Cort Johnson, 15 september 2013 

Dr. Unger drukt de hoop van de pleitbezorgers de kop in om de verminderde inspanningscapaciteit in ME/CVS te bewijzen.

Patiëntenbelangenbehartigers afgewezen

In juli deden 11 ME/CVS groepen en 31 belangenbehartigers het verzoek aan de CDC om het tweedaagse inspanningsprotocol in fase II van hun multi-site studie toe te passen: In de brief stond er:

Het tweedaagse CPET protocol bekend als het Stevens Protocol biedt gasuitwisseling en andere objectieve meetbare resultaten “die niet gefaket kunnen worden.” …CPET testen uitgevoerd door deskundig personeel op patiënten die betrokken zijn in de Multi-site klinische studie zouden beschouwd moeten worden als een TOP PRIORITEIT…

We kunnen niet genoeg het belang benadrukken om post-exertionele malaise (PEM) te meten en te begrijpen in deze studie. PEM is meestal een van de grootste obstakels voor activiteiten zoals het dagelijkse leven, betaalde arbeid, lichaamsbeweging en nog veel meer.

Tijdens de CDC Teleconferentie op dinsdag 10 september drukte Dr. Unger elke kans op een zinvolle meting van inspanningscapaciteit in deze studie de kop in door haar beslissing om de 1-daagse inspanningstest te doen. Een korte blik op de resultaten van de laatste tweedaagse ME/CVS inspanningsstudie zal illustreren wat verloren gaat.

De 1-dag 2-dag vraag

Na de eerste inspanningstest leken de ME/CVS-patiënten zo gezond als gezonde controles.* Het vermogen van de ME/CVS-patiënten om energie te produceren (tot anaerobe drempel) nam met maar liefst 40% af tijdens de tweede inspanningstest. De gezonde maar gedeconditioneerde controles behielden hun energie productie. Deze bevindingen vernietigen de ideeën dat deconditionering en gebrek aan inzet een rol speelden in het vermogen van ME/CVS-patiënten om inspanning te leveren, en wijzen naar hun energie productiesysteem.

Workwell Foundation kon met 95% accuraatheid bepalen wie gezond was en wie ME/CVS had gewoon door te kijken naar het verschil in resultaten tussen dag 1 en dag 2, wat suggereert dat ze een diagnostische biomarker gevonden hebben.

Lees meer

• Busted! Exercise Study Finds Energy Production System is Broken in Chronic Fatigue Syndrome
• Has Workwell Foundation Identified a Diagnostic Biomarker for Chronic Fatigue Syndrome?

Het elimineren van de tweede dag betekent dat deconditionering op tafel zal blijven liggen als een mogelijke verklaring voor ME/CVS. Het idee dat metabolische disfunctie betrokken is in ME/CVS krijgt hiermee een flinke dreun. Het tot de oorzaak komen van de inspanningsproblemen bij ME/CVS werd buitenspel gezet. In de plaats zullen we een studie hebben die zal bepalen of de ME/CVS-patiënten hun symptomen en cognitieve functie verslechteren na inspanning.

Dr. Unger heeft veel opgegeven toen ze besloot deze tweede dag op te geven. Laten we eens kijken waarom ze deze beslissing maakte.

De redenen van de CDC

Dr. Ungers beweegredenen om de tweedaagse test te dumpen waren verrassend voor mij. Vragen over kosten, over de verschillende medewerkers die de testen correct uitvoeren, of de sites toegang hadden tot de uitrusting en het personeel dat nodig is om de test uit te voeren, of de ME/CVS centra de tweedaagse testen wilden doen – al de schijnbaar moeilijke stuff – verdwenen. Hier zijn de redenen die ze gaf in een antwoord aan de belangenbehartigers.

1. De CDC wilde de “inspanningscapaciteit” bij zoveel mogelijk patiënten meten.
   Het vermogen van ME/CVS-patiënten om inspanning te leveren kelderde tijdens de tweede inspanningstest; de gedeconditioneerde controles waren in staat om inspanning te leveren op hun normale niveaus.

   Maar ze meten niet echt de inspanningscapaciteit, niet? Ze meten het vermogen van ME/CVS-patiënten om zich volledig in te spannen op één dag, en dat is NIET inspanningscapaciteit. Inspanningscapaciteit is het vermogen om inspanning te leveren dag na dag na dag.

   Het vermogen (of eerder onvermogen) om dat te doen is wat mensen met ME/CVS zoveel moeilijkheden geeft. Het mooie van het tweedaagse testprotocol is dat het vastlegt wat er gebeurt met mensen met ME/CVS in het echte leven.

   Deze studie zal dit niet doen. Het meet geen inspanningscapaciteit op een zinvolle manier.

   We weten van eerdere studies dat de meeste mensen met ME/CVS met vlag en wimpel de eerste inspanningstest doorstaan.* We weten dat de echte metabolische afwijkingen niet aan het licht komen tot op de tweede dag.

   Deze studie gaat niet over het meten van ‘inspanningscapaciteit’; het gaat over het bepalen van welke symptomen en cognitieve problemen ontstaan als gevolg van de inspanning.

   *Nvdr, met dank aan Frank Twisk:

   Vaak worden de eerste keer al grote verschillen gevonden (kennelijk veel ME-patiënten):
   
        bv. Vermeulen, Keller (blz.123) en Weinstein,
   
   maar regelmatig ook niet (vaak veel “CVS”-patiënten):
   
        bv. Light en Van de Putte
   
   In het eerste geval ligt de VO2max gemiddeld rond 20,
   
   bij de tweede soort studies rond de 30 (vergelijkbaar met sedentairen).

   Onbedoelde gevolgen zouden problemen kunnen voorspellen
   

   We weten dat onderzoekers resultaten gebruikt hebben van eendaagse inspanningstesten om te stellen dat er geen onderliggende metabolische problemen bij ME/CVS zijn. We weten dat de tweedaagse test ontwikkeld werd, deels om deze beweringen tegen te spreken, wat ons tot de vraag brengt of deze studie niet meer kwaad dan goed zal doen?

   Een grote studie die geen significante veranderingen in inspanningscapaciteit vindt, zou onbedoeld munitie kunnen leveren aan degene die uitdragen dat er geen metabolische problemen bestaan in ME/CVS…

   Als de afgelopen studies enige indicatie zijn dan zal deze grote studie bijna zeker concluderen dat de meeste mensen met ME/CVS geen significante problemen hebben met energieproductie. Het zal vermoedelijk gepubliceerd worden in een veelgelezen tijdschrift. Het zal zeker de kleinere studies overschaduwen, die gepubliceerd zijn in minder bekende tijdschriften, en die significante metabolische problemen gevonden hebben tijdens tweedaagse inspanningstesten.

   Na deze studie, als uw arts al iets weet over energieproductie in ME/CVS, zal hij van mening zijn dat dat allicht niet het probleem zal zijn.

   De tweedaagse test-hertest studies wijzen op iets anders, maar het gebrek aan aandacht en gevolg die ze kregen, baarde de ME/CVS belangenbehartigers genoeg zorgen dat ze een grote lobby campagne op poten gezet hebben om deze op te nemen in de CDC studie. De pleitbezorgers geloven niet noodzakelijk dat de test-hertest resultaten duidelijk zijn, maar ze zijn van mening dat ze duidelijk genoeg zijn om aanzienlijk meer onderzoek te rechtvaardigen. Deze grote studie bleek een perfect lanceerplatform te zijn voor meer uitgebreid onderzoek in dit domein. Helaas, zou het het tegenovergestelde kunnen doen.

2. De tweedaagse test uitvoeren zou ervoor zorgen dat mensen die lange afstanden moeten afleggen een extra nacht moeten blijven, wat bijkomende kosten met zich meebrengt wat er voor zou kunnen zorgen dat ze niet deelnemen in de studie.

   Wat??? De studiecentra bestaan in grote stedelijke gebieden. Het is niet duidelijk waarom mensen

   1. Grote afstanden moeten afleggen om er te geraken of
   2. Als ze bereid zijn dat te doen, waarom ze geen extra dag zouden willen blijven, en
   3. Welk deel van de totale onderzoekspopulatie dit probleem toch zou beïnvloeden

   435 mensen nemen deel aan deze studie. Zelfs als u dat aantal drastisch omlaag brengt, zou je nog steeds de grootste inspanningsstudie hebben die ooit uitgevoerd werd in ME/CVS.

   Maar er is geen reden om de studie drastisch te verkleinen. Laten we zeggen dat 10% van de deelnemers aan de studie per vliegtuig moeten komen. Laten we zeggen dat 25% van hen beslist om niet deel te nemen omdat ze niet willen betalen voor nog een nacht. Dat zou betekenen dat een vierde van die 10%, of 2.5% van alle deelnemers aan de studie, geschrapt zouden worden uit de tweede test. Maar 97.5% zou nog blijven!

3. De tweedaagse studie zou de zwaarst getroffenen uitsluiten

   Natuurlijk zou dat zo zijn, maar alleen van deelname aan de tweede test. Aangezien de meest ernstig getroffenen allicht metabolische disfunctie zullen vertonen bij de inspanningstest op de eerste dag, hoeven ze zelfs niet de tweede test uit te voeren. Dus het toevoegen van de tweede inspanningstest sluit niet de zwaarder getroffenen uit, het sluit gewoon de minder ernstig getroffenen in.

Conclusie

De zwakke redenen die gegeven worden om het test-hertest protocol niet uit te voeren suggereert dat Dr. Unger en/of centra in de studie gewoon geen tweedaagse inspanningstest wilden uitvoeren, en we weten nog altijd niet de echte reden(en) waarom.

In feite suggereerde Dr. Ungers beslissing om de experts ter zake niet te consulteren tot nadat het studie-ontwerp werd afgewerkt, dat de tweedaagse inspanningstest nooit in overweging genomen werd.

De CDC kiest om geen experts ter zake te gebruiken

Dr. Ungers bespreking met Dr. Snell, een gepubliceerde expert m.b.t. inspanningstesten bij ME/CVS, vond plaats pas nadat elf organisaties en dertig belangenbehartigers de CDC smeekten om de tweedaagse inspanningstesten te doen. Het vond plaats maanden nadat Dr. Unger op de FDA Workshop stelde dat tweedaags testen niet op de agenda stond. Het vond plaats ver nadat het studie-ontwerp al beslist was. Het was een zoethoudertje voor ME/CVS belangen behartigers.

Twee van de Workwells PhD’s, Snell en Van Ness van Workwell Foundation, hebben veel gepubliceerd over inspanning bij ME/CVS. Staci Stevens ontwikkelde het tweedaagse inspanningsprotocol voor ME/CVS. Toen Dr. Montoya van Stanford zich ervan moest verzekeren dat de inspanningsstudies correct uitgevoerd werden, ging hij naar Workwell. Zij lijken de natuurlijke consultants voor een studie over ‘inspanningscapaciteit’.

Toen Dr. Unger advies nodig had over inspanningstesten, richtte ze zich tot Connie Sol, een fijne inspanningsfysioloog, maar die geen PhD is en geen lange staat van onderzoek kent (1 studie). Het bleek echter dat Connie perfect geschikt was om deze taak uit te voeren omdat het erop leek dat de CDC niet de intentie had om inspanningscapaciteit te begrijpen of problemen met energieproductie te onderzoeken bij ME/CVS.

Deze studie gaat altijd al over het meten van symptoom exacerbaties en cognitieve achteruitgang na inspanning.

Een verschillende mening

Naar mijn mening hebben we gewoon te maken met een verschil in mening. Dr. Unger heeft duidelijk bedenkingen bij het uitvoeren van tweedaagse inspanningstesten. Zij is van mening dat verschillende soorten testen meer waardevol zijn.

ME/CVS belangenbehartigers zijn verbijsterd waarom de test-hertest strategie niet gebruikt wordt in deze studie.

ME/CVS belangenbehartigers aan de andere kant, zijn van mening dat de tweedaagse testen een “game-changer” (doorbraak die een grote stap voorwaarts is voor het onderzoek naar ME/CVS) zouden kunnen zijn. Ze erkennen dat er problemen zijn, maar de mogelijkheden die geboden worden, zijn te belangrijk om ze niet voort te zetten. De tweedaagse inspanningstesten zijn een prioriteit voor hen.

Ze zijn compleet verbijsterd over de vraag waarom de CDC (of andere onderzoekers) hun opvattingen niet delen. Ze vatten het gewoon niet. Dr. Ungers verklaring is zo zwak dat sommigen beginnen denken dat er duivelse motieven in het spel zijn.

Nogmaals, de CDC, die zoveel gedaan heeft onder Dr. Unger om angsten te overwinnen en bruggen te bouwen, ligt onder vuur. Dat is jammer, maar ze moet enige verantwoordelijkheid dragen hiervoor; de verklaring die ze gaf, hielp gewoon niet.

“Game-Changers” nodig

Het ME/CVS onderzoeksveld heeft “game-changers” nodig. Het heeft resultaten nodig die de onderzoekers hard aankomen en niet te negeren zijn. Elke studie die een jaar budget van onze omvangrijkste studie tot nu toe aanspreekt zou zich moeten richten op mogelijke het includeren van “game-changers”. Laten we kijken naar deze studie en zien of het wat biedt.

Het ME/CVS onderzoeksveld heeft “game-changers” nodig maar niets in deze grote studie, die bijna twee jaar in planning is, wijst erop dat het een “game-changer” zal produceren voor de ME/CVS gemeenschap.

Vooraleer we starten, laten we er rekening mee houden dat Dr. Ungers verklaring voor de studie erg verwarrend is. Daarin stelt ze dat de studie

• “patiënten zal opnemen voor het protocol betreffende de gecombineerde cognitie en cardio-pulmonaire inspanningstesten (CPET), met 48u follow-up van cognitie, pijn en symptoom metingen om post-exertionele veranderingen op te sporen.”

Een puntje dat ze onderaan opneemt en dat zegt ‘bloed inzamelen voor veranderingen in genexpressie’, suggereert dat veranderingen in genexpressie ergens meegenomen zullen worden in de studie. In de kop verklaart ze echter dat de 48u post-inspanning follow-up testen cognitieve testen en symptoom metingen zullen omvatten. Dat suggereert dan weer dat testen m.b.t. veranderingen in genexpressie geen deel uitmaken van de 48u periode na de inspanning.

Cognitie

Deze studie zal proberen de cognitieve achteruitgang in kaart te brengen bij patiënten na inspanning. Laten we duidelijk zijn over één ding: hoe schrijnend de achteruitgang voor ME/CVS persoonlijk is, niemand in de onderzoekswereld begrijpt hoe vreselijk de cognitieve achteruitgang bij ME/CVS werkelijk is. Dit is omdat ze nogal mild lijken te zijn ten opzichte van aandoeningen die erom bekend zijn om significant cognitieve problemen te produceren. Het is mogelijk dat een vijftien minuten durende tot uitputting leidende inspanningsperiode “off-the-charts” (enorme/gigantische) cognitieve disfunctie zal produceren bij ME/CVS gedurende de twee dagen follow-up na inspanning, maar ik betwijfel het.

Ik gok dat het lezen van de resultaten de onderzoekers er niet toe zal leiden dat externe onderzoekers naar adem zullen snakken, hun bril zullen schoonmaken, en dan nog eens de studie zullen lezen om er zeker van te zijn dat ze juist zijn.

Naast de cognitieve testen zal de CDC pijn en symptomen onderzoeken. Verhogingen van deze na inspanning werd al overvloedig gedocumenteerd door andere groepen.

Dat is het! Tenzij de beschrijving van de studie slordig geschreven is, zullen andere testen niet uitgevoerd worden in de 48u na de inspanningstest.

Genexpressie (?)

Als genexpressie studies uitgevoerd worden in de 48u periode na de inspanning, dan zou het Dr. Klimas’ ongepubliceerde resultaten valideren die erop wijzen dat veranderingen in het autonoom zenuwstelsel een waterval aan immuunreacties triggeren, of Dr. Light zijn resultaten, een grote stap voorwaarts zijn. Het identificeren van subgroepen gebaseerd op genexpressie zou een stap vooruit zijn.

Genexpressie is een hot maar complex onderwerp met gemengde resultaten in het ME/CVS onderzoeksveld.

Mijn gok is dat genexpressie van grote waarde is maar dat het nog jaren zal duren om tot volle glorie te komen. De laatste zes genexpressie studies hebben verhoogde sensorische, adrenerge etc. genexpressie gevonden, niets, verhoogde GRK2 en NPAS2 (in subgroepen), verhoogde sensorische, adrenerge etc. genexpressie, verhoogde WASF3 en HDAC7A, concludeerden dat misclassificatie van genen betekende dat genexpressie niet gebruikt kon worden als diagnostisch hulpmiddel, en een die sprak over honderden upgereguleerde genen.

De laatste Kerr genexpressie studie ontkrachtte de resultaten van zijn twee eerdere positieve resultaten wat al het voorgaande werk teniet deed, en Kerr verliet kort daarna dit onderzoeksveld. De Light genexpressie studies zijn de meest succesvolle geweest maar zelfs daar verschillen genexpressies opmerkelijk van individu tot individu. Het ontwarren van deze complexe maar bemoedigende resultaten om behandelopties te bieden voor ME/CVS gaat werk en tijd in beslag nemen. (Dr. Vollmer-Conna van de Dubbo groep in Australië vertelde me onlangs dat ze niet in staat waren om de Light genexpressie studieresultaten te dupliceren.)

Genexpressie studies, ondanks al zijn veelbelovendheid, zijn een gok op dit punt.

Voor mij is de keuze tussen een mogelijk moeilijk te interpreteren genexpressie resultaat en duidelijk bewijs van metabolische disfunctie met behulp van inspanningstechnologie dat al tientallen jaren gemeengoed is, en goede resultaten geboekt heeft bij ME/CVS, een gemakkelijke keuze.

Natural Killer cel disfunctie / Ochtend cortisol

Het lijkt erop dat NK cel functie testen en ochtend cortisol geen deel uitmaken van de inspanningsstudie, maar wel deel van de grotere studie. We weten dat cortisolgehaltes licht verminderd zijn in deze ziekte – in het bijzonder ’s ochtends – maar het is moeilijk te zien hoe een andere lage cortisol bevinding, met name een andere licht verminderde cortisol bevinding, iets belangrijks zal doen voor ME/CVS.

Natural killer cel disfunctie is duidelijk een belangrijk facet van ME/CVS, maar we kunnen hier ook de vraag stellen wat nog meer NK cel disfunctie bevindingen zullen toevoegen aan dat wat reeds  gedaan en bekend is. Ja, het wijst op een belangrijke kwestie in ME/CVS. Hopelijk zal het wijzen op meer immuunonderzoek, maar zal een andere NK cel disfunctie bevinding een “game-changer” zijn? Ik denk van niet.

Conclusies

Aantonen dat het vermogen van ME/CVS-patiënten om energie te produceren afneemt tijdens een tweede inspanningstest is een eye-opener voor mij. Het komt overeen met mijn ervaring. Het is makkelijk begrijpbaar. Het vereist geen gecompliceerde programma’s om het te begrijpen. Het is als geraakt worden met een hamer op het hoofd. Het heeft de mogelijkheid van een onmiddellijke “game-changer” voor deze ziekte te zijn. Niets anders in deze studie, dat ik kan zien, biedt dit soort mogelijkheid.

Weinig in deze studie lijkt nieuw te zijn. Het idee om ME/CVS-patiënten te bestuderen die expert ME/CVS-artsen zien, was een goed idee, maar ik ben van mening dat de CDC een kans mist.

© Cort Johnson, Health Rising, 15 september 2013

© Vertaling zuiderzon en poppetje, ME-gids.net