Cort Johnson, Simmaron Research, 19 juni 2017
Soms leek Dr. Wyller van de Universiteit van Oslo meer een Noorse versie van Simon Wessely dan iets anders. Hij toonde aan dat biologische problemen aanwezig waren bij ME/cvs, maar slaagt er altijd weer in om terug te komen bij de psychologische of gedragsmatige elementen, die de ziekte volgens hem in stand houden. Zijn nieuwe onderzoek brengt hem echter in een andere richting.
Wyller lijkt te geloven dat de vermoeidheid bij ME/cvs het gevolg is van een vals alarm op dezelfde manier als pijn is bij fibromyalgie
De onderzoeksgroep van Wyller wees op sympathische activatie van zenuwstelsel en ontstekingen bij adolescenten met ME/cvs. Zijn hypothese van “chronische activatie” is echter een mengelmoes van fysiologische (infecties, genetica) en psychologische componenten (psychosociale veranderingen, beleving van ziekte, weinig controle over symptomen, “niet-passende leerprocessen”, persoonskenmerken, etc.). Die hypothese stelt dat er bij ME/cvs een toestand van “vals vermoeidheidsalarm” bestaat, dat grotendeels in stand wordt gehouden door klassieke en/of operante conditionering. De conditionering kan worden verbeterd door gedragsmatige technieken, die door het “alarm” en de activatie van het sympathisch zenuwstelsel heen dringen.
De overtuiging van Wyller dat ME/cvs een door infectie of stress uitgelokte ziekte van activatie van het sympathisch zenuwstelsel (SZS) is, kreeg echter een klap te verwerken toen clonidine – een SZS-remmer – adolescenten met ME/cvs juist deed verslechteren. Omdat SZS-activatie aantoonbaar aanwezig is en zeker zou bijdragen aan de inflammatie (ontsteking) bij ME/cvs, was dat resultaat zo ongeveer een schok voor iedereen. Het suggereerde echter dat net als in sommige gevallen van POTS, de gevonden activatie van het sympathisch zenuwstelsel mogelijk een compenserende, niet-pathologische, reactie is op de ziekte.
Wyller geeft toe dat het “effect” voor CGT “matig” is en dat er weinig bewijs is dat het ziekere patiënten helpt, maar stelt dat de basis van het bewijs “zo sterk” is dat het bij elke patiënt zou moeten worden uitgeprobeerd.
“Wij geloven dat het bewijs (evidence base) voor cognitieve gedragstherapie zo solide is dat alle patiënten met chronisch vermoeidheidssyndroom/ myalgische encefalomyelitis deze behandeling aangeboden zouden moeten krijgen”. Wyller et. al.
Wyller 2017: de evolutie van een ME/cvs-onderzoeker?
Wyller mag dan wel een verdediger zijn van CGT/GET, maar hij heeft grotendeels fysiologisch onderzoek gedaan, en wat zijn overtuigingen over CGT/GET ook zijn, het is moeilijk om hem in een vakje te plaatsen. Zijn mislukte studie naar Clonidine bestond uit een biologische benadering van ME/cvs plus zijn vervolgstudie uit 2016 suggereerde dat een genetisch polymorfisme in het COMT-gen verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de afname in fysieke activiteit en verminderde slaap en levenskwaliteit bij sommige ME/cvs-patiënten.
Het is echter de laatste studie van Wyller die hem naar volkomen nieuw terrein brengt. In zijn voordeel gesproken, staat hij de data toe om hem te leiden naar waar deze dit zullen doen.
Wyller is duidelijk zeer geïnteresseerd in CGT/GET terwijl zijn Noorse tegenhangers, Dr. Fluge en Dr. Mella, CGT en GET schuwen en zich richten op Rituximab en immuunmodulatie. Wyller vermeldde Rituximab in zijn overzicht van 2015, maar maakte er niet verrassend korte metten mee vanwege het gebrek aan, wat anders, vervolgstudies. Maar hier is Wyller in 2017 met een studie die zijn pijlen direct richt op de B-cellen bij ME/cvs en mogelijk zelfs Rituximab.
Whole blood gene expression in adolescent chronic fatigue syndrome: an exploratory cross-sectional study suggesting altered B cell differentiation and survival. Chinh Bkrong Nguyen, Lene Alsøe, Jessica M. Lindvall, Dag Sulheim, Even Fagermoen, Anette Winger Mari Kaarbø, Hilde Nilsen, and Vegard Bruun Wyller. J Transl Med . 2017; 15: 102. Published online 2017 May 11. doi: 10.1186/s12967-017-1201-0
Gebruikmakend van zijn eigen definitie van ME/cvs, keken Wyller en zijn team dieper naar genexpressie met behulp van een technologie die high throughput sequencing (HTC) wordt genoemd en die nog niet eerder bij ME/cvs is gebruikt. Je weet nooit wat explorerende studies zoals deze zullen opleveren.
De 176 genen waarvan de expressie werd bestudeerd in de ME/cvs-groep lieten het vaakst een remming zien van genen betrokken bij B-cel-differentiatie. De activiteit van vijf genen die betrokken waren bij de ontwikkeling, vermeerdering, migratie en overleving van B-cellen, waren significant verminderd bij de adolescenten met ME/cvs van Wyller.
Het onderzoek van Wyller leidt hem naar een paar onverwachte terreinen
Deze bevinding, zo rapporteerde Wyller, paste bij bevindingen van de Australiërs van afgenomen niveaus van sommige B-cellen en toegenomen niveaus van andere. (Afnames in de genexpressie van genen die B-cel proliferatie reguleren, zouden kunnen resulteren in ofwel afnames ofwel toenames bij verschillende soorten B-cellen).
Tegelijkertijd kregen de B-cellen bij zijn adolescenten met ME/cvs een klap, de expressie van hun aangeboren immuunsysteemgenen werden geactiveerd. Dat is interessant gezien het idee dat een pathogeen de B-cellen bij ME/cvs uitroeit, de expressie van verscheidene genen die in verband worden gebracht met de afweer tegen pathogenen, was verhoogd bij ME/cvs (Wyller rapporteerde in feite dat dit de eerste keer was dat toename van expressie van genen die in verband gebracht worden met aangeboren antivirale reacties, waargenomen werd bij ME/cvs).
Dan, opmerkelijk, stelde Wyller – die onlangs antivirale middelen bekritiseerde omdat hij stelde dat CGT/GET de eerste keuze voor behandeling van ME/cvs zou moeten zijn – dat zijn bevinding problemen zou kunnen weerspiegelen die zijn adolescenten hadden met het verwijderen van latent aanwezige herpesvirussen.
Ze “zouden minder efficiënt verwijderen van virussen of reactivatie van latente virussen zoals leden van de herpesvirusfamilie kunnen suggereren in de ME/cvs-groep”. Studieauteurs.
Dan suggereerde Wyller dat “inefficiënte verwijdering van virussen of reactivering” of chronische door virusinfecties getriggerde immuundisfunctie om verder onderzoek bij ME/cvs vraagt.
Vervolgens refereerde hij aan een opmerkelijke Duitse studie uit 2014, die suggereerde dat een gebrekkige geheugenrespons van B-cellen en T-cellen op EBV het moeilijk zou kunnen maken voor ME/cvs-patiënten om EBV-infecties onder controle te houden. Dat is werkelijk geen verrassing voor de ME/cvs-gemeenschap; het is al lange tijd duidelijk dat infectieuze mononucleose (klierkoorts) een vaak voorkomende uitlokkende factor is voor mensen met ME/cvs en FM – maar het is aan een voorstander van CGT om het verband te leggen.
Herpesvirussen blijven opduiken in ME/cvs-onderzoek
Ten slotte suggereerde de studie van Wyller dat inactiviteit noch stemmingsstoornissen enig effect hadden op de biologische bevindingen die hij presenteerde (een van zijn eerdere studies liet het idee buiten beschouwing dat deconditionering een relevante factor was).
Wyllers bevindingen zijn goed nieuws, niet alleen omdat hij zo toegewijd is aan zijn idee dat “klassieke en operante conditionering” ME/cvs in stand houdt, of dat hij zo’n sterke pleitbezorger voor CGT/GET is geweest, maar omdat hij heeft laten zien dat hij in staat is financiering te verwerven.
Zijn volgende stap zou zijn om te bepalen hoe effectief de B-cellen bij ME/cvs reageren op EBV-antigenen (VCA, EBNA-1) voorafgaand aan en na het introduceren van stresshormonen. Als hij ontdekt dat B-cellen hun werk niet doen met betrekking tot EBV, dan zullen zowel Wyller als het ME/cvs onderzoeksveld de rol nader onderzoeken die EBV speelt bij ME/cvs. Wat zou dat een ommekeer zijn!
Wyller is niet de enige die opnieuw in de herpesvirussen duikt. Twee studies van het Solve ME/CFS Initiative onderzoeken de metabolische problemen bij B-cellen en cellen die geïnfecteerd zijn met HHV-6. Plus studies naar problemen met B-cellen bij ME/cvs gaan verder.
Men vraagt zich af wat verdere positieve resultaten zouden doen met de mening van Wyller over de passende behandelingen voor ME/cvs. Gezien de neiging van herpesvirussen om te reactiveren tijdens stressvolle situaties, zouden stressreducerende technieken zoals CGT, meditatie en op mindfulness gebaseerde stressreductie (MBSR) in feite nuttig zijn, maar, nog belangrijker, dat zouden antivirale middelen ook kunnen zijn, en immuunmodulerende medicijnen zoals Rituximab of cyclofosfamide.
Het is mogelijk dat op een dag onderzoekers aan beide zijden van de ME/cvs-kloof ooit elkaar in het midden zullen ontmoeten.
© Simmaron Research. Vertaling Meintje, redactie NAHdine en Zuiderzon, ME-gids.
J Transl Med . 2017; 15: 102.
Published online 2017 May 11. doi: 10.1186/s12967-017-1201-0
PMCID: PMC5426002
Whole blood gene expression in adolescent chronic fatigue syndrome: an exploratory cross-sectional study suggesting altered B cell differentiation and survival
Chinh Bkrong Nguyen, Lene Alsøe, Jessica M. Lindvall, Dag Sulheim, Even Fagermoen, Anette Winger, Mari Kaarbø, Hilde Nilsen, and Vegard Bruun Wyller
Abstract
Background
Chronic fatigue syndrome (CFS) is a prevalent and disabling condition affecting adolescents. The pathophysiology is poorly understood, but immune alterations might be an important component. This study compared whole blood gene expression in adolescent CFS patients and healthy controls, and explored associations between gene expression and neuroendocrine markers, immune markers and clinical markers within the CFS group.
Methods
CFS patients (12–18 years old) were recruited nation-wide to a single referral center as part of the NorCAPITAL project. A broad case definition of CFS was applied, requiring 3 months of unexplained, disabling chronic/relapsing fatigue of new onset, whereas no accompanying symptoms were necessary. Healthy controls having comparable distribution of gender and age were recruited from local schools. Whole blood samples were subjected to RNA sequencing. Immune markers were blood leukocyte counts, plasma cytokines, serum C-reactive protein and immunoglobulins. Neuroendocrine markers encompassed plasma and urine levels of catecholamines and cortisol, as well as heart rate variability indices. Clinical markers consisted of questionnaire scores for symptoms of post-exertional malaise, inflammation, fatigue, depression and trait anxiety, as well as activity recordings.
Results
A total of 29 CFS patients and 18 healthy controls were included. We identified 176 genes as differentially expressed in patients compared to controls, adjusting for age and gender factors. Gene set enrichment analyses suggested impairment of B cell differentiation and survival, as well as enhancement of innate antiviral responses and inflammation in the CFS group. A pattern of co-expression could be identified, and this pattern, as well as single gene transcripts, was significantly associated with indices of autonomic nervous activity, plasma cortisol, and blood monocyte and eosinophil counts. Also, an association with symptoms of post-exertional malaise was demonstrated.
Conclusion
Adolescent CFS is characterized by differential gene expression pattern in whole blood suggestive of impaired B cell differentiation and survival, and enhanced innate antiviral responses and inflammation. This expression pattern is associated with neuroendocrine markers of altered HPA axis and autonomic nervous activity, and with symptoms of post-exertional malaise.
Trial registration Clinical Trials NCT01040429
Electronic supplementary material
The online version of this article (doi:10.1186/s12967-017-1201-0) contains supplementary material, which is available to authorized users.
Keywords: Chronic fatigue syndrome, Adolescent, Gene expression, Inflammation, B cell differentiation, B cell survival
Hoe citeren?
Nguyen, C. B., Alsøe, L., Lindvall, J. M., Sulheim, D., Fagermoen, E., Winger, A., … Wyller, V. B. (2017). Whole blood gene expression in adolescent chronic fatigue syndrome: an exploratory cross-sectional study suggesting altered B cell differentiation and survival. Journal of Translational Medicine, 15, 102. http://doi.org/10.1186/s12967-017-1201-0
