Cort Johnson, Health Rising, 15 juni 2019
De uitgebreide presentaties die onlangs werden gegeven op de conferentie van EMERGE, gaven onderzoekers zoals Neil McGregor de kans om hun onderwerp echt uit te diepen.
Dit is de eerste in een reeks blogs over de conferentie van EMERGE die onlangs werd gehouden in Australië. Het opzet van de conferentie was anders dan gewoonlijk: de presentaties mochten langer zijn, waardoor de sprekers hun onderwerp veel meer konden uitdiepen. Neil McGregor, een zeer ervaren Australische metabolomica-onderzoeker, greep deze kans met beide handen, en praatte uitgebreid over zijn algemeen beeld van hoe Myalgische Encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) in elkaar zit.
Neil McGregor vertelde dat Ron Davis de leden van zijn Werkgroep (waar McGregor deel van uitmaakt) had uitgedaagd om hypotheses te ontwikkelen. Naar mijn weten is het zeldzaam – erg zeldzaam – dat: a) onderzoekers hiertoe uitgedaagd worden; en b) dat ze de uitdaging aangaan en er vervolgens een publieke lezing over geven.
Meestal worden in presentaties op conferenties enkel data uit studies voorgesteld. Soms hebben onderzoekers zelfs de neiging om aan het publiek te gaan uitleggen wat ME/cvs is. (Waarom eigenlijk??) Een groot deel van de spreektijd wordt vervolgens besteed aan methodologie en, wanneer hun vijftien minuten op het podium bijna om zijn, zeggen ze nog snel snel iets over hun resultaten, en dan zijn ze weg – zonder uit te leggen wat hun bevindingen betekenen.
Slechts heel zelden steekt men zijn nek uit en zegt men: dit is MIJN idee – mijn algemene idee over wat ME/cvs is. Op de EMERGE-conferentie in Australië deed Neil McGregor dat dus wel. Hij maakte niet enkel allerlei mogelijke verbindingen, maar het was ook gewoon een heel interessante lezing.
Starten deed hij met een nogal verbluffende bewering: dat hij door te kijken naar metabolieten in staat is om een onderscheid te maken tussen patiënten bij wie de ziekte begon met een infectie, en diegenen bij wie de ziekte geleidelijk aan begon. Als hij zou kunnen aantonen dat er, jaren nadat de ziekte begon, nog steeds enkele fundamentele verschillen bestaan tussen die twee groepen, dan zou dat een belangrijke doorbraak zijn. Het suggereert niet enkel dat er een verschil is tussen patiënten met infectieus of geleidelijk begin van ziekte, maar de metabolieten zouden ons natuurlijk ook vertellen hoe deze twee symptomatisch erg gelijkaardige vormen van ME/cvs biologisch verschillend zijn.
Neil McGregor stak echt zijn nek uit door zijn eigen ideeën voor te stellen over wat er misgaat bij ME/cvs.
Als ik het me goed herinner, toonde McGregor toen aan dat men aan de metabolieten van een ME/cvs-patiënt zou kunnen zien of die persoon zich onlangs heeft ingespannen en postexertionele malaise (PEM) heef gehad. In die metabolieten – die afbraakproducten zijn – zou je duidelijk moeten kunnen zien waar de afbraak tijdens de inspanning zich voordeed.
We moeten hier wel bij onthouden dat metabolieten nogal wispelturige beestjes zijn! McGregor wees erop dat metabolieten beïnvloed worden door heel wat factoren (eetpatroon, lichaamsbeweging, geneesmiddelen). Een metabolietexpert spendeerde onlangs tijdens de NIH-Conferentie over ME/cvs het grootste deel van zijn lezing aan een uitleg over hoe het veld zijn tekortkomingen probeerde goed te maken.
De studie
McGregors studie verzamelde ochtendurine – wanneer de meeste patiënten zich het slechtst voelen – en later bloed, nadat de patiënten in de kliniek aangekomen waren. Dat deed men om zo veel mogelijk verwarrende factoren te vermijden (metabolieten kunnen beïnvloed worden door vele factoren).
McGregor ontdekte dat hoe sterker de PEM was, hoe hoger de nuchtere bloedsuikerwaarden lagen en hoe lager de lactaatwaarden. (Dat lees je goed, lagere lactaatwaarden!)
Reactieve Hypoglycemie of het “Dageraadfenomeen” bij ME/cvs: nuchtere bloedsuikerwaarden die hoger liggen dan normaal kunnen wijzen op het Somogyi-effect of “reactieve hyperglycemie” bij diabetici of het “dageraadfenomeen” bij niet-diabetici.
Ochtendelijke reactieve hyperglycemie betekent dat je bloedsuikerwaarden ‘s nachts te sterk dalen. Om je te “redden” van gevaarlijk lage bloedsuikerwaarden, worden hormonen afgescheiden die aan je lever de opdracht geven om glucose in je bloedstroom te lozen. Je kan je dus wel voorstellen dat die lage bloedsuikerwaarden kunnen zorgen voor een verstoord slaapritme, nachtmerries, rusteloze slaap en nachtelijk zweten. Reactieve hyperglycemie wordt gediagnosticeerd door bloedsuikerwaarden te meten rond 3 uur ‘s nachts.
Het “dageraadfenomeen”: bij veel mensen gaat de bloedsuikerspiegel vroeg in de ochtend omhoog. Als bloedsuikerwaarden bij het ontwaken hoger liggen dan normaal, maar normaal zijn rond 3 uur ‘s nachts, dan spreekt men van het dageraadfenomeen.
McGregors bevindingen suggereren nog maar eens dat de glycolyse – die zeer vroege stap in het proces van energieproductie – uit balans is bij ME/cvs. Als glucose wordt omgezet tot pyruvaat (geen simpel proces – zie diagram), produceert ons lichaam ook wat ATP en iets dat NADH heet.
Glycolyse – geen simpel reactiepad… © Wikimedia
We moeten wel onthouden dat al deze activiteit plaatsvindt in het anaerobe cytoplasma van de cel – niet in de mitochondriën. Merk ook op dat er 10 enzymen betrokken zijn bij glycolyse – er is dus meer dan genoeg kans dat er iets misgaat.
Vervolgens komt er pyruvaat binnen in de mitochondriën, en dan gaat de bal pas echt aan het rollen. Maar merk wel op dat er zonder pyruvaat – bijvoorbeeld als er iets misgaat in de glycolyse – helemaal niks gebeurt.
De laatste, slechtste optie
De verhoogde hypoxanthinewaarden – een afbraakproduct van ATP – deden McGregor vermoeden dat de ATP bij mensen met ME/cvs veel sneller afgebroken werd dan normaal, waardoor er minder ATP beschikbaar was.
En er was nog meer slecht nieuws. Onze cellen willen glucose gebruiken om energie te produceren; als ze geen glucose vinden, dan gaan ze vetten gebruiken – niet zo’n slecht vervangmiddel, maar als het met de vetten ook niet werkt, dan moeten ze wel overgaan tot hun laatste en minst favoriete optie: eiwitafbraak.
McGregor denkt dat bij ME/cvs spieren worden afgebroken om energie te produceren.
De hypoxanthinewaarden doen vermoeden dat het net dát is wat er gebeurt bij ME/cvs, en dat bleek ook uit de tests op aminozuren in urine en bloed. Hoge waarden van spiermetabolieten suggereren dat wat ME/cvs-patiënten nog over hebben aan spieren, veel sneller wordt afgebroken dan normaal.
Spierafbraak bij een inspanningsintolerante, spierverzwakte groep mensen klinkt nogal raar (en wreed), maar het gebeurt niet zomaar. Als er één proces van levensbelang is voor het lichaam, dan is het wel de energieproductie. Het grootste deel van onze energie gaat per slot van rekening niet op aan sporten of vertering, maar gewoon aan het in leven houden van het lichaam.
Aangezien dat een nogal essentiële behoefte is, zal ons lichaam er blijkbaar alles aan doen om de defecte energieproductiecyclus gaande te houden – ook al moeten daar spieren voor sneuvelen.
ME/cvs zou niet de enige ziekte zijn waar dit voorkomt; McGregor rapporteerde dat dit soort van hyperkatabole, hypermetabole reactie ook gezien wordt bij mensen met brandwonden, bij postoperatieve toestanden en bij sepsis. McGregor suggereert dat ME/cvs-patiënten vastzitten in een abnormale metabolische toestand.
Zowel bij brandwondenslachtoffers als ME/cvs-patiënten ziet men een tekort aan aminozuren, insulineresistentie, bindweefselafbraak (denk ook aan EDS), gewijzigde triglyceriden, cortisol, een omschakeling van ATP-productie naar “thermogene” respons, en problemen met de darmbarrière. (Ron Davis vindt trouwens hoge waarden aan bindweefselmetabolieten bij de ernstig zieke patiëntengroep die hij bestudeert. Die metabolieten zouden erop kunnen wijzen dat er bindweefsel wordt afgebroken.)
McGregor zelf gelooft dat de problemen met bloedsuikermetabolisme de kern vormen van wat er aan de hand is bij ME/cvs.
De resultaten van de glucosetolerantietest
Vervolgens bekeek McGregor een ENORME steekproef (n=777) met resultaten van een glucosetolerantietest bij ME/cvs-patiënten.
Bij een glucosetolerantietest (GTT) wordt glucose ingenomen en wordt daarna bloed afgenomen om te bepalen hoe snel de glucose in het bloed wordt afgebroken. GTT’s worden meestal gebruikt als test voor ziektes en aandoeningen zoals diabetes, insulineresistentie, verstoorde bètacelfunctie en reactieve hypoglycemie.
Afwijkende glucosetolerantietests bij ME/cvs: normaal = groen, afgetopt = blauw, vlak = paars.
Er komen drie soorten reacties naar boven bij ME/cvs. Een kleine groep patiënten had normale resultaten (10%), de meesten (82%) hadden een afgetopte glucoserespons, en een kleine groep (7%) had een vlakke respons.
Bij de meeste mensen kwam de piek in glucose er heel snel (30 minuten), en daarna, zoals McGregor het beschreef, gingen hun glucosewaarden in sneltempo zuidwaarts (ze daalden). Ze gingen zelfs zo snel zuidwaarts dat bijna 30% van de groep na 60 minuten hypoglycemie vertoonde (lage bloedsuikerwaarden), en vele anderen zullen waarschijnlijk niet veel later hypoglyckemie vertoond hebben. De glucose bleef niet lang hangen in McGregors ME/cvs-groep.
Glucosetolerantietest plus metabolomische tegenhangers…
Toen trok McGregor een verband tussen de GTT-resultaten en de metabolomische resultaten om te zien of abnormale metabolische afbraakproducten correleerden met de gewijzigde opname van glucose.
Vlakke respons (10%) – de metabolische resultaten suggereerden dat de mensen in deze groep heel lage creatininewaarden hadden, en dat er waarschijnlijk een auto-immuunrespons bezig was.
Afgetopte respons (82%) – mensen met de courantere afgetopte respons hadden lagere ureawaarden (lage stikstof) en erg lage creatininewaarden. Aangezien creatinine een belangrijke factor is bij de productie van energie in de spieren, de hersenen en het hartweefsel, vertaalden de lage creatininewaarden zich in lage energiewaarden.
Zoals ik eerder al opmerkte, resulteert verstoorde glycolyse in een verhoogde afbraak van ATP. Aangezien problemen met glycolyse ervoor zorgen dat het lichaam voor zijn energieproductie creatinine gaat zoeken in de spieren, waren de lage creatininewaarden een logisch gevolg.
Lichaamsbeweging leidt tot gelijkaardige resultaten bij gezonde mensen, maar hun creatininewaarden worden in een paar uur aangevuld. De lage creatininewaarden die men zag bij deze ME/cvs-groep, suggereerde dat hun spieren niet herbevoorraad werden, zelfs niet voor de luttele hoeveelheid activiteit die ze over het algemeen aankunnen.
De tweedaagse inspanningstest die voor het eerst werd uitgevoerd door de groep van Workwell, suggereert ook iets in diezelfde richting. Het kan niet anders dan dat sommige onderdelen van het energieproductieproces uitgeput of beschadigd of verstoord zijn, als je bekijkt dat een heel klein beetje inspanning de ene dag ervoor kan zorgen dat je de volgende dag geen inspanning meer aankan.
Nancy Klimas’ inspanningstest en een hele batterij aan andere tests suggereren dat inspanning onmiddellijk een intense opflakkering van inflammatie uitlokt bij ME/cvs, wat vervolgens verdere klappen uitdeelt aan het autonome zenuwstelsel, de hormonen het antioxidantensysteem, enz. McGregors bevindingen suggereren dat verarmde spieren ook een onderdeel zijn van het totaalplaatje. Als McGregor het bij het rechte eind heeft, dan zal die verarming ook opduiken in de spierbiopsieën van Nath en Tompkins.
McGregors resultaten suggereren dat er in de spieren en andere weefsels verarming optreedt van levensnoodzakelijke metabolieten.
McGregors resultaten suggereren dat mensen met ME/cvs zich in een hypermetabole (niet hypometabole) toestand bevinden – een toestand waarin het lichaam alles uit de kast haalt om aan energie te komen. (McGregors hypermetabole idee lijkt te passen binnen de activatie van het sympathisch zenuwstelsel/remming van het parasympatisch zenuwstelsel bij ME/cvs.)
Eén van de gevolgen van een hypermetabole toestand is een verhoogde hartslag, en dat is niet verwonderlijk. McGregor vond dat de verhoogde metabolieten bij mensen met de grootste verhoging in hartslag bij rechtop staan, inderdaad consistent waren met een hypermetabole en hyperkatabole toestand (spierafbraak).
McGregor ontdekte dat hoe meer iemand last had van postexertionele malaise (PEM), hoe meer metabolietlozing er ook aanwezig was (en dus meer spierkatabolisme of -afbraak).
Door dat proces komen ME/cvs-patiënten jammer genoeg terecht in een soort vicieuze cirkel van de natuur. Doordat spieren afgebroken worden om energie te produceren, wordt er een hele trits metabolieten in de urine geloosd. En laat het nu net die metabolieten zijn die we nodig hebben om onze spieren te herbevoorraden. Er wordt dan nog wel een beetje energie geproduceerd, maar met langdurige gevolgen voor de spieren.
Dit lozen/uitputten van aminozuren is volgens McGregor een sleutelprobleem van ME/cvs. Het kan mee verklaren waarom de ATP-productie laag ligt en waarom de ziekte zo vreselijk lang blijft aanslepen. Zo lang het probleem met de glycolyse niet opgelost wordt en de cellen van ME/cvs-patiënten voor hun energieproductie weer kunnen gaan teren op voornamelijk glucose en vetten, zullen ze de lichaamseigen eiwitten – en daarmee bedoel ik hun spieren en andere weefsels – blijven afbreken.
Volgens McGregor leidt dat niet enkel tot problemen in de spieren, maar ook tot problemen met darmmalabsorptie, bindweefsel, afweer tegen infecties, inflammatie, absorptie van zware metalen, enz.
Problemen met de darmbarrière (bv. lekkende darm) komen vaak voor bij hypermetabole toestanden. McGregor merkte op dat Shukla heeft aangetoond dat inspanning – wat simpelweg de uitputting van aminozuren zal verergeren – tot gevolg heeft dat bacteriën vanuit de darmen in het bloed van ME/cvs-patiënten doorsijpelen en inflammatie uitlokken. McGregor gelooft dat problemen met de darmbarrière waarschijnlijk de oorzaak zijn van vele ME/cvs-symptomen.
De rode draad…
Toen kwam McGregor op kruissnelheid: via een studie over genexpressie bij inspanning van Whistler et al., opperde hij dat de rode draad door heel dit verhaal de enorm hoge graad is van iets dat histon-deacetylering heet (uitgevoerd door enzymen die histon-deacetylasen of HDAC’s heten).
Hij merkte op dat histon-acetylering/-deacetylering verantwoordelijk was voor de regulering van de twintig genen waarvan Whistlers studie vond dat ze het meest gewijzigd waren. Men vond een gelijkaardig resultaat in een studie over genetisch polymorfisme.
Neil McGregor
Dat deed hem vermoeden dat mensen met ME/cvs moeite hebben met “acetylering”, d.w.z. het gebruik van acetylgroepen om onze genexpressie te reguleren. Er bestaat slechts één studie die deze kwestie aankaart, en die vond dat de niveaus van HDAC2 en HDAC3 bij ME/cvs drie- tot viermaal hoger liggen dan normaal.
Toen gaf McGregor ons de kers op de taart. Hij ging helemaal terug naar af, en stelde voor dat de HDAC-problemen bij ME/cvs een gevolg zijn van de problemen met de glycolyse.
Glycolytische inhibitie, zo bleek, verhoogt HDAC-activiteit. Lage lactaat- en pyruvaatwaarden – want dat zijn HDAC-remmers – zorgen ervoor dat HDAC-waarden kunnen stijgen. HDAC veroorzaakt dan deacetylering en dempt de transcriptie van vele genen af.
McGregor heeft drastisch verlaagde waarden van urea, acetaat en allantoïne gevonden bij ME/cvs. Volgens McGregor is acetaat een bijzonder cruciale factor. Acetaat is belangrijk omdat het een cruciale rol speelt in de transcriptie van ons DNA – en de daaropvolgende eiwitproductie in de cel. Volgens hem gebeurt er bij ME/cvs histon-deacetylering, waardoor DNA-transcripitie wordt afgeremd, wat leidt tot verminderde eiwitproductie in de cel – dit zorgt ervoor dat de cel in een kramp schiet als ze moet gaan presteren.
Volgens McGregor is de hamvraag voor ME/cvs dus: wat gaat er in vredesnaam fout in dat allereerste stadium in de energieproductie, de glycolyse? Dat is waar de sleutel tot deze ziekte volgens hem gevonden zal worden. Hij liet weten dat hij intussen op zoek is naar de oorzaken voor het glycolyseprobleem van ME/cvs en dat hij hoopt hier in het najaar meer over te kunnen vertellen.
De toekomst zal het uitwijzen. In de tussentijd is het fijn dat iemand zo’n grandioze hypothese over ME/cvs voorstelt.
Conclusie
Neil McGregor ging voor de homerun (honkbalreferentie) door te opperen dat de problemen in de allereerste fase van de energieproductie – de glycolyse – het kernprobleem zijn van ME/cvs. Zijn resultaten doen vermoeden dat glucose en vetten moeilijk omgezet kunnen worden in energie, en dat dit ervoor zorgt dat mensen met de ziekte hun laatste en slechtste optie aanspreken, nl. dat ze hun eigen spieren gaan afbreken om de substraten te vinden die ze nodig hebben voor het energieproductieproces.
Terwijl hun weefsels afgebroken worden, worden de metabolieten die noodzakelijk zijn om de spieren te herbevoorraden, geloosd in de urine, wat leidt tot een chronisch verarmd systeem. McGregor gelooft dat deze chronische verarming in essentiële metabolieten een cruciale rol speelt bij ME/cvs, en dat het tot allerlei problemen leidt, waaronder postexertionele malaise, darmmalabsorptie, bindweefselproblemen en inflammatie.
De glycolytische inhibitie veroorzaakt uiteindelijk hoge niveaus van histon-deacetylering, wat een sterke storing geeft op de DNA-transcriptie, met als gevolg de wijdverspreide en systemische problemen die men ziet bij ME/cvs.
Om dit allemaal opgelost te krijgen, moeten we meer te weten komen over de problemen met de glycolyse, waar heel deze toestand begint. McGregor liet weten dat hij daar intussen al mee bezig is, en hij hoopt dat hij ons dit najaar meer info zal kunnen geven.
© Health Rising. Vertaling Abby, redactie Zuiderzon, ME-gids.
