Nieuw onderzoek werpt nieuw licht op de vraag waarom sommige mensen met ME/CVS zouden kunnen reageren op Rituximab.

#MEAction en ME Association, 26 september 2015

Een nieuwe studie die in Brain, Behavior and Immunity (Hersenen, Gedrag en Immuniteit, nvdr.) door Loebel et al. werd gepubliceerd – als resultaat van een samenwerking tussen onderzoeksgroepen in Noorwegen en Duitsland – heeft ontdekt dat het chronisch vermoeidheidssyndroom* een door infectie uitgelokte auto-immuunziekte zou kunnen zijn, tenminste in de subgroep van patiënten die werd bestudeerd. Dit kan een belangrijke bijdrage leveren aan ons inzicht in welke mensen wel of niet zouden kunnen reageren op Rituximab.

Monsters verkregen uit een grote patiëntengroep (n= 268) in Berlijn en een kleiner aantal patiënten die met Rituximab werden behandeld (n=25), werden vergeleken met een controlegroep (n=168). De onderzoekers ontdekten dat antilichamen tegen een neurotransmitterreceptor verhoogd waren bij 29,5% van de patiënten. In het bijzonder antilichamen tegen bèta-2 adrenerge en M3 en M4 muscarine cholinerge receptoren, die beiden G-proteïnegekoppelde receptoren (GPCR’s) zijn.

Serum IgG tegen G-proteïnegekoppelde receptoren werd gemeten door middel van een ELISA-test.

Bij patiënten die Rituximab toegediend kregen, hadden degenen die op het middel reageerden significant lagere niveaus van bèta-2 en M4 autoantistoffen na afloop van de behandeling. De auteurs suggereren dat deze autoantilichamen biomarkers zouden kunnen zijn voor die CVS-patiënten die de grootste kans maken om te reageren op behandeling met Rituximab .

Dit werk gaat verder dan voorgaand onderzoek door Fluge et al., die aantoonden dat 60% van de CVS-patiënten in hun onderzoek gedeeltelijke of volledige remissie bereikten met Rituximab, dat zorgt voor uitschakeling van CD20+ B-cellen, een onderdeel van het immuunsysteem. Er zijn veel verschillende types B-cellen. Dat het 5 maanden duurde eer de patiënten effecten zagen, duidde er volgens de onderzoekers op dat het niet de uitschakeling was van B-cellen zelf die het klinische effect veroorzaakte, maar het uitroeien van B-geheugencellen en de autoantilichamen die zij vermoedelijk vormen tegen een niet geïdentificeerd doelwit. Met dit nieuwe rapport geloven Loebel et al. dat doelwit te hebben gevonden.

Recente studies hebben autoantilichamen gevonden tegen ß1 en ß2 adrenerge receptoren bij het Posturaal Orthostatisch Tachycardiesyndroom (POTS). ß adrenerge en muscarine autoantilichamen zijn beschreven in andere auto-immuun- en neurologische ziekten. Naast POTS zijn ß adrenerge autoantilichamen ook gevonden bij orthostatische hypotensie, gedilateerde cardiomyopathie en ziekte van Chagas. Muscarine autoantilichamen zijn gevonden bij Myasthenia Gravis, syndroom van Sjögren en schizofrenie. Beiden zijn gevonden bij de ziekte van Graves.

De auteurs merken op dat het feit dat zij autoantilichamen hebben gevonden tegen ß2, M3 en M4 receptoren niet uitsluit dat nog andere autoantilichamen, die niet in deze studie beschreven werden, een rol zouden kunnen spelen.

* De term chronisch vermoeidheidssyndroom wordt hier gebruikt omdat dit de term is die de auteurs van het onderzoek gebruiken. De patiënten werden echter geselecteerd volgens de striktere Canadese Consensus Criteria.

Commentaar Prof. Jonathan Edwards

Jonathan Edwards, Emeritus Professor Bindweefselziekten aan de University College in Londen, verschafte de lezers van de website Phoenix Rising deze inzichten:

Ik moet het rapport nog in detail bekijken, maar ik denk dat dit belangrijke bevindingen zijn.

De enige kanttekening die ik moet maken, is dat de antilichamen tegen muscarine ACh-receptoren bekend staan voor hun moeilijke reproduceerbaarheid, maar daar zou ik mij niet al te veel zorgen over maken.

Het is goed dat we dynamische resultaten zien – d.w.z. veranderend door behandeling.

Het is ook geweldig dat de Noors-Duitse samenwerking haar vruchten afwerpt.

Het is moeilijk om de specifieke vraag over implicaties te beantwoorden.

Als het echter mogelijk blijkt te zijn om patiënten te selecteren voor Rituximab, gebaseerd op gegevens zoals deze, dan maakt dat een enorm verschil in het opstarten van een therapeutisch programma.

Een van de belangrijkste struikelblokken voor zo’n programma is de bezorgdheid dat behandelingen zoals Rituximab lukraak gebruikt zouden worden bij een ziekte die moeilijk diagnostisch te duiden is en dat er mensen in opgenomen zouden worden voor wie dit de verkeerde benadering is.

Zonder die zorg begint de op B-cellen gerichte behandeling van ME steeds meer te lijken op behandelingen van veel andere ziektes.

Lees de volledige discussie op Phoenix Rising.

Uit Brain, Behavior and Immunity, 21 september 2015.

Antilichamen tegen bèta adrenerge en muscarine cholinerge receptoren bij patiënten met het Chronisch Vermoeidheidssyndroom.

Loebel M(1), Grabowski P(2), Heidecke H(3), Bauer S(2), Hanitsch LG(2), Wittke K(2), Meisel C(4), Reinke P(5), Volk HD(6), Fluge Ø(7), Mella O(8), Scheibenbogen C(6).

Belangrijkste punten:

• Autoantilichamen tegen bèta adrenerge en muscarine acetylcholine receptoren zijn verhoogd bij een subgroep van patiënten met het Chronisch Vermoeidheidssyndroom (CVS).
• Verhoogde autoantilichamen bij CVS correleren met verhoogde IgG1-3 subklasse niveaus, thyreoperoxidase en ANA-antilichamen en T-cel activatie.
• Bij CVS-patiënten die op de behandeling met Rituximab reageerden, waren de verhoogde hoeveelheden antilichamen van vóór de behandeling bij de meerderheid van hen na de behandeling genormaliseerd.

Samenvatting

Door infectie getriggerd begin van de ziekte, chronische immuunactivatie en ontregeling van het autonome zenuwstelsel bij CVS wijzen op een auto-immuunziekte die gericht is tegen neurotransmitterreceptoren.

Autoantilichamen tegen G-proteïnegekoppelde receptoren bleken een pathogene rol te spelen in meerdere auto-immuunziekten. In dit geval werden serummonsters genomen van een patiëntengroep uit Berlijn (n=268) en uit Bergen met monsters vóór en na de behandeling van 25 patiënten die werden behandeld binnen de KTS-2 Rituximab-studie en werden geanalyseerd op IgG tegen menselijk alfa en bèta adrenerge, muscarine (M) 1-5 acetylcholine, dopamine, serotonine, angiotensine en endotheliale receptoren door middel van ELISA en vergeleken met een gezonde controlegroep (n=108).

Antilichamen tegen bèta-2, M3 en M4 receptoren waren significant verhoogd bij CVS-patiënten in vergelijking met controles. Daarentegen waren de hoeveelheden antilichamen tegen alfa-adrenerge, dopamine, serotonine, angiotensine en endotheliale receptoren niet verschillend bij patiënten en controles.

Een hoge correlatie werd gevonden tussen de hoeveelheden antilichamen en verhoogde IgG1-3 subklassen, maar niet bij IgG4. Verder hadden patiënten met hoge bèta-2 antilichamen aanzienlijk meer frequent geactiveerde HLA-DR+ T-cellen en vaker thyreoperoxidase en anti-nucleaire antilichamen.

Bij patiënten die een onderhoudsbehandeling Rituximab ontvingen en die verlengde uitschakeling van B-cellen bereikten, waren verhoogde autoantilichamen tegen bèta-2 en M4 receptoren aanzienlijk verminderd bij degenen die een klinische reactie vertoonden op Rituximab, maar niet bij degenen die geen reactie vertoonden.

Wij leveren het bewijs dat 29,5% van de patiënten met CVS verhoogde antilichamen hadden tegen een of meer M acetylcholine en bèta adrenerge receptoren, die potentiële biomarkers zijn voor reactie op therapie die B-cellen uitschakelt. Het verband van autoantilichamen met immuunmarkers suggereert dat zij B- en T-cellen activeren tot expressie van bèta adrenerge en M acetylcholine receptoren. Ontregeling van acetylcholine en adrenerge signalering zou ook meerdere symptomen van CVS kunnen verklaren.

Hoe citeren?

Loebel, M., Grabowski, P., Heidecke, H., Bauer, S., Hanitsch, L.G., Wittke, K., Meisel, C., Reinke, P., Volk, H-D., Fluge, Ø., Mella, O., Scheibenbogen, C., Antibodies to ß adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome, Brain, Behavior, and Immunity (2015), doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2015.09.013

[PDF]

Bronnen: #MEAction, ME Association UK, Phoenix Rising, Brain, Behavior and Immunity. Vertaling Meintje, redactie Abby, eindredactie Zuiderzon, ME-gids.