Analyse van data van 500.000 personen in UK Biobank toont een erfelijke component aan van ME/cvs

Gastblog Professor Chris Ponting en collega’s, ME/CFS Research Review van Simon McGrath, 11 juni 2018

UK Biobank, een nationale biobank die niet hetzelfde is als de ME/CVS-biobank, bevat data van ongeveer 500.000 mensen, waaronder zowel gezonde mensen als mensen met een of meerdere van de vele verschillende ziektes onder de Britse bevolking. Ongeveer 2000 mensen in de steekproef rapporteerden dat ze een diagnose van CVS hadden gekregen.

Analyse van de data van deze biobank tonen een erfelijke component aan voor ME/cvs. De resultaten tonen slechts één statistisch significante wijziging aan in een specifiek onderdeel van het DNA, maar dan nog is voorzichtigheid geboden. Deze analyse toont aan dat een veel grotere studie, met veel meer ME/cvs-gevallen, nodig zal zijn om aan te duiden welke genen en biologische reactiepaden afwijkend zijn in mensen met ME/cvs.

Inleiding

Myalgische encefalomyelitis (ME, ook beschreven als chronisch vermoeidheidssyndroom of CVS) is een verwoestende, chronische aandoening die 250.000 mensen treft in het VK. Mensen met ME ervaren ernstige, invaliderende vermoeidheid in combinatie met postexertionele malaise. Er zijn mensen die weer een stuk beter of helemaal beter worden, terwijl de meeste anderen jarenlang ziek blijven en mogelijk nooit meer beter worden. Er is in de meeste gevallen geen gekende oorzaak, of doeltreffende behandeling. Als gevolg is het van vitaal belang om nieuwe benaderingen uit te proberen om te begrijpen waarom de ziekte zich ontwikkelt.

Deze blog geeft een overzicht van wat we kunnen opmaken uit de vrijgave, vorige zomer, van data van ongeveer 500.000 mensen uit de UK Biobank. (Verwar deze biobank niet met de UK ME/CVS Biobank, UKMEB.) De data werden tussen 2006 en 2010 vergaard uit personen tussen 40 en 69 jaar oud, verspreid over het VK. Deze mensen verleenden stalen (bv. bloed, urine en speeksel) en beantwoordden vragenlijsten. Bovendien werd voor sommige van deze mensen hun elektronische gezondheidsdossier toegevoegd. Belangrijk voor deze blog is dat de DNA-varianten (‘genotype’) van alle vrijwillige deelnemers bepaald werd.

Genetische varianten kunnen inzicht verschaffen in de oorzaken van ziekte als ze een erfelijke component bevatten (d.w.z. dat ze van generatie op generatie overgeërfd worden). DNA-sequentie wordt niet veranderd door ziekte (behalve bij kanker) en dus kunnen varianten de oorzaken van ziekte onthullen, eerder dan de gevolgen.

Resultaten

Hier leunen we sterk op een analyse van de data van de UK Biobank door Oriol Canela-Xandri, Konrad Rawlik en Albert Tenesa, die omschreven is in een voorpublicatie b eschikbaar via bioRxiv. (De auteurs waren zo vriendelijk om hun resultaten op deze manier te delen zodat resultaten gedeeld konden worden met anderen voordat de bevindingen gepeerreviewd zijn.)

Hieruit (met name in Aanvullende Tabel 1) zien we dat data geanalyseerd werden van 1829 mensen in de cohort van UK Biobank die zelf rapporteerden dat ze ME/cvs hadden. De tabel geeft ook informatie over vijf elementen:

(1) De prevalentie van ME/cvs in de stalen van UK Biobank was 0,448%. Anders gezegd: als je eender wie in het VK eruit pikt, is er een gelijke kans dat ze iemand kennen met ME/cvs als ze ongeveer 200 mensen kennen.

(2) Er is een tamelijk sterke oververtegenwoordiging van vrouwelijke patiënten: de prevalentieniveaus zijn vrouwelijk = 0,611%; mannelijk = 0,255%; dus er zitten 2,4 keer meer vrouwen dan mannen met ME/cvs in de cohort van UK Biobank.

(3) Als we deze cijfers extrapoleren naar het VK als geheel, zijn dit de prevalentievoorspellingen voor de gehele bevolking (met gebruik van inschattingen voor volkstelling in het VK uit 2016).

Er is één kanttekening die gemaakt moet worden m.b.t. deze cijfers. Hoewel de 500.000 mensen geëvalueerd in de Biobank, gerekruteerd werden in 22 centra in Schotland, Wales en Engeland, zijn ze geen volledige vertegenwoordiging van de algemene bevolking. Er lijkt een vooringenomenheid te bestaan voor selectie van “gezonde vrijwilligers”, wat zou betekenen dat de inschattingen van prevalentie aan de lagere kant liggen. Bovendien is het zo dat als prevalentie van ME/cvs verschillend is in andere groepen, dit niet in rekening is genomen in bovenstaande cijfers.

(4) ME/cvs heeft een biologische component omdat de erfelijkheid van ME/cvs niet nul is. Canela-Xandri et al. schatten dat de genetische erfelijkheid (waarschijnlijkheidsschaal) 0.080 is. Dit is licht hoger dan de gemiddelde erfelijkheid van erfelijke binaire eigenschappen (0.11; zie Figuur 1). Dus van al dat soort gemeten elementen, zit het in de lagere helft van de erfelijkheid, maar is het niet gelijk aan nul. Merk op dat dit niet-erfelijke biologische oorzaken niet uitsluit.

(5) De analyse identificeert één, en slechts één enkele, DNA-positie waarvan de genetische variatie (deels) geassocieerd is met vatbaarheid voor ME/cvs. (Het spreidingsdiagram hieronder wordt een Manhattandiagram genoemd en van elk punt boven de stippellijn wordt voorspeld dat het een significante “treffer” is. Elk punt vertegenwoordigt een positie (X-as) langs een chromosoom – afwisselend in rood en blauw getoond – en de positie ervan op de Y-as toont de statistische significantie aan van de associatie: hoe hoger, hoe beter.)

Statistische significantie voor het verband tussen elke DNA-positie en ME/cvs over 22 chromosomen. De pijl duidt de ene “significante treffer” aan.

Deze voorgestelde “significante treffer” zit op chromosoom 10 (positie 74828696; rs150954845). De berekende p-waarde is 2.5×10^-12. Deze DNA-verandering (A-naar-T) voorspelt een verandering van een proteïne die P4HA1 heet, waarbij een asparaginezuur (“D”; GAT) wordt gewisseld voor een valine (“V”; GTT) op de 124ste aminozuurpositie. P4HA1 is prolyl 4-hydroxylase subeenheid alfa 1: met andere woorden, één deel van prolyl 4-hydroxylase, een belangrijk enzym in collageensynthese. We weten hoe deze molecule eruit ziet en waar het asparaginezuur (D124) erin voorkomt (zie onder; met dank aan Luis Sanchez-Pulido).

We kunnen zelfs bij een resolutie van 10^-10 van een meter zien welk effect zo’n wijziging zou hebben op de proteïne (zie onder; met dank aan Luis Sanchez-Pulido).

Interpretatie

Betekent dit dus dat deze aminozuurwijziging het risico op het ontwikkelen van ME beïnvloedt? Er zijn vijf redenen tot enig voorbehoud:

(a) ME is een complexe aandoening, die waarschijnlijk veroorzaakt wordt door vele DNA-wijzigingen die elk weinig effect hebben en samenwerken met de omgeving, dus het feit dat er slechts één associatie gevonden werd, duidt aan dat de studie niet groot genoeg was. Dit betekent dat het aantal patiënten niet voldoende groot was om genoeg statistische kracht te genereren die noodzakelijk is om grote DNA-wijzigingen te detecteren die geassocieerd zijn met de ziekte: meer personen betekent grotere statistische kracht.

(b) Ten twee is dit deel van de proteïne niet geconserveerd doorheen evolutie. Er is zelfs een nematode worm bekend die valine heeft op exact die positie (124) die voorspellend zou zijn voor gewijzigd risico voor ME in mensen. Dit is niet beslissend, maar een aminozuurwijziging op een positie die gedeeld wordt overheen verschillende soorten, zou onze voorspelling veel robuuster maken.

(c) Ten derde hebben erg weinig mensen deze aminozuurwijziging. Slechts 0,01% van de bevolking heeft deze afwijking, en op zo’n laag niveau is het moeilijk om de significantiewaarden nauwkeurig te berekenen, vooral wanneer het aantal mensen met zelfgerapporteerde ME (hier: n=1829) zo veel lager ligt dan de volledige cohort (500.000).

(d) Ten vierde werd deze associatie niet als significant gerapporteerd in een afzonderlijke studie.

(e) De studie gaat af op zelfrapportage van diagnose van chronisch vermoeidheidssyndroom, dus deze gevallen zijn niet gediagnosticeerd door onderzoekers volgens een bepaalde definitie van ME/cvs.

Conclusies

1. Als de prevalentie van ME/cvs van de UK Biobank herhaald wordt doorheen verschillende populaties, dan zouden 34 miljoen mensen ter wereld de aandoening hebben, en 2,4 keer meer vrouwen als mannen.
2. ME/cvs heeft een biologische component, zoals aangetoond doordat de erfelijkheid die niet gelijk is aan nul in de UK Biobank.
3. Om robuuste indicaties te vinden van welke genen en welke biologische reactiepaden gewijzigd zijn in welke cellen of weefsels van mensen met ME/cvs, dan is een veel grotere studie noodzakelijk. Een GWAS [genoomwijde associatiestudie, n.v.d.r.] met tien- of twintigduizend gevallen is mogelijk noodzakelijk. Resultaten zullen dan gerepliceerd moeten worden in een aparte cohort.

Chris Ponting, Luis Sanchez-Pulido, Katie Nicoll-Baines, Thibaud Boutin en Shona Kerr.

Met dank aan Cathie Sudlow, Veronique Vitart, Oriol Canela-Xandri en Albert Tenesa voor hun nuttig commentaar.

MRC Human Genetics Unit aan het MRC Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh, Western General Hospital, Crewe Road South, Edinburgh, EH4 2XU, UK

© Chris Ponting en collega’s voor Simon McGrath, ME/CFS Research Review. Vertaling Abby, redactie Zuiderzon, ME-gids.