Cort Johnson, Health Rising, 27 juli 2018
Auto-immuniteit is een belangrijk thema geworden voor POTS (posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom) en wordt een belangrijk thema voor ME/cvs. De auto-immuunrevolutie die nu aan de gang is in POTS – weinigen geloven nu dat de ziekte geen belangrijke auto-immuuncomponent heeft – is snel en fel opgekomen. Hoewel het minder dan 5 jaar geleden is dat auto-immuniteit een serieus onderwerp werd in POTS, suggereren onderzoekers nu dat de auto-immuunbevindingen in POTS wellicht het topje van de ijsberg zijn. Ze geloven dat hun resultaten een rol kunnen spelen in andere autonome aandoeningen waaronder ME/cvs.
Het feit dat dit gebeurt in POTS – een aandoening die weinig financiering heeft ontvangen van de NIH – is bemoedigend. Het toont aan dat zelfs ziekten zonder veel financiering soms nog steeds snel vooruitgang kunnen boeken als onderzoekers de juiste gebieden verkennen.
De auto-immuunrevolutie in POTS (Posturaal Orthostatisch Tachycardiesyndroom)
Dr. Kem zit achter een groeiende revolutie in hoe men denkt over POTS. Hij is van mening dat EBV, de ziekte van Lyme en andere infecties enzymen geactiveerd hebben die lussen afbreken die gevonden worden op de alfa/beta-adrenerge receptoren. Hij gelooft dat de schade aan deze receptoren het immuunsysteem zo hebben aangepast dat het hen begint aan te vallen – waardoor een auto-immuunreactie wordt uitgelokt.
Dit werk gaat bijna twintig jaar terug naar een bevinding dat α1AR-autoantistoffen een tweede extracellulaire lus (ECL2) kunnen aanvallen in de adrenerge receptoren die in onze bloedvaten gevonden worden.
Auto-immuunbevindingen veranderen onze ideeën over POTS.
Laten we vooruit springen naar 2011 wanneer Kem en andere onderzoekers aan de University of Oklahoma autoantistoffen tegen adrenerge en muscarinereceptoren vinden in een kleine cohort patiënten (n=6) van wie de bloeddruk dramatisch daalt bij rechtopstaan (orthostatische hypotensie). De meeste van deze patiënten waren medische mysteries – tot deze studie verscheen; een grotere maar nog steeds beperkte studie (n=20) in 2012 repliceerde hun bevindingen en suggereerde dat auto-immuniteit een rol kan spelen in andere ziekten die gekenmerkt worden door problemen met rechtopstaan.
Dan in 2014 vond het team uit Oklahoma ook β12AR-activerende autoantistoffen in alle POTS-patiënten die het bestudeerde en β2AR-activerende autoantistoffen bij sommige. Toen suggereerde het team uit Oklahomao dat POTS heel goed een auto-immuunziekte kan zijn en werkte een model uit van de pathofysiologie van POTS.
“Deze gegevens ondersteunen de toevoeging van POTS aan een groeiend aantal cardiovasculaire entiteiten met een auto-immune pathofsyiologie.” Li et al.
Deze beschadigde adrenerge receptoren maakten het moeilijker voor norepinefrine (NE) om een vasoconstrictierespons uit te lokken bij staan, waardoor POTS-patiënten 55% meer NE nodig hebben dan normaal om hun bloedvaten samen te doen trekken. De “catecholaminepiek” die daaruit volgde, was een compensatiemechanisme gebruikt om de disfunctie van de adrenerge receptor te omzeilen. Door de verhoogde niveaus van stresshormonen die nodig zijn om te compenseren, zullen POTS-patiënten zich waarschijnlijk “moe maar opgedraaid” voelen.
De problemen die POTS-patiënten hadden in het handhaven van hun bloeddruk, zorgden ervoor dat hun baroreceptoren schokkerig en overgevoelig werden. Het eindresultaat van dit alles was de tachycardie (snelle hartslag) die men ziet in POTS. Het was duidelijk dat noch de regulering van de bloeddruk noch de hartslag correct werkten in POTS en de bevindingen van de onderzoekers van de autoantistoffen zouden kunnen verklaren waarom. Ze stelden het volgende:
“Deze contrasterende effecten bieden een interessante verklaring voor de cardiovasculaire effecten geassocieerd met rechtopstaan bij degenen die getroffen zijn.”
Noch geloofden ze dat hun bevindingen alleen maar van toepassing zouden zijn op POTS. Ze geloofden dat uit een reeks autoantistoffen waarschijnlijk een spectrum aan cardiovasculaire dysautonomieën voortkwam. Het soort dysautonomie dat je had, was afhankelijk van de types en niveaus van aanwezige autoantistoffen. De autoantistoffen schakelden meestal de reactie van de receptor niet af; in plaats daarvan, op allosterische wijze, beïnvloedden de antistoffen het functioneren ervan in verschillende gradaties. Ze stelden voor dat een nieuw therapeutisch middel, nl. IVIG [intraveneuze immunoglobulinen] of “afleidingspeptides”, het antwoord zou kunnen zijn voor velen met POTS en gerelateerde ziekten.
Maar het werk rond autoantistoffen in POTS was nog maar net begonnen. In een paper uit 2017 stelden de auteurs echter dat ze geloofden dat de autoantistoffen die ze geïdentificeerd hadden, slechts deels verantwoordelijk waren “voor vele van de cardiovasculaire manifestaties” die ze gezien hebben in POTS-patiënten. Ze geloofden dat andere autoantistoffen ook een rol speelden, en in een paper in het Journal of the American Heart Association in 2018, toonden ze dat ook aan.
Een ander beschadigd systeem
Angiotensin II Type 1 Receptor Autoantibodies in Postural Tachycardia Syndrome
Xichun Yu, MD, 1 , † Hongliang Li, MD, PhD, 1 Taylor A. Murphy, BS, 1 Zachary Nuss, BS, 1 Jonathan Liles, BS, 1Campbell Liles, BS, 1 Christopher E. Aston, PhD, 2 Satish R. Raj, MD, 3 , 4 Artur Fedorowski, MD, PhD, 5 , 6 , † andDavid C. Kem, MD. J Am Heart Assoc. 2018 Apr 17; 7(8): e008351. Published online 2018 Apr 4. doi: 10.1161/JAHA.117.008351
[Autoantistoffen tegen angiotensine-II-receptortype 1 bij Posturaal Tachycardiesyndroom]
Het bleek dat een ander systeem dat ons helpt rechtop te staan, ook beschadigd is in POTS. Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem helpt onze bloeddruk te reguleren wanneer we staan, en de receptor ervan – het angiotensie II (Ang II) type I recpeter (AT1R) hoort bij dezelfde familie als de adrenerge receptoren waar het team uit Oklahoma ook problemen mee gevonden had. Dat suggereerde voor hen dat deze autoantistoffen misschien ook aanwezig zijn in POTS-patiënten.
Autoantistoffen die van invloed zijn op het renine-aldosteron-angiotensinesysteem dat de bloeddruk regelt, werden ook bij POTS gevonden.
Ze hadden gelijk. Terwijl niemand van de controles of de ziektecontrolegroep (vasovagale syncope) autoantistoffen had tegen de angiotensinereceptor, hadden de meeste van de 23 POTS-patiënten dat wel. Verdere studie onthulde dat de autoantistoffen inderdaad het functioneren van het systeem verstoorden.
Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem treedt in werking tijdens langdurig staan, maar een diermodel gaf aan dat de effecten meestal hetzelfde waren als de eerdere resultaten in POTS – bloedvaten die niet goed kunnen samentrekken en bloed dat zich ophoopt in de benen. Het eindresultaat was een lagere bloeddruk bij POTS-patiënten met AT1R-antistoffen dan bij POTS-patiënten zonder deze antistoffen.
De auteurs geloofden dat de nieuwe autoantistoffen kunnen verklaren waarom een mysterieuze groep van POTS-patiënten verhoogde angiotensine II-niveaus hebben maar lage aldosteronniveaus. Ze suggereerden ook dat de hogere zoutinname die je vaak ziet bij POTS-patiënten een poging kan zijn om te compenseren voor deze receptorblokkade.
In zijn conferentielezing rapporteerde Kem dat de M2-receptor bij POTS-patiënten resistent is tegen acetylcholine, de neurotransmitter die de nervus vagus en het parasympathisch zenuwstelsel aandrijft. Studies geven aan dat de gevonden blokkade van de M2-receptor resulteert in een vagale terugtrekking (verminderde activiteit van de nervus vagus). Omdat de nervus vagus het sympathisch zenuwstelsel reguleert, dat de hartslag helpt controleren, is vagale terugtrekking nog een andere manier om tot de hartslagtoename te komen die bij POTS gezien wordt. (Vagale terugtrekking bij POTS, ME/cvs en FM wordt weerspiegeld in resultaten van lagere hartslagvariabiliteit).
Tegen 2018 had de groep van de University of Oklahoma, in meestal kleine studies, de aanwezigheid aangetoond van vier verschillende autoantistoffen (α1AR, β1/2AR) die de cardiovasculaire functie in POTS beïnvloeden. Eerder vond dezelfde onderzoeksgroep autoantistoffen tegen muscarinereceptoren in een andere ziekte van orthostatische intolerantie die idiopathische posturale hypotensie genoemd wordt. In een kleine studie uit 2016 suggereerden de bevindingen van Dubey dat hetzelfde waar was voor POTS – wat het aantal mogelijke autoantilchamen die het cardiovasuclaire systeem in POTS beïnvloeden, op zes brengt.
“We hebben een potentiële behandeling”
Het grote nieuws bij Kems lezing was het echte potentieel voor een behandeling – en niet zomaar een behandeling die de zaak een klein beetje verbetert, maar een die de kern van de ziekte raakt. Ook hier bleken POTS-onderzoekers te bewijzen sneller vooruitgang te boeken dan ME/cvs- of FM-onderzoekers. Noch ME/cvs noch fibromyalgie heeft een diermodel, maar op de conferentie rapporteerde Kem dat er een diermodel van POTS gecreëerd is.
Kem heeft een nieuwe behandeling – een afleidingspeptide die ervoor zorgt dat de autoantistoffen daaraan binden in plaats van aan de beschadigde receptoren. Met behulp van een kanteltafel op maat van een muis testte Kem de afleidingspeptide in het diermodel en het werkte – de muis ervoer geen verhoging in hartslag tijdens een kanteltafeltest.
Struikelblok
Kem verkondigde, “We hebben nu een potentiële behandeling”, maar hij botste op een wettelijk struikelblok. Het bleek dat slechts twee zinnen in een ander patent een vergelijkbare methode beschreven voor het gebruik van een “afleidingspeptide”. Ondanks het feit dat het andere patent het idee niet testte of het in het octrooi volledig expliciet verklaarde, aanvaardt het octrooibureau tot nu toe Kems patentaanvraag niet – die hij nodig zal hebben om fondsen te werven voor de studie.
Kems patentaanvraag voor een nieuwe behandeling voor POTS botst op een struikelblok, maar hij hoopt binnen ongeveer zes maanden terug op het goede spoor te raken.
Er is een beroepsprocedure aan de gang en die zou binnen 6-8 maanden voltooid moeten zijn. Het zal een jaar duren om de afleidingspeptide in laboratoriumdieren te testen. Als dat succesvol is, zou een Fase II-studie naar veiligheid en doeltreffendheid bij mensen waarschijnlijk twee jaar duren; we kijken naar een minimum van vijf jaar, als alles goed gaat, voordat een geneesmiddel op de markt kan komen. Als dat dus lukt, zou het een zeer doeltreffende behandeling voor POTS kunnen zijn.
Kem richt zijn aandacht eerst op behandelingen tot bij POTS-patiënten krijgen, en de autoantistoffentesten die hij gebruikt, zijn nog niet commercieel beschikbaar. Kem lijkt er echter absoluut zeker van te zijn dat POTS ten minste voor een groot deel een auto-immuunziekte is. Hij is van mening dat de ziekte alle postulaten vervult die vereist zijn in de Witebsky-postulaten voor auto-immuunziekte.
Het POTS-veld, hoe klein het ook is (de NIH volgde tot kort geleden niet eens de uitgaven aan POTS), boekt de laatste tijd snel vooruitgang: van de ontdekking van misschien zes autoantistoffen die op hol slaan in het cardiovasculaire systeem van POTS-patiënten, tot een potentiële behandeling die althans tot dusver lijkt te werken in een diermodel..
Vervolgens sprak een arts van de Mayo Clinic over een auto-immuunziekte waarvan hij van mening is dat die enorm ondergediagnosticeerd is in POTS, over hoe hij de auto-immuniteit behandelt die hij in POTS vindt, over de rol die MCAS speelt volgens hem, en meer.
Auto-immuniteit, Sjögrensyndroom, mestcelactivatiesyndroom (MCAS) en POTS – Dr. Brent Goodman
Brent Goodman, afkomstig uit Phoenix in Arizona, is een dokter van de Mayo Clinic die het echt snapt. Hij kwam praten over de complexe situatie met betrekking tot auto-immuniteit, MCAS, POTS en behandelingen.
Enkele aanwijzingen die erop wijzen dat je mogelijk een auto-immuunziekte hebt, omvatten: acuut begin, infectieus begin, start na vaccinatie, familiegeschiedenis van auto-immuniteit, significant en snel gewichtsverlies, begin tijdens zwangerschap – velen daarvan zien we in POTS, ME/cvs en/of FM.
Het is een complexe materie. Jammer genoeg ontbreekt het de meeste autoantistoffentesten aan specificiteit. (Ron Davis’ labo werkt aan betere antilichaamtesten). Bovendien, zoals Grubb opmerkte in zijn eerdere presentatie, is er meestel meer dan één autoantistof aanwezig in een auto-immuunziekte. (Er zijn er blijkbaar acht tot tien aanwezig in reumatoïde artritis. Tot nu toe zijn er ongeveer zes geassocieerd met POTS, en er kunnen er meer aanwezig zijn in ME/cvs).
De aanwezigheid of afwezigheid van autoantistoffen is mogelijk niet gecorreleerd met ziekteactiviteit, en de behandeling van autoantistoffen leidt mogelijk niet tot minder symptomen. Grote fluctuaties in symptomen in ziekten zoals het Sjögrensyndroom kunnen behandelingseffecten vertroebelen. Je krijgt het gevoel dat terwijl de medische wetenschap vooruitgang heeft geboekt met de behandeling van bepaalde auto-immuunziekten, het nog steeds moeite heeft om er vat op te krijgen.
Sjögrensyndroom – de allesomvattende aandoening
Goodmann belichtte het Sjögrensyndroom (SS). Wanneer je zoekt naar SS in POTS zei hij, zal je het vinden. Hij gelooft dat het een belangrijk onderdeel van POTS is.
Het Sjögrensyndroom (SS) is een onderwerp dat me nauw aan het hart ligt – mijn moeder had geen ME/cvs, maar ze stierf uiteindelijk aan complicaties van Sjögren toen ze een vijftiger was.
SS staat bekend om de droge ogen en mond die het vaak – maar niet altijd – teweegbrengt, maar het beïnvloedt ook graag het autonoom zenuwstelsel. In feite is Goodman zo ingenomen met de door SS veroorzaakte symptomen van het autonoom zenuwstelsel, dat hij en zijn coauteurs in een recente studie schreven: “Een diagnose van het syndroom van Sjögren moet absoluut worden nagestreefd bij patiënten met tekenen en symptomen die wijzen op verstoring van het autonoom zenuwstelsel.”
De kleine studie suggereerde dat problemen met het autonoom zenuwstelsel welig tieren in het syndroom van Sjögren. Alle deelnemers rapporteerden lichthoofdigheid, flauwvallen of bijna flauwvallen bij rechtstaan. Meer dan de helft van zijn patiënten vertoonden een te hoge hartslag of verhoogde bloeddruk bij staan. Bovendien werden de gastro-intestinale en/of urinaire symptomen die zo vaak aanwezig zijn bij POTS en ME/cvs, bij bijna alle deelnemers gevonden, en de darmmotiliteit was verstoord in 5/6 van de patiënten die getest werden.
Als jouw symptomen bij die van Sjögren passen en je een negatieve antistoffentest hebt, moet je nog steeds een lipbiopsie laten doen om het syndroom van Sjögren in of uit te sluiten.
Goodman is niet de enige die het verband tussen Sjögren en het autonoom zenuwstelsel opmerkt. Een grotere Koreaanse studie vond dat de autonome problemen vaak voorkwamen bij Sjögren en geassocieerd waren met verhoogde vermoeidheid. Een nog grotere Britse studie uit 2012 en een Zweedse studie uit 2008 suggereerden hetzelfde.
Het Sjögrensyndroom – dat steeds weer op de conferentie werd genoemd – zou jouw POTS- of ME/cvs-achtige symptomen kunnen veroorzaken. In feite zei Goodman, die Sjögren een allesomvattende aandoening noemde, dat eender welke neurologische aandoening die je je kunt bedenken, veroorzaakt kan worden door Sjögren.
Het goede nieuws is dat als je toevallig het syndroom van Sjögren hebt – in plaats van of in aanvulling op POTS of ME/cvs – er behandelingsmogelijkheden beschikbaar zijn: Goodman rapporteerde in zijn studie dat drie patiënten met het syndroom van Sjögren die immuuntherapie kregen (IVIG of IVIG + rituximab), significant verbeterden. Na behandeling ervoeren twee van hen geen symptomen van het autonoom zenuwstelsel meer, zoals problemen met staan.
Je laten testen
Voor de diagnose van SS is er ofwel een positieve bloedtest op antistoffen nodig OF een positieve biopsie van de speekselklier. Dokters die enkel voortgaan op antistoffentesten in combinatie met droge ogen/mond om SS te diagnosticeren, staan achter. Ongeveer 40% van de Sjögrenpatiënten hebben geen SSA- of SSB-antistoffen. Sommigen ervaren nooit droge ogen of een droge mond. Dysautonomia International merkt op dat jongere SS-patiënten met neurologische symptomen meer kans hebben op negatieve antistoffentesten. SS kan het autonoom zenuwstelsel beïnvloeden zonder antistoffen te produceren.
- Bekijk hier de Amerikaans-Europese SS-criteria.
Mestcelactivatiesyndroom (MCAS)
Goodman was nog zo’n spreker op de conferentie die geïntrigeerd is door mestcelactivatiesyndroom (MCAS). Hij gelooft dat MCAS een vaak voorkomend downstream gevolg is van het Sjögrensyndroom. Hij gaf een andere draai aan de bevindingen over autoantistoffen in POTS toen hij rapporteerde dat de adrenerge autoantistoffen die in POTS gevonden werden, ook mestcellen kunnen activeren.
Lauren Stiles (oprichter van Dysautonomia International), wier ellendige pad naar haar diagnose van SS hieronder te lezen staat, merkte op dat haar mestcellen uit hun dak gingen totdat ze IVIG kreeg en daarna kwamen ze tot rust .
From Chronic Fatigue Syndrome to Fibromyalgia To POTS To Success: One Woman’s Journey Through the Medical Profession [in het Engels]
Goodman beveelt behandeling van MCAS aan of de testen nu positief zijn of niet, als de symptomen in het beeld passen. (Hij behandelt de patiënten – niet de laboresultaten).
Goodman merkte op dat de gastro-intestinale motiliteitsstoornissen (stoelgangproblemen – hetzij vertraagd of versneld) sterk ondergewaardeerd waren en ernstig kunnen zijn in POTS. Ze kunnen de darm beïnvloeden (spijsverteringsproblemen) en/of de slokdarm (slikproblemen) en voedingssondes vereisen, wat in een ziekenhuisopname resulteert. Hij vindt ook dat Cromolyn goed werkt voor gastro-intestinale symptomen.
Auto-immuunziekten kunnen zo veel symptomen veroorzaken dat een diagnose een tijdje kan duren. Goodman herinnerde zich een 36-jarige vrouw die door een arts van de Mayo Clinic gediagnosticeerd werd met “aanpassingsstoornis”, waarbij hij, een andere dokter van Mayo, later vond dat ze POTS had. Ze had aanwijzingen van auto-immuniteit en hij behandelde haar met IVIG en methylprednison en ze herstelde snel. Hij vroeg zich af of vroege behandeling (wat zelden gebeurt) een groot verschil zou kunnen maken. Bij mensen met het Sjögrensyndroom en POTS heeft hij gerapporteerd dat IVIG een slagingspercentage van 83% heeft (!).
Behandeling kan echter lastig zijn. Goodman beschreef een patiënt met het Sjögrensyndroom die op IVIG reageerde, herstelde, opnieuw sportte en dan ernstige droge ogen/mond ontwikkelde en antistoffen tegen Sjögren begon te produceren.
Goodman gebruikt meestal subcutane immunoglobulinen (SCIG, 0,4 grams/kg wekelijks) in plaats van IVIG bij chronische aandoeningen omwille van het risico op het ontwikkelen van aseptische meningitis en omwille van hoofdpijnproblemen.
Goodman gebruikt ook methylprednisolon (1g IV x 1-2d) in plaats van prednison. De kans op chronische bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van prednison, is minimaal met methylprednison. Hij gebruikt ook behoorlijk vaak rituximab.
Overzicht conferentie
- Conferentie Dysautonomia International 2018: dunnevezelneuropathie, POTS, MCAS en stimulatie van de nervus vagus
- Conferentie Dysautonomia International 2018 deel II: heb je misschien een lekkage van het ruggenmergvocht? Het perspectief van ME/CVS, POTS, FM
Dank aan Dysautonomia International voor hun steun tijdens het bijwonen van de conferentie
Volgende – een volledige ander soort POTS – hyperadrenerge POTS
© Health Rising. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
