We weten dat de darmen op de een of andere manier een rol spelen bij ME/cvs. Darmsymptomen komen vaak voor en studies hebben bewijs gevonden van een ontregelde darmflora en “leaky gut” of lekkende darm (darmbacteriën in het bloed).
De grote vraag is echter wat dit allemaal betekent. We weten dat darmproblemen het immuunsysteem kunnen beïnvloeden, maar is dat ook zo? Welk effect heeft een door inspanning veroorzaakte lekkende darm op het immuunsysteem? Hebben de metabole problemen die zijn gevonden tijdens het sporten, enig effect op de darmen? Hoe kunnen de darmen, het immuunsysteem en het metabolisme zodanig met elkaar verweven zijn dat ze malaise na inspanning veroorzaken?
Elk antwoord op ME/cvs, langdurige COVID, enz. zal manieren moeten vinden om deze verschillende systemen met elkaar te verbinden.
Deze studie, “Suppressed immune and metabolic responses to intestinal damage-associated microbial translocation in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome” [Onderdrukte immuunrespons en metabole respons op darmschade-geassocieerde microbiële translocatie in myalgische encefalomyelitis/chronischevermoeidheidssyndroom], probeerde dat te doen, maar het was op een andere manier ongebruikelijk.
Onder leiding van een ongewoon vastberaden onderzoeker, Armin Alaedini PhD, werden monsters opnieuw geanalyseerd die waren verzameld tijdens een grote studie naar XMRV in 2014 en een kleinere studie in 2015, en bewaard bij -80°C in de Solve M.E. Biobank. De kleinere studie beoordeelde de mate van lekkende darmen die optraden tijdens en na een inspanningsstudie bij mensen met ME/cvs en gezonde controles. Het onderzoek vond niet alleen een hogere incidentie van lekkende darmen bij ME/cvs, maar ook dat de darmbacteriën veel langer in het bloed aanwezig bleven bij ME/cvs-patiënten.
In de studie werd een breed scala aan immuunfactoren onderzocht (plasmaspiegels van IgG, IgA en IgM anti-endotoxine (LPS)-kernantilichamen, lipopolysaccharide (LPS)-bindend eiwit (LBP), oplosbaar CD14 (sCD14), darmvetzuurbindend eiwit (FABP2) (R&D Systems), IgG-, IgA- en IgM-antilichamen tegen de gliadine-eiwitfractie van voedingstarwe, IgM-antilichamen tegen caseïne, IgG-, IgA- en IgM-antilichamen tegen bacteriële flagellen, IL-10-, IFN-γ- en TNF-α-cytokinen, LPS-concentraties, en metabolomics.
Bevindingen
Een dramatische toename van de antilichaamresponsen op zowel microbiële als voedingsantigenen bij ME/cvs-patiënten suggereerde dat hun immuunsysteem reageerde op hogere niveaus van bacteriën en darmdeeltjes in het bloed. De hogere expressie van FABP2 – vetzuurbindend eiwit dat tot expressie wordt gebracht in de epitheelcellen die de dunne darm verbinden, suggereerde dat de epitheelcellen die de darm bekleden, beschadigd waren, waardoor de darminhoud in het bloed terechtkwam bij ME/cvs.
Dat was logisch gezien wat we weten over ME/cvs, maar de volgende bevinding was dat niet. Gezien het bewijs van een toegenomen lekkende darm, verwachtten ze verhogingen te vinden in twee vroege immuunresponsfactoren (lipopolysaccharide (LPS)-bindend eiwit (LBP), sCD14) die er normaal mee geassocieerd zijn, maar dat gebeurde niet.
Lipopolysacchariden (LPS) zijn eiwitten gevonden op bacteriën die een rode vlag vormen voor het immuunsysteem, wat aangeeft dat er vreemde bacteriën aanwezig zijn in de bloedbaan. LBP en sCD14 zijn immuunfactoren die helpen om het immuunsysteem snel te mobiliseren om de bacteriën snel te verwijderen, maar beide waren laag bij ME/cvs.
De auteurs merkten op dat een andere studie, tot hun verbazing, geen verhoogde niveaus had gevonden van een ander vroeg immuunrespons eiwit genaamd c-reactief proteïne. Ontsteking leek aanwezig te zijn bij ME/cvs, maar belangrijke vroege markers die geassocieerd worden met de ontstekingsreactie, waren dat niet. Wat was er aan de hand?
Aangezien de onderzoekers wisten dat inspanning op zijn minst sommige darmbacteriën doet lekken in de bloedbaan van gezonde mensen, bood inspanning een mooie manier om de vroege immuunrespons op darmbacteriën bij ME/cvs in kaart te brengen. Ondanks het vinden van bewijs van een verhoogde lekkende darm bij ME/cvs, inclusief verhoogde niveaus van lipopolysacchariden en antilichamen tegen darmbacteriën en voedsel, bleef hetzelfde patroon overheersen – de snelle immuunrespons op de darmbacteriën bleef vlak bij de ME/cvs-patiënten.
Het patroon was duidelijk. Darmbacteriën drongen in grote hoeveelheden de bloedbaan van ME/cvs-patiënten binnen. Het antilichaamgedeelte van het immuunsysteem kwam in actie, maar de vroege aangeboren immuunrespons die een snelle ontstekingsreactie in gang zette (die was ontworpen om de bacteriën te neutraliseren) was dat niet. Het was dan ook geen wonder dat de inspanningsstudie aantoonde dat bacteriën langer in de bloedbaan van ME/cvs-patiënten rondhingen dan in de gezonde controles.
Een endotoxemische ziekte?
Terwijl ze beweerden dat “deze gegevens zeer relevant zouden kunnen zijn voor de klinische geschiedenis en de presentatie van ME/cvs”, suggereerden de auteurs – voor de eerste keer dat ik me kan herinneren – dat endotoxemie – die optreedt wanneer grote hoeveelheden bacteriële gifstoffen aanwezig zijn in de bloedbaan – de symptomen van postexertionele malaise (PEM) kunnen veroorzaken. De symptomen van endotoxemie – “vermoeidheid, cognitieve veranderingen, hoofdpijn, misselijkheid, verhoging van de hartslag en verlaging van de bloeddruk” – zijn inderdaad behoorlijk vergelijkbaar met die van PEM.
De auteurs merkten op dat als deze bacteriële gifstoffen hun weg vinden naar de bloedvaten van de hersenen, ze de microglia kunnen aanzetten, waardoor neuro-inflammatie en problemen met de cognitie ontstaan. Dat was intrigerend aangezien Cook – een van de coauteurs van deze studie – in 2017 ontdekte dat lichaamsbeweging “de symptomen verergerde, de cognitieve prestaties verminderde en de hersenfunctie bij ME/cvs aantastte.” Deze nieuwe studie suggereert dat een onvermogen om bacteriële gifstoffen uit de bloedbaan te verwijderen, zou kunnen bijdragen aan de hersenmist die wordt aangetroffen bij ME/cvs.
De verhoogde niveaus van het cytokine IL-10 bij de ME/cvs-patiënten voegden een intrigerend element toe. Als ontstekingsremmer zou je denken dat verhoogde IL-10-niveaus welkom zouden zijn, maar deze en andere studies suggereren dat de hoge IL-10-niveaus de vroege ontstekingsreactie op indringers zouden kunnen belemmeren.
De metabolomische resultaten gaven nog een andere wending. We hebben metabole problemen bij ME/cvs bijna altijd geassocieerd met weinig energie en een onvermogen om te bewegen. Deze studie suggereerde echter dat de gevonden metabolische problemen (verminderd gebruik van glucose en vetzuren en verhoogd gebruik van aminozuren om energie te produceren) ook een effect zouden kunnen hebben op het immuunsysteem.
Immuuncellen moeten hun motoren snel opstarten om te vechten tegen een indringer of gifstof, en de metabolomische resultaten van de gezonde controles gaven aan dat ze tijdens inspanning in staat waren om toegang te krijgen tot een aanzienlijke toename van glucose in het plasma – de schoonste en meest efficiënte vorm van energie die beschikbaar is voor onze cellen. Glucose in plasma bij de ME/cvs-patiënten bleef daarentegen vlak. IL-10 – dat hoog was bij ME/cvs – is in staat om het glucosegebruik te blokkeren in immuuncellen die de darmbarrière beschermen.
Hetzelfde patroon deed zich voor met citraat – een cruciale speler in de aerobe energieproductie – en de activering van de vroege immuunrespons. Lichaamsbeweging veroorzaakte een stijging van citraat bij gezonde controles, maar niet bij ME/cvs-patiënten.
Hoge IL-10-niveaus en verlaagde niveaus van twee cruciale spelers in de energieproductie kunnen dus het vermogen van het immuunsysteem hebben aangetast om: a) de darmwand te beschermen; en b) snel de bacteriën op te ruimen die tijdens de inspanning in de bloedbaan ontsnapten. De endotoxemie die hieruit voortvloeide, zou kunnen helpen bij het verklaren van de postexertionele malaise (PEM) die mensen met ME/cvs ervaren na inspanning.
De auteurs haastten zich te zeggen dat, omdat ME/cvs een heterogene aandoening is, dit proces zich kan voordoen bij een subgroep van patiënten. Grotere studies zijn nodig om deze bevindingen te valideren en uit te breiden, maar het kruispunt tussen lichaamsbeweging, bacteriële invasie van de bloedbaan en een onderdrukte vroege immuunrespons – gedreven door metabole problemen – is echt intrigerend. Ik kan me niet veel studies herinneren waarin zoveel verschillende elementen in één pakket zijn samengebracht.
Deze studie benadrukte ook de noodzaak om te onderzoeken hoe de energieproductieproblemen bij ME/cvs het immuunfunctioneren beïnvloeden.
De auteurs verklaarden dat ze verder hopen te onderzoeken waarom lekkende darmen zo’n probleem zijn, hoe het immuunsysteem en metabolisme een rol spelen en biomarkers ontdekken die kunnen worden gebruikt om behandelingen te beoordelen en uiteindelijk om behandelingsstrategieën toe te passen.
De kernpunten
- Over convergentie gesproken. We zijn gewend om te horen over hoe de darmen de hersenen kunnen beïnvloeden via de hersen-darm-as, maar wat dacht je van een studie die laat zien hoe problemen in het immuunsysteem, de darmen en het metabolisme samen kunnen “samenspannen” om malaise na inspanning te produceren bij ME/cvs?
- Aan de hand van diepgevroren monsters van twee studies uit 2014/2015 (met dank aan de Solve M.E. Biobank), waarvan er één de effecten van lichaamsbeweging op lekkende darmen onderzocht, namen ze een diepe duik in het immuunsysteem, de darmen en de stofwisseling.
- De resultaten maakten duidelijk dat lichaamsbeweging er inderdaad voor zorgt dat de darmen van ME/cvs-patiënten gingen lekken – waardoor darmbacteriën en voedselinhoud in het bloed terechtkomen. Eén kant van het immuunsysteem – de antilichamen – kwam in actie. Een andere kant – de vroege ontstekingsreactie die is ontworpen om de indringers snel te neutraliseren – deed dat echter niet.
- Bovendien was een ontstekingsremmende factor genaamd IL-10, die zowel de vroege immuunrespons onderdrukt als het glucosemetabolisme in de darmen verstoort, verhoogd bij ME/cvs.
- Dat vormde de basis voor de laatste bevinding over verminderde energieproductie. Meestal denken we bij energieproductie aan lichaamsbeweging, maar als de immuuncellen een indringer vinden, moeten ze hun energieniveau drastisch verhogen om deze te bestrijden.
- Deze studie ontdekte echter dat, terwijl lichaamsbeweging inderdaad de niveaus van twee belangrijke energiefactoren (citraat, glucose) die de vroege immuunrespons aandrijven in de gezonde controles aanzienlijk verhoogde, dit niet gebeurde bij ME/cvs. In plaats daarvan bleven de niveaus van deze factoren gelijk. Opnieuw zien we een vreemde non-respons op lichaamsbeweging bij deze ziekte.
- Dat suggereerde dat de vroege immuunrespons tegen de bacteriële indringers gewoonweg niet de energie had om op gang te komen bij ME/cvs. Daardoor konden de giftige bacteriën in de bloedbaan blijven bestaan.
- De bevindingen suggereerden dat een metabole storing die de vroege immuunrespons belemmerde, het mogelijk maakte dat hoge niveaus van bacteriën in de bloedbaan van mensen met ME/cvs bleven na inspanning. Dat veroorzaakte een aandoening genaamd “endotoxemie” waarvan de symptomen (vermoeidheid, cognitieve veranderingen, hoofdpijn, misselijkheid, verhoging van de hartslag en verlaging van de bloeddruk) enige gelijkenis vertonen met ME/cvs.
© Health Rising, 19 juli 2023. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
