Cort Johnson. Simmaron Research, 3 september 2018.
Jonas Blomberg leidde een Europese groep die een auto-immuunmodel voor ME/cvs produceerde.
“Infection Elicited Autoimmunity and Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: An Explanatory Model” [Door infectie uitgelokte auto-immuniteit en Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom: een verklarend model] is een artikel van Jonas Blomberg dat werd gepubliceerd in “Frontiers in Immunology”, een geschikt tijdschrift voor een “verklaringsmodel” van ME/CVS. Auto-immuniteit is namelijk onontgonnen terrein; zoals Blomberg aangeeft, is het een mogelijkheid die nog geen realiteit is, maar zoals dat gaat bij onontgonnen terrein, roept het nieuwe vergezichten op – nieuwe mogelijkheden en enkele nieuwe uitdagingen.
Blomberg heeft zich onlangs ondergedompeld in een studie die uitzoekt of Dr. Scheibenbogens bevindingen over autoantistoffen bij ME/cvs bevestigd kunnen worden of niet. De leidende rol die de Europeanen spelen bij het onderzoeken van auto-immuniteit bij ME/CVS is daarmee duidelijk: Blomberg en Gottfries zijn Zweeds, Scheibenbogen is Duits en Mella en Fluge – van de studie naar Rituximab – zijn Noors.
(Het verhaal van Carl-Gerhard Gottfries is zo uitzonderlijk dat het de moeite waard is het nog even kort te herhalen. Gottfries, een Zweedse psychiater, herstelde van ME/CVS met behulp van een stafylokokkenvaccin. Gottfries opende daarna een ME/CVS-kliniek, publiceerde zijn bevindingen en behandelde patiënten met het vaccin gedurende enkele decennia totdat het van de markt werd genomen. Lees hier meer over Gottfries’ fascinerende verhaal [In het Engels].)
Er doen zo veel ideeën de ronde over de oorzaak van ME/CVS, dat men liever de handdoek in de ring zou gooien. Is er een probleem met de cellulaire energieproductie? Zorgen de verstoringen in het autonoom zenuwstelsel ervoor dat patiënten tegelijkertijd opgejaagd en afgemat zijn? Put een auto-immuunproces het lichaam uit? Kwellen verborgen infecties ME/CVS-patiënten met eeuwigdurende griepachtige symptomen? Of zijn er, zoals Cortene suggereert, problemen in de HPA-as, die een ravage aanrichten in de rest van het lichaam.
Zo kunnen we nog wel even doorgaan: een disfunctie in ionkanalen ( Griffith University), platgeslagen basale ganglia (Miller en de Japanners), een ontregeling in het microbioom (Lipkin & Hornig, Unutmatz en Lombardi), ‘reizende genen’ (RCCX Genetic Module Theory van Sharon Meglathery), een atypische vorm van sepsis (Bell), neuro-inflammatie (Younger) en mestcelactivering in de hypothalamus (Theoharides).
Het feit dat zo veel mensen zo veel interessante hypothesen hebben voorgesteld, is bemoedigend, maar de keerzijde van zo’n overvloed aan mogelijkheden is een soort van inertie. Totdat het ME/CVS-vakgebied zich vestigt op één of enkele ziektemodellen, zal dit kleine vakgebied onvermijdelijk langzamer vorderen dan we zouden wensen.
Meer nog; de twee Davisen aan Stanford (Ron en Mark – geen familie van elkaar) stellen zich openlijk de vraag of dit vakgebied wel tijd en geld moet besteden aan het najagen van hypothesen. Beter is het volgens hen, om eerst zo veel mogelijk data te verzamelen en te kijken wat daaruit blijkt. Dit gezegd zijnde: er is wel degelijk een verklaringsmodel dat steeds prominenter naar voren komt, één waar auto-immuniteit een sleutelrol speelt.
Een auto-immuunmodel van ME/cvs
Eigenlijk stellen de auteurs voor dat het allemaal begint met je genen en je lekkende darm. Niet noodzakelijk de lekkende darm die je associeert met ME/CVS, maar de lekkende darm die je eerder had, misschien lang voordat je door ME/CVS getroffen werd.
Een genetische voorbeschiktheid
Auto-immuunziekten hebben meestal een sterke genetische component en komen vaak meermaals in één familie voor. Niet dat het ene na het ander familielid bijv. reumatoïde artritis ontwikkelt. Het is eerder een reeks verschillende auto-immuniteitsziekten die opduiken. Blomberg focust zich op drie intrigerende auto-immuunziekten waarvan studies aangeven dat ze vaak voorkomen in ME/CVS-families: schildklierziekte, Sjögrensyndroom (SS) en lupus.
ME/CVS zelf wordt ook geassocieerd met ziekten die Blomberg beschouwt als opkomende auto-immuunziekten, waaronder hypothyreoïdie, fibromyalgie en POTS, die elk geassocieerd worden met verhoogde niveaus van autoantilichamen. Blomberg gelooft dat een auto-immuuncluster voor onze ogen aan het verschijnen is, één die veel van de ziekten bevat die met ME/CVS geassocieerd worden.
Bewijs van een genetische aanleg is een van de vele factoren die suggereren dat ME/cvs een auto-immuunziekte zou kunnen zijn.
Hoge percentages van twee van deze ziekten (schildklierziekte en SS) kwamen onlangs ook naar voren in een studie naar het posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS) (samen met het antifosfolipidesyndroom).
Vervolgens doorzocht Blomberg genetische, immuun- en epigenetische data van ME/CVS, om enkele bevindingen te benadrukken die mogelijk wijzen op auto-immuniteit.
Zo komen auto-immuunziekten vaak voor wanneer HLA-moleculen ten onrechte ‘lichaamsvreemde antigenen’ melden aan cytotoxische T-cellen of T-helpercellen. T-cellen spelen vaak een belangrijke rol bij het uitlokken van auto-immuniteit. En wanneer ze auto-immuniteit veroorzaken, zijn HLA-problemen vaak prominent aanwezig. Wat blijkt nu: er is een HLA-probleem gevonden bij ME/CVS. (Ron Davis bestudeert momenteel HLA-genen in ME/CVS.) Een andere studie vond een verhoogde prevalentie van genetische verandering (een SNP) in een T-celreceptorgen waarvan bekend is dat het een rol speelt in auto-immuniteit. Dit suggereerde dat een op T-cellen gebaseerd auto-immuunproces aanwezig zou kunnen zijn bij ME/CVS.
Infecties, EBV, auto-immuniteit en ME/CVS
Infecties veroorzaken vaak auto-immuniteit. Het feit dat bij veel patiënten ME/CVS begon na een infectie, geeft aan dat er mogelijk een auto-immuunproces aanwezig is. Hoe heviger de infectie, des te groter de kans op auto-immuniteit gewoonlijk is. Verschillende studies tonen aan dat deficiënties in IgG-subklassen ME/CVS-patiënten mogelijk kwetsbaarder maken voor een ernstige infectie.
Verschillende studies naar genexpressie duiden op wijzigingen in T-celgenen en genen betrokken bij de aangeboren immuunrespons. Dit suggereert dat het immuunsysteem van ME/CVS-patiënten mogelijk een infectie aan het bestrijden is.
Het auto-immuunvirus
“EBV is vooral interessant als facilitator van autoreactiviteit.” – Blomberg et. al.
Als je de pech hebt om het Epstein-Barrvirus (een veelvoorkomende trigger van ME/CVS) voor het eerst te krijgen tijdens de adolescentie, is het waarschijnlijk dat het je immuunsysteem triggert om een enorm aantal antilichamen te produceren, waaronder autoantilichamen. EBV produceert ook antigenen met zeer repetitieve structuren (bijv. Gly-Ala-Gly-Ala-herhalingen in EBNA1) die het immuunsysteem in de war brengen en de productie van autoantilichamen activeren.
Het is dan ook geen toeval dat infectieuze mononucleose (klierkoorts/Pfeiffer) het risico op het later ontwikkelen van minstens twee auto-immuunziekten aanzienlijk verhoogt:
multiple sclerose (MS) en lupus. Dat is een interessant aanknopingspunt, en Blomberg stelt dan ook dat de immuunrespons op het Epstein-Barrvirus bij ME/CVS, MS en lupus vergeleken zou moeten worden.
Het belangrijkste orgaan: de darm
Had er iemand darmklachten (krampen, opgeblazen gevoel, diarree, constipatie) voordat ze ME/CVS kregen? Ik in ieder geval wel. Het waren geen ernstige problemen, maar als er één deel van mijn lichaam toen al wat minder goed werkte, dan waren het mijn darmen wel. Blomberg gelooft dat lekkende darm de sleutel tot je ziekte zou kunnen zijn. Niet noodzakelijk de lekkende darm die je nu hebt, maar de lekkende darm die je had voordat je ME/CVS kreeg.
De darm is een potentieel broeinest voor auto-immuniteit omdat het zoveel vreemd materiaal bevat. Sommigen omschrijven de darm als een soort trainingsplaats voor het immuunsysteem – het voorziet het immuunsysteem van vreemd materiaal dat het nodig heeft om lichaamseigen van lichaamsoneigen stoffen van mekaar te leren onderscheiden.
Blomberg gelooft dat een genetische aanleg en een lekke darm het pad effenen voor ME/CVS.
Darmstoornissen komen vrij vaak voor bij auto-immuunziekten, en het idee dat veranderingen in de darmflora auto-immuunprocessen doen ontstaan, wordt onderzocht bij een groot aantal auto-immuunziekten (multiple sclerose, diabetes type 1, RA, ankyloserende spondylitis). Het feit dat ME/CVS vaak samengaat met het prikkelbaredarmsyndroom (PDS) – en de lekkende darm die daar vaak bij hoort –, wijst op een potentieel voor auto-immuniteit.
Blomberg stelt voor dat het doorbreken van je darmbarrière een toestand van chronisch milde ontsteking creëerde voordat je ME/CVS kreeg. De darmbarrière is belangrijk omdat het een plaats in het lichaam is waar tolerantie (het vermogen om onderscheid te maken tussen lichaamseigen en lichaamsoneigen antigenen) moeilijker te handhaven is. Gezien de buitengewone diversiteit en het grote aantal darmbacteriën, is het gemakkelijk om te zien hoe het immuunsysteem hierdoor overweldigd kan worden en in de war raakt.
Blomberg gelooft dat het gestaag lekken van de darm een populatie van auto-reactieve B-cellen creëert die meestal inactief of stil blijven (in een staat van anergie), bijna als undercoveragenten die infiltreren in een stad, wachtend op het signaal om in actie te komen. Op een gegeven moment zet een doorslaggevend reactie van het immuunsysteem hen aan tot actie en wordt een auto-immuunziekte – ME/CVS – geboren.
Hij baseert deze hypothese van ‘pathogene autoantilichamencreatie’ in ME/CVS op een proces dat zich ook lijkt voor te doen in lupus. De eerste stap vindt plaats wanneer een genetisch voorbestemd persoon te maken krijgt met slechte darmbacteriën. Allereerst verschijnen er abnormale, maar niet-pathogene B-cellen die een “zwakke autospecificiteit” hebben. Deze zwak aangestuurde B-cellen zijn niet gericht tegen een specifiek antigeen of een deel van de cel en lijken in eerste instantie niet bijzonder gevaarlijk te zijn, maar het lichaam zou ze toch moeten elimineren. Blomberg stelt voor dat dit niet gebeurt.
Na verloop van tijd zorgt blootstelling aan de slechte darmbacteriën ervoor dat de specificiteit van de B-cellen verandert – waardoor ze doelgerichter en gevaarlijker worden. Op een gegeven moment worden ze ingeschakeld door een infectie en beginnen ze klonen van zichzelf te produceren die het lichaam aanvallen. Zo ontstaat ME/CVS.
Een mogelijke aanwijzing dat tolerantie – het vermogen van het lichaam om autoantilichaamproducerende cellen te verwijderen – doorbroken is in ME/CVS zijn de bevindingen over TFG-B (en IL-10). IL-10 en TGF-B in het bijzonder, zijn de zeldzame cytokines waarover onderzoek consistent uitwijst dat ze ontregeld zijn in ME/CVS. Nu blijkt dat T-helpercellen deze cytokines gebruiken om tolerantie en anergie bij het darmslijmvlies te reguleren – precies de plek waar Blomberg denkt dat de auto-immuniteit in ME/CVS begint.
Een recente studie van Ian Lipkin vond een significant verschil in darmsamenstelling tussen ME/CVS-patiënten met PDS en patiënten zonder PDS. Sommige van deze verschillen bleken van invloed te zijn op de energieproductie.
Autoantilichamen
Het blijkt dat autoantilichamen op zich niet noodzakelijkerwijs indicatief zijn voor auto-immuniteit. Sommige “natuurlijke” autoantistoffen (meestal IgM-antistoffen) zijn eenvoudigweg ontworpen om het lichaam te ontdoen van dode/apoptotische, beschadigde en geïnfecteerde cellen en veroorzaken zelden auto-immuunziekten. Andere, gevaarlijkere autoantilichamen zijn pas schadelijk als ze aangezet worden door signalen die wijzen op ‘celgevaar’. (Dit is de reden waarom men vaak autoantilichamen vindt bij gezonde mensen.)
Men heeft uiteraard ook autoantistoffen gevonden bij ME/CVS en gerelateerde ziekten zoals POTS. Op de conferentie in Montreal rapporteerde Blomberg dat zijn team de bevindingen van Scheibenbogen in ME/CVS aan het valideren was. Deze vormen een aanwijzing dat auto-immuniteit voorkomt in ME/CVS, maar ze leveren, zo meldde Blomberg, alleen indirect bewijs van auto-immuniteit op.
Het zijn de “foutief geactiveerde” B-cellen, meldde hij, die “de wortel van het kwaad” zijn, en het zijn deze cellen die meer aandacht vereisen. Blomberg beweert dat een diepgaande sequentiebepaling van deze verstoorde B-cellen nodig is. Door het sequencen van de variabele immunoglobulineketens die erin gevonden worden, zou het mogelijk moeten zijn om te achterhalen hoe ze disfunctioneel geworden zijn.
Andere mogelijke bewijzen van auto-immuniteit
Zoals eerder opgemerkt, gebruikte Carl-Gerhard Gottfries jarenlang met succes een stafylokokkenvaccin om zichzelf en anderen met het chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS) te behandelen. Mogelijk werkte die aanpak omdat de immuunstimulatie die het vaccin uitlokte, in staat was om tolerantie te induceren, d.w.z. het lichaam ertoe te brengen om de slechte B-cellen te verwijderen.
Aangezien Rituximab B-cellen neerhaalt en daarmee ook de slecht werkende exemplaren verwijdert, lijkt dit in de hypothese van Blomberg te passen. Helaas draaide de Rituximab-studies uit op een mislukking, en als de anekdotische berichtgeving klopt, nog veel meer dan we ons konden voorstellen.
Een andere mogelijke indicatie dat auto-immuniteit aanwezig is in ME/CVS zijn studies die suggereren dat de incidentie van Hodgkinlymfoom verhoogd is in ME/CVS, net als in andere auto-immuunziekten.
Uiteindelijk besluit Blomberg wel dat het bewijs voor auto-immuniteit in ME/CVS nog gebrekkig is. Het berust op het feit dat ME/CVS-patiënten vaak andere auto-immuunziekten hebben (zoals schildklierziekte) of ziekten die vermoedelijk auto-immuun zijn (zoals POTS, fibromyalgie en het prikkelbare darmsyndroom), dat er bij hen antilichamen gevonden worden en dat immuunstimulerende middelen (IVIG of het staphyloccocus vaccin) bij hen lijken te werken.
Het grootste deel van het werk dat nodig is om te voldoen aan de Witebsky-Rose-criteria voor auto-immuniteit, moet echter nog worden gedaan.
Primaire biliaire cirrose – een auto-immune richtingaanwijzer voor het chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS)?
Aan het begin van hun artikel stelden Blomberg et al. dat hun model veel van de facetten van ME/CVS kan verklaren – de meest prominente daarvan zijn de problemen in energieproductie.
Er bestaat een auto-immuunziekte waarbij een aanval op de energieproducerende processen in het lichaam symptomen en resultaten oplevert die vergelijkbaar zijn met die van ME/CVS. Bij primaire biliaire cirrose (PBC) vallen antilichamen een klein vetzuurmolecuul (liponzuur) aan dat deel uitmaakt van energieproducerende structuren aan het oppervlak van de mitochondriën.
De antilichamen in PBC vallen het pyruvaatdehydrogenase- of PDH-enzymecomplex aan dat de overgang van glycolyse (anaeroob energiemetabolisme) naar de tricarboxylzuurcyclus (aeroob energiemetabolisme) regelt. Dezelfde kwestie – de overgang van glycolyse naar aerobe stofwisseling – is herhaaldelijk aan de orde gekomen in ME/CVS-studies.
Pyruvaat dehydrogenase. © Jonathanmott09 via Wikimedia
Hoewel PBC beschouwd wordt als een leverziekte, veroorzaakt het ernstige vermoeidheid, cognitieve problemen, orthostatische intolerantie en hyperactiviteit van het sympathische zenuwstelsel. Julia Newton, die PBC bestudeerde voordat ze ME/CVS onderzocht en twee jaar geleden nog een Rituximab-studie bij PBC-patiënten begon, verklaarde al in 2013 dat,
“…in dit stadium de spier- en hartafwijkingen die we zien bij ME/CVS-patiënten precies dezelfde zijn als degene die we zien bij patiënten met PBC.”
Een ander fascinerend aspect aan PBC is dat de autoantilichamen een molecuul aanvallen, liponzuur, dat aan het PDH-enzym wordt toegevoegd met behulp van een zeldzaam proces dat lipoylatie heet. Omdat sommige darmbacteriën (Novosphingobium) ook lipoylatie gebruiken, is het mogelijk dat bacteriële lekkage het auto-immuunproces in gang zet dat PBC veroorzaakt.
Blomberg suggereerde dat pathogene, nog ongeïdentificeerde immunoglobulinen gericht tegen mitochondriale eiwitten de bron zouden kunnen zijn van ME/CVS. Hij spoort onderzoekers aan om de post-exertionele malaise in ME/CVS te vergelijken met andere ziekten zoals fibromyalgie, PBC, enz.
Auto-immuniteit of oxidatieve stress?
Tot slot suggereerden Blomberg et. al. dat oxidatieve stress dezelfde energie-uitputtende problemen zou kunnen veroorzaken als auto-immuniteit. Dat is een intrigerend idee gezien de consistentie waarmee oxidatieve stress in ME/CVS gerapporteerd wordt. De auteurs merkten op dat onlangs werd aangetoond dat de oxidatie van een cruciaal deel van het pyruvaatkinase-enzym de overgang van glycolyse naar het aerobe metabolisme effectief kan blokkeren.
Dr. Shungu gelooft dat de lactaatophopingen en glutathionreducties die zijn studies hebben aangetoond in de ventrikels van de hersenen van ME/CVS-patiënten geassocieerd zijn met oxidatieve stress.
Conclusie
Het auto-immuunmodel van Blomberg stelt voor dat het zaadje voor ME/CVS mogelijk geplant is lang voor de ziekte aanwezig is, en pas ‘ontkiemt’ nadat een beslissende immuungebeurtenis plaatsvindt. Hij gelooft dat een genetische aanleg plus een lekkende darm de basis leggen voor wat uiteindelijk een auto-immuunziekte wordt.
Autoantistoffen leveren indirect bewijs van auto-immuniteit bij ME/CVS, maar zijn lang niet voldoende om het te valideren. Blomberg beweert dat een intensieve studie van de abnormale B-cellen in ME/CVS zowel zou kunnen helpen om de diagnose te valideren als om de doorslaggevende gebeurtenis te identificeren die deze ziekte veroorzaakt.
Als ME/CVS een auto-immuunziekte is die gericht is op de mitochondriën, kan ze verwant zijn aan primaire biliaire cirrose (PBC), een ziekte die vergelijkbare symptomen veroorzaakt, waaronder extreme vermoeidheid.
In PBC verstoren autoantilichamen de overgang van anaerobe naar aerobe energieproductie – interessant genoeg hetzelfde proces dat getroffen lijkt in ME/CVS.
Terwijl auto-immuunprocessen de energieproblemen bij ME/CVS zouden kunnen veroorzaken, zou oxidatieve stress – waarvan uit onderzoek herhaaldelijk is gebleken dat het bij deze ziekte sterk aanwezig is – hetzelfde resultaat kunnen opleveren.
© Simmaron Research. Vertaling MT, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.
