Lipkins metabolomische studie levert stap voor stap een coherent beeld op van mitochondriale disfunctie
Het mooie van Ian Lipkins laatste werk over ME/cvs is hoe goed alle resultaten bij elkaar passen. Health Rising rapporteerde eerder over de voorpublicatie van deze paper, maar de definitieve versie die onlangs uitkwam, heeft een aantal zaken verder uitgewerkt.
- Lees ook Metabolomische studie bij ME/cvs wijst op een mogelijke oorzaak van mitochondriale disfunctie
Deze grote door de NIH-gefinancierde studie van Ian Lipkin had verschillende voordelen. Het was groter en het beoordeelde meer metabolieten dan enig ander onderzoek; het gebruikte door ME/cvs-deskundigen gediagnosticeerde patiënten en gebruikte, in zijn woorden, “volledige en zorgvuldige statistische benaderingen”; met andere woorden, het is een rigoureuze en betrouwbare metabolomische studie.
Kortom, het is een belangrijke paper – en tjonge, wat waren de bevindingen interessant – niet alleen omdat ze een potentiële nieuwe speler aanwezen – peroxisomen – maar vanwege hoe goed ze allemaal bij elkaar passen – en dat is waar deze blog zich op zal richten.
Alles bij elkaar nu
Metabolisme is belangrijk. In sommige opzichten is het het belangrijkste. Het gaat over niets minder dan de “chemische processen die in een levend organisme plaatsvinden om het leven in stand te houden”. Het afbreken van voedsel om energie, eiwitten, of vetten, enz. te leveren, is metabolisme. Dat geldt ook voor de synthese van eiwitten, koolhydraten en vetten. Elke chemische reactie waarbij een verbinding wordt omgezet in iets anders, valt onder de noemer metabolisme.
© Overgenomen van Health Rising
Het is het metabolisme dat de soms enorme, duizelingwekkende schema’s van metabole reactiepaden produceert. Als een deel van een reactiepad geblokkeerd raakt, worden de opwaartse delen van het reactiepad opgebouwd en de neerwaartse delen van het reactiepad verminderd. Of, als een bepaald reactiepad zwaar getroffen wordt door iets (infectie, toxine, etc.) zal dat zichtbaar worden. Het zijn dit soort afwijkingen waar metabolomische studies naar zoeken.
In principe zoeken we met metabolomische studies naar problemen in de chemische reacties die het leven in stand houden. Aangezien voor chemische reacties energie nodig is, kunnen problemen met de energieproductie in deze studies duidelijk naar voren komen – en in deze studie was dat het geval.
Studiebevindingen
Vetzuurafbraak – Vermindering van plasmalogenen die de fosfolipiden beschermen die op hun beurt de zo belangrijke celmembranen (de “huid” rond de cel) ondersteunen, wees met een pijl naar de peroxisomen – kleine organellen in de cellen die ze produceren.
Peroxisomen doen echter veel meer dan plasmalogenen produceren. Ze breken ook zeer langeketenvetzuren af in de korteketenvetzuren die onze mitochondriën gebruiken om energie te produceren. Als die vetzuren niet worden afgebroken, hebben de mitochondriën geen belangrijke energiebron meer.
Dat is precies wat deze studie suggereert dat zou kunnen gebeuren bij ME/cvs. De auteurs geloven dat het de verbinding tussen het peroxisoom-vetzuren-mitochondriën is doorgesneden.
“Wij stellen dat deze wisselwerking tussen mitochondriën en peroxisomen een belangrijke rol speelt bij het handhaven van de energiehomeostase en dat ontregeling bijdraagt tot de vermoeidheid en cognitieve disfunctie die kenmerkend zijn voor ME/cvs.”
Dat was nog niet alles. De studie vond ook verlaagde niveaus van carnitine. Carnitine speelt een sleutelrol in het transport van, jawel, langeketenvetzuren van het cytoplasma van de cel naar de mitochondriën. Deze studie suggereert al dat twee processen die betrokken zijn bij het verkrijgen van langeketenvetzuren in de mitochondriën een klap hebben gekregen bij ME/cvs.
Dat is echter niet het enige wat carnitine doet. Omdat carnitine ook de celmembranen helpt in stand te houden, bedreigen de lage carnitineniveaus ook de stabiliteit van de zo belangrijke celmembranen, waardoor ze gemakkelijker beschadigd raken door bijvoorbeeld ontstekingen en oxidatieve stress.
Alsof het uithongeren van de mitochondriën van essentiële voedingsstoffen nog niet genoeg was, kan een laag carnitinegehalte leiden tot de productie van langeketentriglyceriden – belangrijke doelwitten voor aanvallen van vrije radicalen – waardoor de mitochondriale membranen mogelijk beschadigd raken.
Een laag carnitineniveau kan een groot probleem blijken te zijn omdat het ook een schakelaar kan omzetten waardoor de peroxisomen carnitine gaan produceren, die hun vermogen om langeketenvetzuren af te breken, vermoedelijk afremt.
Omdat peroxisomen ook het opruimen van vrije radicalen (reactieve zuurstofcomponenten (ROS)) reguleren, zou een verminderde werking van peroxisomen ook kunnen bijdragen aan een puinhoop van ontsteking.
Dat brengt ons terug bij de celmembranen die de cel beschermen – een doelwit bij uitstek van vrije radicalen. Tot nu toe hebben we twee potentiële treffers voor hen (lage plasmologenen en carnitineniveaus), en nu komt er een derde: lage niveaus van een belangrijk membraanbestanddeel – fosfatidylcholine (PC).
De PC-depletie suggereert dat nog een ander belangrijk transportmechanisme naar de mitochondria verstoord is bij ME/cvs. Lage PC’s kunnen het transport van eiwitten naar de mitochondria onderbreken – wat de mitochondriale productie verder remt.
En dat is nog niet alles. Lage PC-niveaus kunnen ook het vermogen aantasten van eiwittranslocasen die eiwitten door de verschillende membranen in de mitochondriën vervoeren en ze naar hun juiste plaats leiden. Problemen met deze eiwittranslocases hebben een directe invloed op het vermogen van de mitochondria om ATP of energie te produceren.
Kijk eens hoe snel een reeks potentiële problemen in de mitochondria zijn opgedoken:
- Problemen met het afbreken van langeketenvetzuren, zodat de mitochondriën ze kunnen gebruiken,
- Problemen met het transport van de vetzuren naar de mitochondriën,
- Beschadiging van de celmembranen die de mitochondriën (en andere cellen) beschermen tegen beschadiging,
- Problemen met het transport van cruciale eiwitten naar de verschillende compartimenten van de mitochondria.
Er kwam echter nog meer.
De auteurs meldden dat de lage niveaus van lysofosfatidylcholines, fosfolipide-ethers, en prostaglandines (D2, F2α) in verband werden gebracht met mitochondriale schade en/of verhoogde oxidatieve stress, wat, gezien de slechte staat waarin de mitochondriale membranen lijken te verkeren, geen gelukkige situatie is.
Over die membranen… de lage gehaltes aan PC’s, ceramiden, sfingomyelinen en fosfolipide-ethers leveren verder bewijs van membraanschade, aangezien deze allemaal een belangrijke rol spelen die ook in de membranen te vinden is. Cellen krijgen hun orders via receptoren in hun membranen. Omdat ceramiden een belangrijke rol spelen bij de voortplanting van signalen door de membranen, kunnen de aangetroffen lage ceramideniveaus cellen doden in het water, dat niet in staat is om te reageren op de signalen die het krijgt.
Vervolgens kwamen lage niveaus van choline – essentieel voor de productie van fosfatidylcholines (PC) – die, zoals eerder werd opgemerkt, laag waren. De lage niveaus van choline voldeden niet aan de statistische criteria die nodig zijn voor significantie – maar het kwam in de buurt.
Omdat choline ook de werking van de G-proteïnegekoppelde receptoren verbetert die de werking van het autonome zenuwstelsel (AZS) regelen en ook een rol spelen bij de productie van epinefrine, stelden de auteurs dat de lagere cholineniveaus de werking van het AZS zouden kunnen beïnvloeden, wat zou kunnen resulteren in problemen met de bloedstroom en zuurstoftoevoer naar de weefsels.
Conclusie
De samenhang van de bevindingen maakte deze studie zo intrigerend – elke belangrijke bevinding leek op de een of andere manier bij elkaar te passen. Wat we echt van een studie verlangen, is het vermogen om een biologisch verhaal te vertellen, en deze studie deed dat zeker met betrekking tot de mitochondriën.
Natuurlijk mogen we niet vergeten dat correlatie geen oorzakelijk verband is, en dat het lichaam zeer complex is en ons vaak voor de gek kan houden, en dat ook doet. De auteurs zeiden dit met zoveel woorden. Terwijl ze de sterke punten van de studie vermelden (streng gedefinieerde patiënten, een “volledige en zorgvuldige statistische benadering”, enz.), verklaarden de auteurs dat het “absoluut noodzakelijk was dat de geldigheid van de nieuwe bevindingen die hier gerapporteerd worden, onafhankelijk getest worden in andere cohorten”, en dat men grotere studies met meer ME/cvs-patiënten zou doen.
Toch is het opduiken van zo’n coherent patroon van disfunctie niets anders dan bemoedigend, vooral omdat één van de centrale bevindingen – problemen met het metabolisme van langeketenvetzuren – ook gevonden werd door de onderzoeksgroep van Fisher in Australië.
De financiering voor de door de NIH gefinancierde ME/cvcs-onderzoekscentra is hernieuwd – op hetzelfde erbarmelijke niveau waarmee ze is begonnen – en wat sommige onderzoekers deed terugdeinzen.
Ik weet niet hoeveel langer de NIH de farce kunnen volhouden van het uitgeven van meer dan een miljard dollar aan langdurige/long COVID terwijl ME/cvs wordt genegeerd, maar laten we hopen dat studies zoals deze van Lipkin en die van Maureen Hanson door de NIH-gefinancierde centra van gedachten zullen doen veranderen, en Lipkin in staat zal zijn om de financiering te krijgen om een grotere studie te doen die zowel ME/CVS als long COVID-patiënten bevat, een die in staat is om definitieve resultaten te verkrijgen.
Het ME/cvs-veld loopt immers ver voor op het peloton wat betreft de mitochondria en metabolomica. ME/cvs-onderzoekers hebben zich ongeveer zes jaar geleden op metabolomica gestort, en sindsdien zijn er veel studies gedaan, maar er zijn weinig metabolomiastudies gedaan bij long COVID, en geen enkele die de sofisticering van deze benadert. Ook de mitochondriën zijn niet veel bestudeerd bij long COVID. Men hoopt dat long COVID en onderzoekers van RECOVER Initiative een oogje houden op de mitochondriale en metabolomische bevindingen bij ME/cvs.
De studies die naar long COVID gedaan zijn, suggereren dat de mitochondriën getroffen zijn, en een recente hypothesepaper stelde dat “metabolome verstoring van NAD+” een centrale rol speelt in de aandoening, en suggereert hierbij om studies met intraveneuze NAD+ te beginnen.
De kernpunten
- We zijn terug voor ronde 2. We graven twee keer in dezelfde paper – min of meer. De formele publicatie van Ian Lipkins door de NIH-gefinancierde metabolomische studie heeft de eerdere conceptpublicatie van dezelfde studie verder uitgewerkt.
- Wat zo opvallend was aan deze studie, was de samenhang ervan. Stap voor stap leken de studieresultaten in buitengewone mate op elkaar voort te bouwen – wat uiteindelijk een beeld opleverde van mogelijk beschadigde mitochondriën die moeite hadden om hulpmiddelen te krijgen.
- Eerst zien we tekenen dat de peroxisomen – kleine organellen in de cel – niet goed werken. Peroxisomen doen twee zeer belangrijke dingen: ze breken langeketenvetzuren af in componenten die de mitochondriën kunnen gebruiken – en ze produceren de verbindingen die fosfolipiden worden genoemd en die de celmembranen beschermen.
- De lage carnitinegehaltes die ook gevonden werden, versterkten diezelfde problemen omdat carnitine vetzuren naar de mitochondria transporteert en ze spelen ook een sleutelrol in de celmembranen.
- Een laag carnitinegehalte kan een groot probleem blijken te zijn, omdat het ook een schakelaar kan omzetten die de peroxisomen opdraagt carnitine te gaan produceren – waardoor hun vermogen om langeketenvetzuren af te breken, vermoedelijk wordt belemmerd.
- Omdat peroxisomen ook het opruimen van vrije radicalen (reactieve zuurstofcomponenten (ROS) reguleren, zou een verminderde werking van de peroxisomen ook kunnen bijdragen aan een puinhoop van ontstekingen.
- Dat brengt ons terug bij de membranen die de cellen beschermen – inclusief de mitochondriën. Lage niveaus van een belangrijke membraancomponent – fosfatidylcholine (PC) – zou nog meer problemen kunnen betekenen voor de mitochondriale membranen en het mitochondriaal functioneren.
- Bovendien kunnen de lage PC-niveaus ook een ander transportmechanisme naar de mitochondriën belemmeren. Een laag PC-gehalte kan het transport van eiwitten naar de mitochondria onderbreken, waardoor de mitochondriale productie verder wordt geremd.
- Tot dusver hebben we bewijs van uitgehongerde mitochondriën die door vrije radicalen worden platgewalst.
- De auteurs waren echter nog niet klaar. Daarna kwamen lage niveaus van verschillende verbindingen die wijzen op mitochondriale schade en/of beschadigde membranen.
- Ten slotte, een niet geheel statistisch significante daling in cholineniveaus zou kunnen bijdragen aan disfunctie van het autonome zenuwstelsel.
- De bevindingen leken vrij overtuigend gezien de strenge aard van de studie, en gelijkaardige bevindingen betreffende problemen met langeketenvetzuren bij ME/cvs. De auteurs waarschuwden echter dat het “noodzakelijk is dat de geldigheid van de nieuwe bevindingen die hier gerapporteerd worden onafhankelijk getest worden in andere cohorten” en dat grotere studies met meer ME/cvs-patiënten gedaan worden”.
- Laten we hopen dat dit gebeurt en dat Lipkin en anderen een kans krijgen om zowel ME/cvs als long COVID-patiënten te bestuderen in grotere studies. Met weinig studies naar long COVID die de mitochondriën of het metaboloom onderzoeken, laten we ook hopen dat onderzoekers naar long COVID – in het bijzonder het RECOVER Initiative van de NIH – een oogje in het zeil houden bij studies naar ME/cvs.
- Ondertussen geeft de NIH op de een of andere manier nog steeds meer dan een miljard dollar uit aan long COVID terwijl ze vrijwel niets uitgeven aan haar zusterziekte ME/cvs. Terwijl het de ME/cvs-onderzoekscentra vernieuwt, worden ze gefinancierd op hetzelfde schamele niveau als vijf jaar geleden. Hopelijk zal dat op een gegeven moment veranderen.
© Health Rising, 21 augustus 2022. Vertaling Zuiderzon, redactie NAHdine, ME-gids.
