Onder leiding van Cheng Guo (hoofdauteur) en Brent L. Williams (senior auteur) heeft deze grote door de NIH gefinancierde studie van Ian Lipkins team aan het “Center for Solutions for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (CfS for ME/CFS)” van de Columbia University zich tot doel gesteld een aantal problemen op te lossen die in eerdere darmstudies werden gevonden. De studie “Deficient butyrate-producing capacity in the gut microbiome of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome patients is associated with fatigue symptoms” [Deficiënte butyraatproducerende capaciteit in het darmmicrobioom van patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom is geassocieerd met vermoeidheidssymptomen] was groter (n=200), rigoureuzer, en gebruikte betere bacteriële sequencingtechnieken dan eerdere studies.
Ian Lipkins team betrok schijnbaar iedereen die mogelijk was (Mady Hornig, Anthony Komaroff, Susan Levine, Lucinda Bateman, Suzanne Vernon, Nancy Klimas, Jose Montoya, Dan Peterson) in deze grote door de NIH gefinancierde studie. De studie was niet alleen groot – ze duurde ook lang. Deelnemers aan de studie leverden gedurende een jaar 4x ontlastingsmonsters en vulden ook elke keer een multidimensionale vermoeidheidsinventarisatie in.
Bovendien beoordeelde de studie in navolging van eerdere studies van deze groep, het effect van het prikkelbaredarmsyndroom – een veel voorkomende, maar zeker niet universele comorbide aandoening die bij ME/cvs gevonden wordt – op de darmflora. Ten slotte werden, net als in een eerdere studie, ook in deze nieuwe studie metabolomica aan de mix toegevoegd.
De studie maakte ook gebruik van een techniek die nieuw lijkt te zijn voor ME/cvs darmstudies, “shotgun metagenomics sequencing” genaamd, die onderzoekers in staat stelt om alle genen in alle organismen die in een complexe omgeving worden aangetroffen, uitgebreid te bemonsteren. Deze techniek stelt onderzoekers in staat bacteriesoorten op te sporen die andere methoden waarschijnlijk zullen missen.
Deze studie geeft ons duidelijk onze beste kijk tot nu toe op de darmbacteriën bij ME/cvs.
Het verband met prikkelbaredarmsyndroom (PDS)
“Zowel onze huidige als eerdere fecale shotgun metagenomische studie ondersteunen het idee dat morbiditeit met PDS zorgvuldig moet worden overwogen in toekomstige microbioomstudies bij ME/cvs”.
De auteurs
Het prikkelbaredarmsyndroom (PDS) wordt gekenmerkt door symptomen zoals buikpijn, krampen of een opgeblazen gevoel die meestal gepaard gaan met stoelgang, veranderingen in het uiterlijk van de stoelgang (variërend van hard samengepakte ontlasting tot diarree), en veranderingen in hoe vaak je stoelgang hebt. Ongeveer een derde van de ME/cvs-patiënten in de studie had PDS.
Een minder divers ecosysteem
Het hebben van PDS maakte een echt verschil. Met name de verschillen in de alfa-diversiteit van de darmbacteriën weerspiegelden in grote mate of men al dan niet PDS had. Alfa-diversiteit is een term uit de ecologie die de rijkdom of diversiteit van complexe ecosystemen (zoals een bos of een darm) meet. Hoe hoger de soortenrijkdom of alfa-diversiteit van de bacteriën in de darm, hoe veerkrachtiger, gezonder en productiever de darm, net als in een bos.
Alfa-diversiteit is niet de enige maatstaf voor gezondheid van de darm, maar wel een belangrijke. Een doctoraatsstudent meldde dat “een hoge alfa-diversiteit in de darmen in zoveel studies in verband is gebracht met een gezonde toestand dat het algemeen bekend is geworden in microbioomkringen.”
Het hebben van PDS had een dramatische invloed op de alfa-diversiteit, waarbij alleen de groep met ME/cvs +PDS een verminderde alfa-diversiteit had in vergelijking met gezonde controles.
Bèta-diversiteit kan ook worden gebruikt om de darmgezondheid te beoordelen. De bèta-diversiteitstest vergeleek het verschil tussen de microbioomsoorten die werden aangetroffen in de vermoedelijk gezondere darmen van de gezonde controles met die van de ME/cvs-patiënten met en zonder PDS. In tegenstelling tot de bevindingen inzake alfa-diversiteit, vertoonden beide ME/cvs-cohorten (met en zonder PDS) een veranderde bèta-diversiteit; m.a.w. of ze nu PDS hadden of niet, de flora in de darmen van ME/cvs-patiënten was duidelijk verschillend van de flora in de darmen van gezonde controles.
“Een potentiële biosensor voor de menselijke gezondheid” verminderd
Uit de studie bleek dat de relatieve overvloed van twee soorten (E. rectale en Faecalibacterium prausnitzii ) en zes genera (Eubacterium, Faecalibacterium, Dorea, Roseburia, Gemmiger ) verschilde in relatieve overvloed bij ME/cvs vergeleken met gezonde controlepersonen.
F. prausnitizi viel op omdat het in twee ME/cvs-studies verlaagd werd aangetroffen. Deze vreemde bacterie, die geen sporen produceert en weinig beweegt, maakt 5% uit van de bacteriën in onze darmen. Door de fermentatie van voedingsvezels produceert F. prausnitizi butyraat en andere korteketenvetzuren, en een belangrijk ontstekingsremmend product. Het wordt ook wel “een potentiële biosensor van de menselijke gezondheid” genoemd.
De auteurs merkten op dat lage F. prausnitzi-waarden in de ontlasting werden aangetroffen bij inflammatoire darmziekten (IBD), PDS, coeliakie, colorectale kanker, obesitas, bij mensen met COVID, en bij langdurige COVID. Het Vlaamse Darmflora Project ontdekte dat Faecalibacterium– en Coprococcus-bacteriën geassocieerd waren met hogere scores voor levenskwaliteit, en verlaagde niveaus van F prausnitizii zijn in verband gebracht met vermoeidheid bij inflammatoire darmziekten.
Verlaagde butyraatspiegels – een cruciale darmvondst bij ME/cvs
Vermoeidheid was zeker het sleutelwoord in deze studie aangezien lagere butyraatniveaus geassocieerd werden met meer vermoeidheid en zowel algemene en/of fysieke vermoeidheid werden in het bijzonder geassocieerd met verlaagde niveaus van F. prausnitzi, Coprococcus, en een paar andere bacteriën.
Butyraat wordt steeds belangrijker in darmstudies bij ME/cvs. Het is de primaire energiebron voor de endotheelcellen die de darm bekleden – een interessante bevinding, gezien alle aandacht voor de endotheelcellen die de bloedvaten bekleden bij ME/cvs en langdurige COVID. Door de sterke mogelijkheid dat lekkende darmen aanwezig zijn bij ME/cvs, is het intrigerend dat butyraat de darmwand beschermt. De ondersteuning van regulerende T-cellen en de ontstekingsremmende activiteit helpen ook het immuunsysteem onder controle te houden.
Verlaagde butyraatniveaus bij ME/cvs zouden kunnen resulteren in een ontstekingsreactie in de darm en een verzwakte darmbarrière; wat misschien precies de juiste combinatie is om een ontstekingsreactie op te wekken die zich uitstrekt van de darm helemaal tot in de hersenen.
Hoe dieper de onderzoekers groeven, hoe meer solide de bevinding van laag butyraat werd. Een metagenomische analyse ontdekte een bron van het butyraatprobleem toen bleek dat mensen met ME/cvs een tekort hadden aan een van de twee genen (het “but”-gen) die worden gebruikt om butyraat te produceren met behulp van het ‘acetyl-CoA reactiepad’-gen. Een functionele analyse wees vervolgens uit dat de bacteriën die dat gen gebruiken, dezelfde bacteriën waren die mensen met ME/cvs misten.
Het verband met butyraat werd nog sterker toen de auteurs een verlaagde concentratie van een stof genaamd acetaat vonden. Omdat butyraatproducerende bacteriën acetaat nodig hebben om butyraat te produceren, paste het acetaattekort in het plaatje.
Nog verder gravend in het butyraatmysterie ontdekten de auteurs dat een van de vier butyraatproducerende reactiepaden – het dominante reactiepad, het CoA-reactiepad genoemd – verantwoordelijk was voor het gevonden butyraattekort.
Het feit dat drie verschillende technieken (qPCR, metabolomica, metagenomica) nu lage butyraatproducerende bacteriën hebben gevonden bij ME/cvs, maakt de bevinding van butyraat in de darm mogelijk één van de meest solide bevindingen bij ME/cvs.
Het feit dat meer mensen met ME/cvs dan gezonde controles (10%-2%) supplementen gebruikten (prebiotische vezels) die hun niveau van aanwezige butyraatproducerende bacteriën zouden moeten verhogen, heeft het mysterie over de lage butyraatniveaus die studies consequent hebben gevonden bij ME/cvs, alleen maar vergroot.
Bacteriën in de ontlasting
Een andere interessante bevinding betrof het feit dat de ontlasting van de ME/cvs-patiënten vol zat met meer bacteriën dan normaal. De auteurs verwierpen antibioticagebruik, acute ondervoeding en inflammatoire darmziekten als mogelijke oorzaken en suggereerden verschillende mogelijkheden: lage niveaus van FODMAP’s (fermenteerbare oligo-, di-,539 monosacchariden, en polyolen) voedsel, bacteriële overgroei in de dunne darm (SIBO), grotere bacteriële “uitwassen” of het verlies van bacteriën die zich aan de slijmvlieswanden hechten.
FODMAP-diëten kunnen nuttig zijn bij PDS en SIBO lijkt veel voor te komen bij ME/cvs. (Het idee van ondervoeding was intrigerend – althans voor deze leek – gezien het feit dat de metabolomische bevindingen bij ME/cvs deze weerspiegelen die gevonden worden bij uithongering en de mogelijkheid dat de cellen van ME/cvs-patiënten verhongeren te midden van overvloed. Zouden mensen met ME/cvs ook niet alle voedingsstoffen in hun voedsel kunnen gebruiken?)
De vraag over activiteit
We weten niet waarom de butyraatproducerende bacteriën zo laag zijn bij ME/cvs, maar een laag niveau van lichamelijke activiteit zou een rol kunnen spelen. Recente studies (meestal gedaan op knaagdieren) geven aan dat lichaamsbeweging dezelfde butyraatproducerende bacteriën stimuleert die deficiënt zijn bij ME/cvs.
Het is niet duidelijk waarom, maar er bestaan talrijke mogelijkheden (verminderde darmmotiliteit, verminderde bloedstroom naar de darm, circulatie van galzuren, enz.) Het verband dat in deze studie werd gevonden tussen verlaagde butyraatniveaus en vermoeidheid, zou dan veroorzaakt kunnen worden door de lagere activiteitsniveaus die meer vermoeide mensen met ME/cvs ondernemen. Het is duidelijk dat we darmstudies nodig hebben die ook het activiteitenniveau evalueren om deze kwestie aan te pakken.
Voor mij persoonlijk is het echter duidelijk dat een laag activiteitenniveau niet verantwoordelijk is voor alle darmverstoringen bij ME/cvs, aangezien ik niet in slechte conditie ben (en ik heb de Oura-statistieken om dat te bewijzen), maar toch nog af en toe last heb van het prikkelbaredarmsyndroom.
In zekere zin doet de vraag naar de activiteit er niet toe. Gegeven dat de darmen van mensen met ME/cvs en langdurige COVID-patiënten lage butyraatniveaus hebben die zouden kunnen resulteren in darmontsteking, lekkende darmproblemen, en misschien zelfs systemische en neuro-inflammatie – is de vraag wat we daaraan kunnen doen?
Het is mogelijk dat mensen met deze ziekten in een vicieuze cirkel zitten: hun verlaagde activiteitenniveaus (of iets anders) resulteerde in verlaagde niveaus van butyraatproducerende bacteriën – die vervolgens ontstekingen en lekkende darmen veroorzaakten (vooral als gevolg van lichaamsbeweging), wat resulteerde in meer vermoeidheid en minder lichaamsbeweging, wat hun butyraatniveaus verder verlaagde, en zo verder en verder.
Een manier om uit deze cirkel te geraken, zou kunnen zijn om de butyraatniveaus te verhogen, waardoor de ontsteking en de lekkende darm verminderen (vooral na inspanning), waardoor mensen met ME/cvs actiever kunnen zijn, wat resulteert in meer butyraatproductie, hogere activiteitsniveaus, en zo verder en zo verder.
- Binnenkort – het verhogen van acetaat- en butyraatniveaus in de darm voor een betere gezondheid
© Health Rising, 10 november 2021. Vertaling Zuiderzon, redactie NAHdine, ME-gids.
