzettingen in de skeletspieren van patiënten. In tegenstelling tot eerdere rapporten over bloedstolsels bij long covid, bevonden deze afzettingen zich niet in het bloed of de lymfevaten, maar in de extracellulaire matrix tussen de spiervezels. Er waren geen tekenen van weefselhypoxie. Het team van Wüst heeft financiering gekregen om een soortgelijk onderzoek te doen bij ME/cvs-patiënten. Op X kondigde hij aan dat ze “nu aan het kijken zijn of er iets soortgelijks gebeurt bij patiënten met ME, en hopen in de nabije toekomst ook spierbiopten van patiënten met ernstige ME op te nemen.”
De tweede studie werd gedaan door het onderzoeksteam van Niels Eijkelkamp en Jeroen den Dunnen, die de immuunfunctie van 34 longcovidpatiënten en 15 gezonde controles onderzochten. Opmerkelijke verschillen in Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) en type-I interferonniveaus leidden ertoe dat de onderzoekers deze twee immuunmarkers gebruikten om longcovidpatiënten in subgroepen in te delen. Vervolgens haalden ze autoantilichamen (IgG) uit elke subgroep en injecteerden deze in muizen om te zien of deze symptomen veroorzaakten. Dit leek het geval te zijn: muizen die autoantilichamen van longcovidpatiënten kregen, hadden een verlaagde zintuiglijke drempel. Ze voelden meer pijn dan muizen die antilichamen kregen van controle deelnemers. Soortgelijke bevindingen zijn gerapporteerd door het onderzoeksteam van David Putrino en Akiko Iwasaki. Het team van Den Dunnen heeft financiering ontvangen om dezelfde tests uit te voeren met autoantilichamen van ME/cvs-patiënten als onderdeel van het AutonoME-project.
Grote enquêtes
In 2024 waren er ook verschillende grote onderzoeken met interessante resultaten.
- Muirhead en collega’s testten bijvoorbeeld de levenskwaliteit in een grote steekproef van 876 ME/cvs-patiënten. De gemiddelde algemene gezondheidsstatus op een visuele analoge schaal was 36,4 (waarbij 100 staat voor de beste gezondheid). ME/cvs-patiënten werden het meest getroffen door het onvermogen om gebruikelijke activiteiten uit te voeren. Angst en depressie leken de minst getroffen gebieden.
- Schimmerl et al. ondervroeg 251 medische studenten in Duitsland. Ongeveer de helft was het er niet mee eens dat ze gehoord of gelezen hadden over ME/cvs, en 62,8% was het oneens met de stelling dat bij gebrek aan objectief bewijs voor een ziekte de oorzaak van de klachten psychologisch moet zijn.
- Martha Eckey en collega’s voerden een groot online onderzoek uit onder 2.125 patiënten met ME/cvs en 1.800 met long covid over welke interventies zij nuttig of schadelijk vinden. Graduele oefentherapie (GET) kreeg de slechtste score, waarbij meer dan 80% van de respondenten negatieve ervaringen met deze interventie rapporteerde. Dit komt overeen met eerdere onderzoeken van liefdadigheidsinstellingen voor ME/CVS en met de voorlopige resultaten van de Decode ME-studie.
Eervolle vermelding
Ten slotte zijn er twee artikelen gepubliceerd door Professor Emeritus Jonathan Edwards, een van de meest gerespecteerde stemmen op het gebied van ME/cvs. Na de tragische dood van Maeve Boothby O’Neill schreef Dr. Edwards een document over het omgaan met voedingsstoornissen bij mensen met ernstige ME/cvs, inclusief enkele suggesties die de NICE-richtlijn zouden kunnen aanvullen. Hopelijk zal dit helpen om het wanbeheer van patiënten met ernstige ME/cvs te voorkomen.
Zijn tweede artikel bespreekt het concept van ME/cvs. Hoewel het vooral gericht is op artsen en onderzoekers, is het ook interessant om te lezen voor patiënten, omdat het enkele misverstanden over de geschiedenis en de naamgeving van de ziekte opheldert.
Fijne feestdagen
Het zit erop! Hartelijk dank aan iedereen op het Science for ME-forum voor hun inzichtelijke discussies en grondige analyses van onderzoekspapers, die van onschatbare waarde waren bij het samenstellen van dit jaarlijkse overzicht.
Als we belangrijke ME/cvs-studies hebben gemist waarvan u vindt dat ze in onze review hadden moeten worden opgenomen, voel u dan vrij om ze onderaan het artikel op ME/CFS Skeptic te delen.
Ik wens jullie allemaal fijne feestdagen en een prachtig 2025!
© ME/CFS Skeptic, 29 december 2024. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids
