Drie jaar nadat de pandemie elke poging om terug te keren naar de Oostkust en Washington DC had vernietigd, was ik terug in het kantoor van Avindra Nath in het reusachtige Clinical Center van de NIH.
Het Clinical Center, het grootste ziekenhuis ter wereld dat volledig gewijd is aan klinisch onderzoek, heeft doorgaans 1.500 onderzoekers die aan onderzoeksprojecten werken – en dat was te merken. Ik verdwaalde snel in het schijnbaar eindeloze doolhof van kantoren en begon in paniek te raken (niet weer te laat!), maar iemand had medelijden met me en liep mee naar Naths kantoor.
Om 11.03 uur kwam Nath binnen, zich verontschuldigend dat hij te laat was – hij is duidelijk vastbesloten om op tijd te komen – en we gingen zitten in een nabijgelegen vergaderzaal. Buiten het feit dat ik gemaskerd was en hij gemaskerd – en ik deze keer niet te laat en doorweekt was – leek alles vrij normaal.
De intramurale studie naar ME/cvs
Nath is al meer dan tien jaar klinisch directeur van het werk dat het National Institute for Neurological Diseases and Stroke (NINDS) in het klinisch centrum doet.
Hij heeft de omvangrijke door de NIH gefinancierde intramurale studie naar ME/cvs geleid. De studie, die zijn deelnemers nauwgezet beoordeelde om er zeker van te zijn dat ze een door een infectie veroorzaakt geval van ME/cvs hadden, hield een verblijf van twee weken in het ziekenhuis in.
Hoewel de studie niet zoveel deelnemers had, was de reikwijdte ervan – met behulp van inspanningsstudies om het immuunsysteem, de hersenen, het functioneren van het autonome zenuwstelsel en vele andere te beoordelen – inderdaad groot. Het intensieve eerste onderzoek – dat een week in beslag nam in de kliniek – was bedoeld om ervoor te zorgen dat alleen mensen met een postinfectieus begin van ME/cvs aan het onderzoek deelnamen. Later volgde nog een week van testen. Dat op zich maakte het tot een unieke studie in de annalen van het ME/cvs-onderzoek.
Het doel ervan ook. De intramurale studie – volledig opgezet door en binnen de NIH – werd geproduceerd met de impliciete belofte dat als de studie iets zou vinden, de NIH het zouden voortzetten. Die belofte maakte het potentieel de belangrijkste studie in de geschiedenis van ME/cvs.
Zoals met zoveel dingen het geval was, gooide de coronaviruspandemie de studie overhoop. Het maakte een abrupt einde aan de ME/cvs-studie, maar wat het aan de ene kant wegnam, gaf het aan de andere kant, omdat het ook een soortgelijke studie naar langdurige COVID bevorderde.. Aangezien langdurige COVID sterk lijkt op ME/cvs, ging de studie in zekere zin door – alleen met een ander facet van ME/cvs – het long COVID-facet.
Toch is het op dit moment ME/cvs dat de financiering nodig heeft, en het vroege einde van een toch al kleine studie was zorgwekkend. Ik vroeg Nath hoe het vroege einde van de ME/cvs-studie hem had beïnvloed.
Nath antwoordde dat de steekproef kleiner was dan hij had gewild, maar dat ze iedereen uitgebreid hadden bestudeerd en veel gegevens over hen hadden verzameld. De studies zullen in de vakbladen waarschijnlijk worden bekritiseerd vanwege de kleine steekproef, maar het doel van het project – verdere wegen voor onderzoek vinden – was bereikt. Nath zei: “hoewel we misschien geen sluitende uitspraken kunnen doen, kunnen we zeker zeggen dat dit zeer belangrijke zaken zijn om na te streven in andere studies.”
Dat was enorm. Zoals Nath zei, was de studie nooit bedoeld om ME/cvs op te lossen – het was bedoeld om een kader te scheppen voor toekomstige financiering, en dat is gelukt.
Dit was een groot project waarvoor uiteindelijk veel verschillende disciplines nodig waren die nog nooit hadden samengewerkt om samen te werken. Uiteindelijk stelde Nath vijf verschillende onderzoeksgroepen samen om de gegevens te analyseren.
Toen de gegevens binnenkwamen, bracht hij de groepen samen om het te proberen. Terwijl elke groep hun gegevens onderzocht in relatie tot die van de andere groepen, kwamen er nieuwe vragen. Moeten we hier dieper op ingaan? Moeten we deze monsters anders analyseren? Dit soort iteratief multidisciplinair proces bootste eigenlijk na wat er in het lichaam gebeurt als verschillende systemen op elkaar inwerken. Het was volkomen logisch en je zou willen dat er meer van dit soort projecten werden uitgevoerd.
Het klonk als zo’n complex proces dat ik hem vroeg of hij ooit eerder zoiets had gedaan? Hij lachte en zei nee. Het was erg leuk en er werd veel geleerd, maar het duurde ook vrij lang.
De papers
Elke groep heeft zijn eigen deel geschreven dat wordt samengevoegd tot een grote paper die bijna wordt ingediend. Het zal echter niet bij één manuscript blijven. Sommige onderzoekers waren enthousiast genoeg over hun bevindingen om zelf een paper te schrijven. Die kleinere papers worden achtergehouden totdat het hoofdartikel is gepubliceerd.
Ik merkte op dat het klonk alsof het project nogal wat belangstelling had gewekt (???). Nath zei dat het “veel belangstelling” heeft gewekt, dat hij verwacht dat de studie veel publicaties zal opleveren en dat de resultaten “fascinerend” zullen zijn.
De lopende studie naar langdurige COVID is vergelijkbaar met de studie naar ME/cvs: de enorme vragenlijsten, de intensieve screening en het verblijf van meerdere weken in het ziekenhuis – ze zijn allemaal overgenomen in de nieuwe studie. Dat geldt trouwens ook voor de onderzoeksteams die nu comfortabel samenwerken in deze nieuwe multidisciplinaire omgeving.
Een paar dingen zullen anders zijn – er wordt meer aandacht besteed aan stolling en de metabole kamer verdwijnt waarschijnlijk naar de achtergrond. Het was zo moeilijk om toegang te krijgen tot de metabole kamer dat dit het onderzoek aanzienlijk vertraagde en op zich niet genoeg opleverde om het wachten te rechtvaardigen.
Altijd hopend op goed nieuws, vroeg ik (duimen maar) of, in zijn ervaring, langdurige COVID meer belangstelling voor ME/cvs had gewekt. Hij zei dat het “enorme belangstelling had gewekt … Iedereen kent wel iemand die langdurige COVID heeft gehad en zich afvraagt: “wat kan ik doen om een verschil te maken?” De zelfmotivatie factor is extreem hoog en iedereen begrijpt dat er overlap is met ME/cvs. Als je het ene bestudeert, heb je baat bij het andere.”
Lees ook
Ik vroeg hoe dicht de twee ziekten bij elkaar liggen. Tot nu toe heeft Nath vastgesteld dat ze grotendeels hetzelfde zijn, maar niet helemaal. Naast het feit dat sommige mensen met langdurige COVID orgaanschade hebben, lijken er bij langdurige COVID meer microvasculaire aandoeningen, bloedstolsels en bloedvatproblemen te zijn. Er lijkt ook minder PEM te zijn.
Ik vroeg hem of iets hem had verbaasd over ME/cvs. Hij zei dat verschillende groepen in het onderzoek je waarschijnlijk zouden vertellen dat ze nogal verrast waren over wat ze vonden. Vanuit immunologisch oogpunt vond hij immuunactivatie. Hoe en waarom dat aanwezig is, is echter onduidelijk.
Immuunactivatie kan aanwezig zijn zonder de boosdoener te zijn van een ziekte. Nath merkte op dat een subgroep van mensen met ALS, bijvoorbeeld, immuunactivatie heeft, maar het stoppen daarvan stopt de voortgang van de ziekte niet. Het is een secundair effect van de ziekte en iets anders drijft het aan. De door hem gevonden immuunactivatie zou ME/cvs kunnen aansturen, zou een neveneffect van de ziekte kunnen zijn, of zou zelfs beschermend kunnen zijn.
Neurologische problemen
Nath merkte op hoe belangrijk problemen met het centrale zenuwstelsel zijn bij langdurige COVID en ME/cvs. Terwijl de vroege symptomen zoals problemen met eten en ruiken veel aandacht krijgen, zijn de gevolgen op lange termijn, deze die invaliderend zijn, deze waardoor je in de maatschappij kunt functioneren, meestal neurologisch.
(Uit een recente studie blijkt dat een COVID-19-infectie het risico op een groot aantal neurologische aandoeningen verhoogt, waaronder ischemische en hemorragische beroerte, cognitie- en geheugenstoornissen, aandoeningen van het perifere zenuwstelsel, episodische aandoeningen (bv. migraine en toevallen), bewegingsstoornissen, psychische aandoeningen, aandoeningen van het bewegingsapparaat, gevoelsstoornissen, Guillain-Barré-syndroom en encefalitis of encefalopathie).
Nath is nu bezig met een tweedelige neurologische studie van langdurige COVID, waarvan het tweede deel een klinische studie behelst waarin hoge doses steroïden, IVIG of placebo zullen worden toegediend om te zien hoe deze verschillende immuunfactoren het immuunsysteem beïnvloeden.
Nath heeft twee autopsies uitgevoerd op COVID-19-patiënten. De tweede paper over autopsie in de hersenen vond schade aan bloedvaten, lekkage van eiwitten in de hersenen, vorming van immuuncomplexen, activering van microglia (neuro-inflammatie) en activering van de klassieke complementroute.
Lees ook
Nath geloofde dat aanvallen van antilichamen op de endotheelcellen van de bloedvaten waarschijnlijk de aanleiding waren. Daarna kwamen de bloedplaatjes en lekkende bloedvaten. Die macrofagen waren echter een probleem. Als ze de hersenen binnenkomen, zijn ze als ongewenste gasten – ze gaan nooit weg. Als ze geactiveerd blijven, kunnen ze de myeline die de neuronen bedekt, langdurig beschadigen.
Jarred Younger bestudeert infiltratie van immuuncellen in de hersenen bij ME/cvs. Nath vroeg zich af of er iets soortgelijks zou kunnen gebeuren bij langdurige COVID en ME/cvs, en merkte op dat er onlangs nieuwe en betere radioliganden zijn ontwikkeld die met meer zekerheid kunnen vaststellen of er geactiveerde microglia aanwezig zijn (de oudere zijn niet erg effectief). Hij was “zeer enthousiast” over het gebruik ervan bij langdurige COVID en sprak met mensen van Johns Hopkins om dat voor elkaar te krijgen.
Immunotherapieën?
Dat bracht naar voren wat te doen als immuunactivatie deze ziekten veroorzaakt. Nath merkte op dat onderzoekers op conferenties over langdurige COVID al praten over het proberen van immunotherapieën. (Dr. Klimas loopt hier een beetje op de zaken vooruit – zij wil al minstens tien jaar immunotherapieën gebruiken voor ME/cvs). Ze zijn echter lastig, en Nath waarschuwde dat ze moeten worden gedaan in het kader van klinische studies – artsen moeten ze niet proberen omdat ze meer kwaad dan goed kunnen doen als je niet voorzichtig bent.
Als macrofagen een probleem waren – zoals zijn en sommige andere studies suggereren – zijn er mogelijk een heleboel geneesmiddelen beschikbaar: IVIG; geneesmiddelen die de cytokinen die ze afgeven aanpakken, zoals TNF, anti-IL-1, IL-6, of JakStat-remmers (sterke immuunonderdrukkers).
Nadat ik vroeg of verschillende stammen van het coronavirus misschien verschillende soorten langdurige COVID produceren, merkte Nath op dat recente virusstammen beter in staat zijn het immuunsysteem te omzeilen, meer persistent lijken te zijn in het lichaam, en misschien minder virulent zijn maar langer blijven bestaan. Dit is eigenlijk een vrij gebruikelijke uitkomst van virussen als ze leren zich aan te passen aan het lichaam. Het is echter mogelijk dat ze op lange termijn meer schade aanrichten – iets wat hij zich afvraagt bij langdurige COVID.
Dan is er de kwestie van virale persistentie. Kan een persistent virus of een deel van een virus langdurige COVID of ME/cvs veroorzaken? Nath wist het niet, maar merkte op dat we allemaal veel virussen in ons hebben (EBV, CMV, waterpokken en andere) die meestal geen problemen veroorzaken. Als je daarentegen immuunsuppressie krijgt, kunnen ze nare dingen veroorzaken.
De mysteries van de geneeskunde… opgelost?
Nath noemde ziekten als ME/cvs, langdurige COVID, fibromyalgie, POTS, post-Lyme-syndroom, Golfoorlogsyndroom en Sickbuildingsyndroom de “mysteries van de geneeskunde” en gelooft dat er een enorme overlapping is tussen al deze ziekten. Zijn gok was “als je er één oplost, los je ze allemaal op”.
Hij stelde voor dat “de beste manier om ze allemaal op te lossen is om er één uit te kiezen en daar alles aan te doen. Dat is het belangrijkste. Bestudeer niet een beetje van dit en een beetje van dat – kies er één uit en verdiep je erin. Je zult waarschijnlijk merken dat wat je daar vond, van toepassing is op al die andere ziekten.”
Let’s hoe Nath is right – that’s precisely what’s happening with long COVID.
Laten we hopen dat Nath gelijk heeft – dat is precies wat er gebeurt met langdurige COVID.
Daarom, zei hij, bestuderen onderzoekers soms echt zeldzame ziekten of zeldzame vormen van ziekten. Een enkele familie met een ongewone vorm van een ziekte kan de sleutel zijn die de ziekte voor alle anderen ontgrendelt
Er is bijvoorbeeld een geval bekend van een familie waarvan de leden – op één na – op jonge leeftijd Alzheimer kregen. Bij elk lid van de familie werd een zeldzame mutatie gevonden – zelfs bij het lid dat gezond bleef – die vroegtijdig Alzheimer veroorzaakte. Het gezonde lid had echter een mutatie die de voortgang van Alzheimer belemmerde – en die mutatie bood een mogelijke sleutel tot de behandeling van Alzheimer.
De toekomst
Ik vroeg hem hoeveel hij dacht dat we over een jaar zullen weten over langdurige COVID. Hij zei:
“Ik denk dat we veel zullen weten. Er werken zoveel laboratoria tegelijk en de NIH stoppen veel geld in het RECOVER-initiatief, maar zij zijn niet de enige bron. Er is privégeld, filantropie, industrie – allerlei manieren waarop mensen dingen doen. Het explodeert gewoon.
Het ME/cvs-veld is echter zo klein. Maakte hij zich zorgen over het vermogen van het ME/cvs-veld om de bevindingen over langdurige COVID erin te integreren?
Dat deed hij niet – hij zei: “het wordt allemaal geïntegreerd…. Zelfs als je zou willen, kan je ze niet scheiden. Er is geen reden tot angst.”
Dat was goed om te horen, en dat was een goede noot om het interview mee af te sluiten. Het zal fascinerend zijn om te zien wat Nath en zijn multidisciplinaire team hebben gevonden. Plus, wanneer zijn project naar langdurige COVID is afgerond, zal Nath ons ook de meest gedetailleerde en brede vergelijking kunnen geven tussen ME/cvs en langdurige COVID tot nu toe.
Voor ons is het van cruciaal belang dat de NIH adequaat reageren. Tot nu toe doen de NIH alsof ME/cvs op de een of andere manier gescheiden is van langdurige COVID. Er zijn geen nieuwe financieringsmogelijkheden aangekondigd en de NIH houden vast aan de 3 door de NIH nogal mager gefinancierde ME/cvs-onderzoekscentra.
Aangezien het doel van het project is om gebieden bloot te leggen waarop men zich kan concentreren, zou dat moeten veranderen. Het intramurale ME/cvs-onderzoek was echter het kindje van Francis Collins en hij is er niet meer. Het was geweldig om Naths vertrouwen te zien dat de resultaten over langdurige COVID zullen doordringen tot ME/cvs en dat we de NIH hun belofte aan ons moeten laten nakomen en aanzienlijke nieuwe middelen aan ME/cvs moeten besteden.
De kernpunten
- Drie jaar nadat de pandemie elke poging om terug te keren naar DC en Avindra Nath te zien onderbrak, was ik terug. (Deze keer was ik op tijd. (lol)).
- Nath rondt de 5-jarige (maar onderbroken) intramurale studie van de NIH naar ME/cvs af die twee weken verblijf in de kliniek, inspanningstesten, immuuntesten, hersenbeeldvorming, enz, enz omvatte.
- De studie werd onderbroken door de pandemie, maar Nath zei dat er massa’s gegevens werden verzameld en dat het doel van de studie – gebieden blootleggen die de NIH kunnen bestuderen – werd bereikt.
- De studie was zo breed opgezet dat vijf verschillende onderzoeksteams deelnamen en uiteindelijk met elkaar samenwerkten. Eén grote paper is bijna klaar en Nath verwacht dat er nog veel kleinere papers uit voort zullen komen. Hij zei dat de studie “enorme belangstelling” had gewekt en noemde de resultaten “fascinerend”.
- Nath, een immunoloog, zei dat hij aanwijzingen had gevonden voor immuunactivatie, maar hij kon niet zeggen of het de ziekte veroorzaakte, of dat het een bijkomend effect was, of dat het misschien beschermend was.
- Zijn hersenautopsie op COVID-19 suggereerde echter dat antilichamen immuuncellen en bloedplaatjes aan het aantrekken waren naar de endotheelcellen die de bloedvaten bekleden en lekken veroorzaakten die door macrofagen werden opgeruimd.
- Het probleem is dat macrofagen niet in de hersenen thuishoren en als ze er eenmaal zijn, gedragen ze zich als ongewenste gasten: d.w.z. ze blijven hangen.
- Als macrofagen het probleem zijn – en sommige andere studies suggereren dat dit het geval zou kunnen zijn – merkte Nath op dat verschillende immunotherapieën (IVIG; anti-TNF-a, IL-1, IL-6, of JakStat-remmers) nuttig zouden kunnen zijn. Dit soort geneesmiddelen wordt op conferenties reeds besproken met betrekking tot langdurige COVID.
- Recente virusstammen zijn minder virulent maar meer immuunontwijkend en blijven langer in het lichaam. Op lange termijn is het mogelijk dat zij meer schade veroorzaken, zoals langdurige COVID.
- Nath noemde ziekten als ME/cvs, langdurige COVID, fibromyalgie, POTS, post-Lyme-Syndroom, Golfoorlogsyndroom en Sicksuildingsyndroom de “mysteries van de geneeskunde” en gelooft dat “als je er één oplost, je ze allemaal oplost”.
- Hij stelde voor dat “de beste manier om ze allemaal op te lossen is om er één uit te kiezen en daar alles op los te laten. Bestudeer niet een beetje van dit en een beetje van dat – kies er één uit en verdiep je erin. Je zult waarschijnlijk ontdekken dat wat je daar gevonden hebt ook van toepassing is op al die andere ziekten.”
- Nath gelooft dat het long COVID-veld explodeert en dat we het komende jaar veel zullen leren.
- Hij maakt zich geen zorgen over het vermogen van het ME/cvs-veld om de bevindingen die zeker uit langdurige COVID zullen komen, erin te integreren, en zegt: “Het wordt allemaal geïntegreerd…. Zelfs als je het zou willen, kun je ze niet scheiden. Er is geen reden om bang te zijn.”
© Health Rising, 9 december 2022. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
