Hoogtepunten van de inzending van de IACFS in het kader van het ‘Verzoek om Informatie’ van het NIH over nieuwe onderzoeksstrategieën
door Russell Logan, ShoutoutAboutME, 31/07/2016
Hoewel er op dit moment geen gebruiksklare, algemeen aanvaarde, objectieve diagnostische testen bestaan voor ME en CVS, wordt er wel op verschillende belangrijke domeinen aan gewerkt.
Eén objectieve meting, de tweedaagse CPET, krijgt steeds meer erkenning en is met succes gebruikt in juridische argumenten. Een nadeel van deze meting is dat het patiënten schade kan berokkenen.
Er zijn ook goede subjectieve of zelfgerapporteerde diagnostische metingen, maar die zijn van beperkte waarde in een klinische diagnose.
Als antwoord op de vraag van NIH naar input over nieuwe onderzoeksstrategieën voor ME/CVS heeft de International Association for Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis (IACFS/ME) een oplijsting gemaakt van nieuwe mogelijkheden, onderzoeksnoden en aanhoudende uitdagingen, waarin ze vooral de nadruk legde op veelbelovend werk in de ontwikkeling van een diagnostische test of biologische marker voor de ziekte.
De IACFS/ME-auteurs – Lily Chu, Fred Friedberg, Staci Stevens, Steve Krafchick, and Jon Kaiser – merkten het volgende op: “Sommige testen zijn misschien niet geschikt voor klinisch gebruik, maar zouden een gouden standaard kunnen bieden voor onderzoek [en] zouden in de richting kunnen wijzen van de pathofysiologie van deze ziekte en zelfs van toekomstige behandelingen.”
Ze noemden 9 belangrijke onderzoeksdomeinen die dringend overheidssteun en -subsidie nodig hebben.
Lage activiteit van naturalkillercellen (NKCA)
In een literatuurstudie van 17 studies vonden Strayer et al. dat 88% van de studies suggereerde dat ME/CVS-patiënten vaak een lagere activiteit van naturalkillercellen vertoonden dan gezonde controlepersonen.
Bovendien is aangetoond dat lage activiteit vannaturalkillercellen in verband staat met functionele status en er een verlaagde dosis-respons bestaat in gezinnen met meerdere patiënten.
De inzending van IACFS/ME stipte aan dat lage NKCA “… ondergewaardeerd was als een vereiste voor de SEID-criteria van het Institute of Medicine om twee redenen: a) lage NKCA kan voorvallen omwille van andere redenen dan ME/CVS en b) het was niet duidelijk welk percentage van ME/CVS-patiënten lage NKCA had.
Nochtans bestaat er in de geneeskunde geen diagnostische test die 100% gevoelig en specifiek is: clinici hebben gewoon een test nodig die gevoelig en specifiek genoeg is. Testresultaten, in combinatie met medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en klinisch verloop, vormen samen de diagnose.”
Wij moedigen het NIH aan om onderzoek te ondersteunen dat a) lage NKCA in een grotere populatie ME/CVS-patiënten kan bevestigen of verwerpen en b) de operationele kenmerken van zo’n test toelicht (bv.: gevoeligheid, specificiteit, positief voorspellende waarde, negatief voorspellende waarde)
Tweedaagse cardiopulmonaire inspanningstest
Postexertionele malaise (PEM) wordt beschouwd als een invaliderend sleutelsymptoom van ME/CVS door zowel clinici als patiënten. Een belangrijk kenmerk van postexertionele malaise is het onvermogen om dezelfde regelmaat, intensiteit of soort activiteit te herhalen van de ene op de andere dag, of herhaaldelijk, regelmatig. De tweedaagse CPET kan dit symptoom mogelijk opsporen en kwantificeren.
Gezonde en zelfs zieke mensen zijn in staat om bepaalde cardiometabole parameters te reproduceren binnen een foutenmarge van 7% als ze op twee afzonderlijke dagen sporten; drie afzonderlijke groepen hebben aangetoond dat dit niet het geval is bij ME/CVS-patiënten.
Patiënten met ME/CVS presteerden slechter dan controlepersonen in een gecontroleerd herhaald inspanningsonderzoek, onderscheidden zich in de huidig toegepaste metingen wat betreft metabolisme en werklast, konden de VO2-piek die functionele beperking aantoont, niet reproduceren, en hadden verminderde cardiopulmonaire capaciteit tijdens postexertionele malaise.
Eén of meer van vier cardiometabole parameters kunnen 8% tot 55% dalen van de eerste naar de tweede dag.
De auteurs maakten volgende bemerking: “Verdere studies van tweedaagse cardiopulmonaire testen in grotere populaties kunnen bevestigen of deze test gebruikt kan worden als een objectieve marker van PEM en/of als gouden standaardtest voor ME/CVS.
“De meeste studies hebben testpersonen niet specifiek bevraagd over aanwezigheid, begin en duurtijd van PEM en hebben de cardiometabole veranderingen niet gekoppeld aan de duurtijd van de symptomen, dus toekomstige studies zouden moeten proberen deze tekortkoming te corrigeren.
Onderzoekers moeten beseffen dat niet elke ME/CVS-patiënt fysiek in staat is om een CPET te doorstaan, of bereid is om de negatieve gevolgen van een CPET te dragen.
“Er zouden testen ontwikkeld moeten worden die PEM kunnen detecteren bij patiënten die niet in staat zijn om een CPET te doorstaan, of die er bezorgd over zijn. Met het oog op vergelijking moeten zowel zieke als gezonde controlepersonen geworven worden voor de studies.”
Neuropsychologisch onderzoek met betrekking tot informatieverwerking
Neurocognitieve symptomen komen vaak voor bij ME/CVS en zijn misschien nog invaliderender dan fysieke vermoeidheid of pijn. Dit manifesteert zich in het leven van patiënten op verschillende manieren, zoals bijvoorbeeld niet kunnen rijden, een gesprek niet kunnen begrijpen/volgen of geen boek kunnen lezen of onthouden.
Uit formele tests blijkt dat verminderde informatieverwerkingssnelheid een veelvoorkomend kenmerk is dat de patiëntengroep onderscheidt van gezonde of zieke controlepersonen. Sommige patiënten presteren misschien normaal zonder tijdslimiet, maar afwijkingen worden vooral ontmaskerd onder tijdsdruk.
Daarenboven denken sommige onderzoekers dat vertraagde informatieverwerkingssnelheid aan de basis ligt van andere neurocognitieve symptomen zoals verzwakte aandacht en geheugen. Gevalideerde testen van informatieverwerking die al afwijkingen hebben aangetoond bij bepaalde patiënten, zoals de test op eenvoudige/complexe reactietijd in de CANTAB of CalCap-reeks, de Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) of de visuele informatieverwerkingstest, zouden toegepast kunnen worden op grotere populaties patiënten om deze bevinding te bevestigen.
Objectieve bevindingen zouden ook gekoppeld moeten worden aan 28 subjectieve symptomen. Beïnvloedende factoren zoals medicatie, slaaptekort en comorbide depressie moeten in dit soort studies in rekening worden genomen.
De auteurs raadden het volgende aan: “Buiten tijdsbeperking zouden onderzoekers patiënten ook kunnen testen na een cognitieve inspanning (bv.: een dag werken of school) of zouden ze hun cognitieve prestaties over een langere periode in kaart moeten brengen.”
Patiënten melden ook postexertionele malaise na cognitieve activiteit. In één studie hadden patiënten gemiddeld 57 uur nodig om te herstellen van een 3 uur durende batterij aan cognitieve testen, terwijl gezonde controlepersonen hun energie weer terug hadden op 7 uur.
Kanteltafeltest
Orthostatische intolerantie (OI) komt heel vaak voor bij ME/CVS, en treft tot 80% van de patiënten. Het is daarom dat OI-symptomen opgenomen werden in de IOM-definitie. OI kan ook postexertionele malaise verergeren en het heeft een belangrijke en onafhankelijke impact op het functioneren. Er zijn doeltreffende behandelingen voor OI, als het wordt herkend.
De kanteltafeltest is de gouden standaard om verschillende soorten OI te diagnosticeren, hoewel nog niet alle voordelen zijn onderzocht van het gebruik van de kanteltafeltest in diagnose en behandeling van ME/CVS.
“Onderzoek naar de prevalentie van OI-symptomen en positieve kanteltafeltesten en de correlatie met symptomen van objectieve kanteltafeltesten zou ons informatie kunnen geven niet alleen voor diagnosedoeleinden, maar ook met het oog op behandeling”, zeiden de auteurs.
Neuroinflammatie
ME/CVS-patiënten ervaren veel symptomen die samenhangen met het zenuwstelsel. Naast slaap- en cognitieve stoornissen hebben clinici ook problemen vastgesteld zoals ataxie, spierzwakte, zintuiglijke overgevoeligheid, gezichtsproblemen, neuropathische pijn en darm- en blaasproblemen.
Deze symptomen kunnen verband houden met infectie en/of ontsteking van het zenuwweefsel. In een reeks autopsieën werd bij patiënten ontsteking vastgesteld van de achterwortel van het ruggenmerg terwijl een neurobeeldvormende studie uit een kleine steekproef wijdverspreide ontsteking in de hersenen heeft aangetoond die verband houdt met neuropsychologische symptomen.
Deze studies hebben opvolging nodig, volgens de IACFS/ME-auteurs.
Niet-verkwikkende slaap, hartslagvariabiliteit en orthosympathische overactiviteit
Meer dan 90% van de ME/CVS-patiënten ervaart niet-verkwikkende slaap en dat blijft een probleem, zelfs bij patiënten die in staat zijn om in slaap te vallen en door te slapen, zonder onderbrekingen, voor langere periodes. Patiënten zeggen vaak dat ze bij het ontwaken het gevoel hebben helemaal niet geslapen te hebben.
Gewone polysomnografie-onderzoeken vonden geen opvallende verschillen tussen patiënten en gezonde controlepersonen.
Maar één onderzoek toonde via metingen van de hartslagvariabiliteit wel aan dat het autonome systeem van ME/CVS-patiënten mogelijk overactief is en dat dát zou leiden tot slecht slapen. Eén studie ontdekte dat hogere hartslag en verminderde hartslagvariabiliteit verdergingen tijdens de slaap en een andere dat hartslagvariabiliteit en slaperigheid bij patiënten gecorreleerd waren.
De inzending van IACFS/ME merkte het volgende op: “Dit is een domein dat verder onderzocht moet worden. Men zou hiervoor patiënten moeten selecteren die aangeven dat ze op dit moment niet-verkwikkende slaap ervaren hoewel ze, vaak met gebruik van medicatie, geen problemen hebben om in slaap te vallen en door te slapen.”
Natelson et al. vonden voornamlijk afwijkingen bij patiënten die meldden dat ze zich ‘s ochtends slaperiger voelden. Bij hen die zich ‘s ochtends minder slaperig voelden, was er geen of bijna geen verschil met gezonde controlepersonen. Bovendien zorgde fysieke activiteit de dag voordien voor betere slaap bij de groep ‘minder slaperig ‘s ochtends’, terwijl het geen voordeel had of zelfs de slaap verstoorde bij de groep ‘slaperiger ‘s ochtends’.
Familiale studies
Een aantal studies hebben in het verleden aangetoond dat familieleden van patiënten een hoger risico lopen om ME/CVS te ontwikkelen dan de algemene bevolking, en er was zelfs één studie die suggereerde dat de ziekte erfelijk was, en stipte aan dat de ziekte in de familie zit als er meer dan één persoon getroffen is.
De auteurs zeiden: “Stamboomonderzoek in combinatie met technieken als genetische analyse of testen op humaan leukocytenantigeen (HLA) zouden ons kunnen helpen bij het identificeren van markers voor de ziekte en zou kunnen leiden tot het begrijpen van de pathofysiologie.”
Dit soort studies zou ook een stimulans kunnen zijn om ME/CVS-preventie te bestuderen in risicogezinnen of leden van de algemene bevolking.
Problemen met energiemetabolisme en lactaatverwerking in spieren en hersenen
Verschillende studies suggereren dat patiënten problemen hebben met energiemetabolisme. Vier verschillende studies van tweedaagse cardiopulmonaire inspanningstesten laten zien dat de anaërobe drempel (nl. het moment waarop de hoeveelheid geproduceerd melkzuur groter is dan de afscheiding ervan) bij patiënten verlaagt van 7% tot 26% op de tweede dag. Ophoping van melkzuur ontaardt in spierpijn en vermoeidheid (referenties hier, hier en hier)
Daarom is het ook niet verrassend dat patiënten zeggen dat ze de ene dag een activiteit kunnen uitvoeren, maar dat ze die later niet kunnen herhalen.
Ook andere studies ondersteunen deze verlaging van de anaërobe drempel door problemen met lactaatverwerking.
Shungu et al. zagen in een reeks onderzoeken hoge waarden aan lactaat in het hersen- en ruggenmergvocht van patiënten. Eén studie stelde vast dat lactaat in ventriculair hersen- en ruggenmergvocht verhoogd was bij CVS in vergelijking met algemene angststoornis, terwijl een andere een verhoging vaststelde van het ventriculair lactaat bij CVS in vergelijking met majeure depressie.
Newton et al. ontdekten dat de spieren van ME/CVS-patiënten na een inspanningstest 20 keer de hoeveelheid zuur bevatten dan gezonde controlepersonen. Haar groep zag ook een verband tussen enerzijds slechte doorbloeding in de hersenen, wat kan leiden tot anaërobisch metabolisme en hogere waarden aan lactaat, en anderzijds pH-waarde van de spieren.
Deze studies suggereren een onderliggend mechanisme dat zowel fysieke als cognitieve vermoeidheid bij patiënten zou kunnen verklaren.
Postinfectieuze aanleidingen
Tot wel 80% van de patiënten melden een postinfectieuze aanleiding niet lang voor het begin van hun ziekte.
Prospectieve studies hebben aangetoond dat na een infectie met een brede waaier aan microben (bv. Pfeiffer, Coxiella Burnetti, Giardia, influenza) ongeveer10% van de patiënten ME/CVS krijgt. Eén studie kwam tot het besluit dat 60% van de patiënten met langdurige postinfectieuze vermoeidheid na giardiasis de diagnose CVS kregen.
Omdat de huidige diagnostische criteria vereisen dat patiënten minstens zes maanden ziek zijn vóór ze de diagnose krijgen, zou het kunnen dat onderzoekers het vroege stadium van de ziekte niet te zien krijgen. Eén studie doet alvast vermoeden dat het immuunsysteem van patiënten die minder dan drie jaar ziek zijn er anders uitziet dan dat van patiënten die langer ziek zijn .
© Geschreven door Russell Logan
Russell Logan werkte als uitgever en redacteur van een tijdschrift tot hij door zijn ziekte ME gedwongen werd met vervroegd pensioen te gaan. Hij vecht al 25 jaar tegen matige tot ernstige ME. Hij woont nu in Noosaville, Australië.
Vertaling Abby, redactie Zuiderzon, ME-gids.
