Cort Johnson, Health Rising, 17 mei 2018
De ME/cvs-conferentie in Montreal: deel 1
Ik dacht dat ik in Parijs was, zoveel Frans werd er gesproken. De gesprekken in cafés, op straat, in de metro – overal – waren in het Frans. Montreal blijkt met zijn meer dan vier miljoen inwoners de op een na grootste Franstalige stad ter wereld te zijn. Ik begreep geen woord van wat er gezegd werd, maar de schoonheid van de taal was me duidelijk. (Gelukkig schakelen ze snel over naar het Engels wanneer dat nodig is.)
Mijn Parijse Uber-chauffeur vertelde me echter dat het Canadees Frans helemaal geen correct Frans is. Het is verengelst Frans, zei hij snoevend, dat hij aanvankelijk moeilijk begreep. Frans, zo verzekerde hij me, is de gemakkelijkste taal om te leren omdat het, in tegenstelling tot het Engels, regels heeft die het volgt. Bovendien zeg je in het Frans daadwerkelijk alle letters. Hij demonstreerde dit door Toronto uit te spreken op de manier waarop het moet worden uitgesproken (Tor-on-To) en dan de manier waarop hij zei dat Torontonianen het uitspreken (Tor-an-do). (Een Torontoniaan informeerde me dat de uitspraak meer “tronno” is). Hij vertelde me ook dat, omdat de Fransen de eersten waren op het groene en liefelijke eiland dat Engeland heet, Engels eigenlijk slecht gesproken Frans is. 🙂
De conferentie vond plaats in de auditoria in een Frans ziekenhuis, de CHU Sainte-Justine [Centre Hospitalier Universitaire, Universitair Ziekenhuis, n.v.d.r.]. Er zijn Franse en Engelse ziekenhuizen in Montreal. In dit ziekenhuis bevindt zich een van de vier belangrijkste pediatrische centra in Noord-Amerika. De auditoria, die over het algemeen vol waren (Ron Davis’ toespraak was in een ruimte waar je alleen kon staan), waren groter en luxueuzer dan de gebruikelijke conferentieruimten in hotels. Dat de conferentie buiten het hotel gehouden werd, kostte daarentegen wel wat extra werk en geld. Het eten, dat overvloedig aanwezig was, bevatte de meest interessante hapjes die ik ooit heb gezien. De enige echte misser was de “rustruimte” die uit een heel kleine kamer bestond met een kussen op de vloer en een stoel.
De CHU Sainte-Justine is een van de vier belangrijke pediatrische centra in Noord-Amerika. © Jeangagnon via Wikimedia
Canada is goed hersteld van de vreemde afwijzing een paar jaar geleden van alle subsidieaanvragen voor federaal gefinancierd onderzoek op grond van het feit dat ME/cvs geen echte ziekte zou zijn. De conferentie werd gefinancierd door de tweede subsidie en Canadese en Amerikaanse groepen (Solve ME/CFS Initiative, Open Medicine Foundation). Bovendien gaat Canada een klein onderzoekscentrum financieren dat zal samenwerken met de door NIH-gefinancierde onderzoekscentra in de Verenigde Staten.
De conferentie is tot stand gekomen op basis van een aantal belangrijke acties. Christian Godbout, een patiënt uit Montréal die te ziek was om de conferentie bij te wonen, maar wiens vader aanwezig was (en die regelmatig conferenties over ME/cvs bijwoont), drong er bij een invloedrijke dokter op aan om Montréal meer te laten doen. De dokter kwam in contact met Alain Moreau, de beste onderzoeker die hij kende, en vroeg hem een overzicht te maken van alle onderzoek naar ME/cvs met het idee om de onderzoeksbehoeften te identificeren.
Terwijl Moreau aan het overzicht werkte, raakte hij geïntrigeerd door de ziekte en meldde hij zich aan voor zowel de eerste, afgewezen beurs als de beurs die de conferentie hielp te betalen. De financiering van de ME/cvs-centra door de NIH heeft Canada ertoe aangezet om fondsen te verstrekken aan een klein onderzoekscentrum dat zal samenwerken met de Amerikaanse onderzoekscentra. Ook werd mij verteld dat de Canadese ambtenaren beloofd hebben om proactiever te zijn om ME/cvs bekender te maken bij het grote publiek.
Dit is alleen maar om aan te tonen dat je als individu een verschil kunt maken en dat je nooit weet welke impact je acties uiteindelijk zullen hebben.
Zoals bij elke conferentie waren de presentaties een wirwar van slaapverwekkende, matig spannende en positief sprankelende presentaties. Alain Moreau en zijn collega’s hebben goed werk verricht door Canadese onderzoekers en artsen onder de aandacht te brengen, terwijl ze ook enkele uitstekende, externe onderzoekers hebben aangetrokken.
Het was bijzonder goed om Carmen Scheibenbogen te zien opdagen. Scheibenbogen, een Duitse onderzoekster die bij veel projecten betrokken is, woonde voor het eerst (maar hopelijk niet voor het laatst) een Noord-Amerikaanse conferentie over ME/cvs bij. Roland Staud, een van de weinige onderzoekers die van fibromyalgie naar ME/cvs overstapte, maakte, geloof ik, ook zijn eerste verschijning op een conferentie over ME/cvs. Ik miste verschillende presentaties, maar Maureen Hanson, Betsy Keller en Nancy Klimas gaven presentaties die echt wel tot nadenken stemden.
Maureen Hanson – het ene probleem dat alles aanstuurt?
Hanson startte het Metabolische onderdeel en toen zij dat deed, sprak ze over de uitstekende gratis Menselijke Metabolieten Databank (HMDB) van Canada die gedetailleerde informatie bevat over 114.100 metabolieten. Het was geen baanbrekend nieuw studieresultaat dat Maureen Hansons lezing zo interessant maakte: het waren haar conclusies.
Hanson, die bekend staat als een grondig onderzoeker, heeft de resultaten van eerdere studies over het metoboloom vergeleken om te zien of de resultaten overeenkomen. Krijgen we min of meer consistente resultaten of zijn de resultaten onsamenhangend?
Zou het metabolisme het startpunt voor ME/cvs kunnen zijn?
Of we consistente resultaten of een wirwar aan resultaten te zien krijgen van de metabolomicastudies, is een zeer belangrijke vraag, gezien de hoeveelheid interesse en inspanning die recentelijk naar dit onderzoeksveld is gegaan. Ian Lipkin voegde metabolomicastudies aan zijn portfolio toe. Na het vinden van enkele zeer interessante bevindingen over cytokines, is de Simmaron Research Foundation de metabolomica van de ruggenmergvloeistof aan het onderzoeken.
Ik denk nog steeds terug aan de bevindingen van Ron Davis bij zijn zoon; na het uitvoeren van test na test, waren het enkel de metabolomicaresultaten die indruk op hem maakten. Om deze resultaten als solide te kunnen beschouwen, moeten deze echter worden herhaald.
Het zag er in het begin niet al te goed uit toen Hanson de verschillende gebruikte platformen opmerkte, de verschillende gebruikte soorten monsters (serum versus plasma), de verschillende extractiemethoden, de verschillende manieren waarop monsters werden opgeslagen et cetera. Zo veel mogelijke verstorende factoren in een nogal pietluttig veld, klonk niet al te hoopgevend, maar uiteindelijk was het nieuws goed. Behalve de studies die plasma versus serum gebruikten, waren de bevindingen eigenlijk zeer consistent, en zelfs in de studies van het plasma versus serum, waren de resultaten niet zo afwijkend.
Over de toepasbaarheid van metabolomica in ME/cvs, rapporteerde Hanson dat zij in staat was om 95% van de ME/cvs-patiënten correct te identificeren door 41 metabolieten te gebruiken. Haar zoektocht naar metabole subgroepen mislukte, wat misschien suggereert dat metabole problemen de kern van ME/cvs vormen; dat ze misschien DE centrale aansturing zijn die aanleiding geven tot de subgroepen, die waarschijnlijk in ME/cvs worden gevonden.
Hanson lichtte misschien een tipje van de sluier op over wat er volgens haar aan de hand is, toen ze de studie van Vermeulen uit 2014 aanhaalde die suggereerde dat een lage zuurstofstroom naar de weefsels de problemen met inspanning in ME/cvs veroorzaakt.
Poor Oxygen Uptake May Be at the Core of the Exercise Problems in Chronic Fatigue Syndrome – Health Rising
First you document the problem, then you try to figure out what’s causing it. At least three research groups have decided it’s time to move past documenting a messed up energy production system in ME/CFS and to begin figuring what’s causing it.
Hanson doet momenteel of gaat een tweedaagse metabolomica- en inspanningsstudie doen, die volgens mij deel uitmaakt van haar subsidie van het NIH-onderzoekcentrum. Als ME/cvs inderdaad een hypometabole staat is, die in stand gehouden wordt door problemen met de energieproductie, zullen de resultaten van een tweedaagse inspanningsstudie fascinerend zijn. Zal die hypometabole toestand – tot nu toe altijd gemeten tijdens rust – nog hypometaboler worden na een tweedaagse inspanningstest? Dit is het soort grote, complexe en dure studies waar we de NIH voor nodig hebben.
Betsy Keller – het steeds veranderende beeld over inspanning bij ME/cvs
Keller bedankte eerst de Workwell Foundation die haar geïntroduceerd heeft in dit onderzoeksgebied. De meeste patiënten die ze ziet, zijn daar voor evaluatie van hun invaliditeit.
Heel wat groepen doen onderzoek naar inspanning, maar het is de Workwell Foundation – samengesteld uit inspanningsfysiologen – die bijgedragen heeft aan de meest opvallende bevinding van allemaal: dat het vermogen van ME/cvs-patiënten om energie te genereren tenondergaat door inspanning. Die bevinding is maar al te duidelijk voor iedereen met ME/cvs, maar het blijkt dat die bevinding uniek zou kunnen zijn voor ME/cvs.
Keller stelde dat mensen met longziekte, hart- en vaatziekten of sedentaire controles hun energieproductie met een verrassende nauwkeurigheid (variërend tussen 1-7%) kunnen herhalen op de tweede dag van een tweedaagse maximale inspanningstest. Veel mensen met ME/cvs kunnen dat niet; er gebeurt iets met hen tijdens of na de inspanning dat een van de meest fundamentele biologische processen verstoort: hun vermogen om zuurstof om te zetten in energie daalt en soms zeer ernstig. Hanson meldde dat het vermogen van een voormalige marathonloper om energie te produceren met 44% afnam na één maximale inspanningstest.
Ventilatie blijkt een belangrijk probleem bij ME/cvs. (© John Pierce [CC0] via Wikimedia Commons).
Naarmate er zeer langzaam meer onderzoek wordt gedaan, is het onderzoeksveld geëvolueerd. VO2-max en de anaerobe drempel waren de centrale aandachtspunten in het begin, maar het is duidelijk dat de problemen met inspanning bij ME/cvs ingewikkelder zijn dan dat.
De ventilatoire respons: de ademhaling die we doen om de CO2-afvalproducten te verwijderen en meer zuurstof in ons weefsel te krijgen, is ook vaak verstoord bij ME/cvs. Als je de overtollige CO2 die tijdens het sporten wordt geproduceerd, niet kwijtraakt, zal je vrij snel pijn beginnen krijgen. Van mijn twee enkele inspanningstesten die ik jaren geleden heb gedaan, was mijn ventilatoire respons de enige meting die afwijkend was en hij was extreem afwijkend. Dr. Systrom heeft gezegd dat ademhalingsproblemen tijdens inspanning bijna bij iedereen met ME/cvs worden gevonden.
De hartslag zou tijdens inspanning in bepaalde mate moeten toenemen om meer bloed naar de weefsels te pompen. Het wordt duidelijk dat een probleem dat chronotrope incompetentie wordt genoemd, of, het onvermogen om de hartslag tijdens inspanning voldoende te verhogen, veel voorkomt bij ME/cvs.
Na de inspanning zou de hartslag met een bepaalde snelheid moeten dalen naarmate de persoon herstelt. Binnen zes minuten zou hun systolische bloeddruk tot aan het rustniveau gedaald moeten zijn. Beide systemen kunnen afwijkend zijn in ME/cvs.
Je zou misschien veel lactaatproductie verwachten bij ME/cvs-patiënten met aerobe problemen, maar soms ziet Hanson juist weinig lactaatproductie. (Lactaat – een toxine – is een product van anaerobe energieproductie). Deze vreemde situatie doet zich waarschijnlijk voor, niet omdat de patiënten niet energetisch beperkt zijn, maar omdat ze zo slecht zijn in het produceren van anaerobe energie. Hun testen zijn zeer snel voorbij – te snel om veel lactaat te produceren, zo zei Dr. Hanson. Ventilatie is een betere maatstaf bij deze patiënten.
Dr. Keller heeft een paper in review. Het is geweldig om te zien hoe Dr. Keller dieper graaft in dit o zo fundamentele probleem in ME/cvs.
Cara Tomas – energieproductie laat het afweten in de immuuncellen van ME/cvs-patiënten
Cara Tomas van Julia Newtons groep in het Verenigd Koninkrijk, vermeldde een aantal van de verschillende resultaten die we uit mitochondriale studies te weten komen. Elk onderzoek vindt iets afwijkends, maar vaak zijn dat heel diverse afwijkingen. Net als Maureen Hanson, behandelde Cara enkele van de mogelijk verstorende factoren.
Ze gebruikte de Seahorsemachine bij de laatste studie van de Newtongroep. Die machine vertoont in ieder geval enige consistentie. De Seahorse wordt momenteel gebruikt in verschillende studies (Hanson, Barao, Newton). Ze was verbaasd te ontdekken dat de mitochondriale functie in de ernstig zieke ME/cvs-patiënten niet slechter was dan in matig zieke patiënten. Deze bevinding, die moet worden herhaald, zou kunnen aangeven dat andere factoren dan het vermogen om energie te produceren, ernstigere ME/cvs veroorzaken.
Omdat Tomas PBMC’s geïsoleerd uit volledig bloed gebruikte, konden geen factoren in het bloed tot de resultaten hebben bijgedragen. Tomas beoordeelde eerst het vermogen van de immuuncellen van ME/cvs-patiënten en gezonde controles om energie te creëren in lage en hoge glucoseconcentraties. De toevoeging van glucose zou de glycolyse, het anaerobe deel van de energiecyclus, moeten stimuleren, maar alleen bij de gezonde controles. Het onvermogen van de cellen van ME/cvs-patiënten om de extra glucose te gebruiken, leek aan te tonen dat er iets met glycolyse in ME/cvs verkeerd was gegaan, maar toen kwam een onverwachte wending: een glycolyse-stresstest wees erop dat de glycolyse normaal functioneerde.
De immuuncellen van ME/cvs-patiënten konden lang niet zoveel energie opwekken als die van de gezonde controles.
Toen Tomas haar testen bekeek en vond dat de immuuncellen van ME/cvs-patiënten slecht presteerden in elke situatie waar ze hen inzette, leek het erop dat deze vastzaten in een soort lage energiemodus. Wanneer de immuuncellen extra glucose kregen, konden ze die niet gebruiken. Zonder glucose konden ze hun mitochondriale energieproductie niet verhogen.
Het feit dat de cellen van ME/cvs-patiënten een lagere reservecapaciteit hadden, gaf aan dat ze mogelijk al bijna op hun maximumcapaciteit werkten. De lage koppelingsefficiëntie suggereerde dat ze, wanneer ze gestimuleerd werden, eenvoudigweg niet over de bronnen beschikten om te reageren. Toen ze moesten reageren, konden de ME/cvs-cellen slechts ongeveer een kwart van de energie van de gezonde controles opwekken.
De studie ging over immuuncellen, niet spiercellen, maar elk bevinding leek logisch gezien het onvermogen van ME/cvs-patiënten om voldoende energie op te wekken die nodig is voor inspanning.
De cellen van de gezonde controles toonden daarentegen de flexibiliteit en het aanpassingsvermogen die gezonde cellen nodig hebben om te kunnen reageren op de verschillende situaties waarmee ze onvermijdelijk te maken zullen krijgen.
Al met al was het een opmerkelijke reeks bevindingen die ertoe heeft geleid dat verschillende van de Ramsay-Awardstudies die het SMCI heeft gefinancierd, van dubbel belang zijn. Een paar jaar geleden heeft het SMCI het onderzoek naar de energieproductie van immuuncellen tot topprioriteit gemaakt. Ramsay-Awardwinnaar Chris Armstrong bestudeert het metabolisme van B-cellen onder verschillende omstandigheden. Isabel Barao gebruikt de Seahorsemachine om te zien of problemen met de energieproductie in ME/cvs de oorzaak zijn van de beruchte problemen van NK-cellen om andere cellen te doden, en Brupesh Prusty bepaalt of HHV-6-infecties de mitochondriale werking in ME/cvs belemmeren. Die studies zijn normaal gezien klaar of zullen binnenkort worden afgerond.
Uitgeput immuunsysteem? Het onderzoeksprogramma van het Solve ME/CFS Initiative duikt diep in immuniteit en energie
Cort Johnson, Health Rising, 16 mei 2017 Zaher Nahles achtergrond in energieproductie lijkt hem goed van dienst te zijn geweest De laatste van de drie blogs over het Solve ME/CFS Initiative (SMCI) richt zich op de hoofdmissie van het SMCI – het financieren van onderzoek dat een verschil maakt bij ME/cvs).
De winnaars van de Ramsay Award waren op deze conferentie goed vertegenwoordigd: Carmen Scheibenbogen (2 Ramsay-studies), Jonas Bergquist, Chris Armstrong en Maureen Hanson.
Roland Staud – vermoeidheid en de ME/cvs-hersenen
Staud was een briljante keuze, omdat hij een van de weinige onderzoekers is die zowel ME/cvs als fybromyalgie (FM) heeft onderzocht. En we kunnen onderzoekers die in beide vakgebieden voet aan de grond hebben, heel goed gebruiken. Dit is de eerste keer, geloof ik, dat hij op een conferentie over ME/cvs is verschenen.
Staud, een reumatoloog gevestigd in Florida, richt zich al vele jaren volledig op FM en pijn, maar in de laatste drie jaar heeft deze onderzoeker, met heel wat publicaties op zijn naam, niet minder dan zes studies over ME/cvs geproduceerd.
Slechte hersenmotor?
Zou het kunnen dat de hersenen de spieren in ME/cvs niet goed activeren?
Staud verklaarde dat zijn recente hersenbeeldvormingsstudie een ander, nauwkeuriger soort van hersenbeeldvorming gebruikte, spin labeling genaamd, die een beter beeld geeft van de neuronale functie. [ Spin Labeling is een non-invasieve MRI die gebruik maakt van een elektromagnetische tracer in het arteriële bloed, waarmee de cerebrale bloedperfusie in kaart gebracht kan worden, bron p.4, n.v.d.r. ] Zijn doel was om te zien of de bloedstroom naar de hersenen in het algemeen verminderd was en of de bloedstroom naar hersenengebieden die met moeheid worden geassocieerd, veranderd zijn in ME/cvs. Aangezien de bloedstroom een indirecte maatstaf van energie is – de hersenen leiden meer bloed naar gebieden die actief zijn – meet de studie bloedstroom tijdens een vermoeiende cognitieve taak.
Staud vond, in tegenstelling tot sommige andere studies, dat er geen verschillen waren in de totale bloedstroom naar de hersenen van mensen met ME/cvs, maar vond een paradoxaal resultaat wanneer de hersenbloedstroom meer in detail werd bekeken. Verhoogde bloedstroom naar delen van de hersenen geassocieerd met geheugen en cognitie (gyrus temporalis superior (STG), precuneus en gyrus fusiformis) werden geassocieerd met verminderde vermoeidheid bij gezonde controles, maar verhoogde vermoeidheid bij de ME/cvs-patiënten tijdens de cognitieve taak en daarna.
Met andere woorden, de bloedstroom naar één deel van de hersenen veroorzaakte precies tegengestelde vermoeidheidsreacties bij de ME/cvs-patiënten en de gezonde controles. Patiënten met de grootste vermindering van de bloedstroom naar een deel van de hersenen (precuneus, linker gyrus fusiformis) na de cognitieve taak ervoeren de minste vermoeidheid. Deze delen van de hersenen worden verondersteld aandacht, motorische coördinatie, en zelfbewustzijn/zelfreflectie te beïnvloeden.
Dat suggereert dat er een soort ommekeer optreedt bij ME/cvs en dat de reactiepaden voor vermoeidheidreductie juist verantwoordelijk zijn voor het veroorzaken van vermoeidheid bij ME/cvs; een bizarre bevinding, maar aan de andere kant zijn bizarre bevindingen ook niet ongebruikelijk bij ME/cvs.
In een paper van Staud die momenteel onder embargo staat, wordt verder ingegaan op zijn bevindingen. De gevonden veranderde “connectiviteit”, dat wil zeggen: de overdracht tussen de precuneus en delen van de hersenen die in verband staan met de planning van de beweging en de motorische functie (supplementaire motorische schors, gyrus precentralis, basale ganglia), cognitieve controle (gyrus frontalis superior), en sensorische functie (thalamus) zowel tijdens rusttoestand en tijdens cognitieve tests.
Let op de mogelijke problemen met het plannen van beweging en het “motorisch functioneren” (beweging) die Staud vindt. Hij is niet de eerste, anderen in een ver verleden hebben mogelijke problemen met het activeren van de spieren bij ME/cvs aan het licht gebracht, maar veel verder kwam het onderzoek niet. Millers studies naar de basale ganglia van een paar jaar geleden benadrukten mogelijke problemen met het “motorisch functioneren” in ME/cvs. Nu voegt Staud daar zo’n interessant thema aan toe. Als de hersenen de spieren niet goed aansturen – ze moeten opeenvolgend ingezet worden als de behoefte zich voordoet – dan is vermoeidheid een onvermijdelijk gevolg.
Unrewarding Reward: The Basal Ganglia, Inflammation and Fatigue In Chronic Fatigue Syndrome – Health Rising
The data suggest that the neurocircuitry of fatigue in CFS patients may share a similar basis in the basal ganglia as is observed in other neurologic disorders and cases of basal ganglia lesions, as well as in the context of immune activation.” Miller et. al. Andrew Miller M.D.
Een grote vraag is waarom verminderde bloedstroom naar de gebieden van de hersenen die verantwoordelijk zijn voor beweging of motorische activiteiten, geassocieerd zouden worden met meer vermoeidheid bij ME/cvs. Omdat uit enkele onderzoeken blijkt dat het motorisch systeem tijdens de herstelperiode bij ME/cvs aan blijft staan, zou een verminderde doorbloeding dat wellicht kunnen verbeteren (?).
Als antwoord op een vraag zei Staud dat de door hem gevonden hersengebieden die een verschil maken in ME/cvs, het meest correleren met de gebieden die volgens Dr. Hyde het meest relevant zijn. De moeilijke bereikbaarheid van de hersenen maakt het een moeilijk beïnvloedbaar gebied, maar transcraniële magnetische stimulatie (TMS) heeft enig succes met het ombuigen van de bloedstromen van het ene deel van de hersenen naar het andere. Als de connectiviteit tussen verschillende regio’s in de hersenen inderdaad een groot probleem is, kan TMS mogelijk nuttig zijn.
© Health Rising. Vertaling tanto, redactie zuiderzon en abby, ME-gids.
