De preprint “Oxidative Stress is a shared characteristic of ME/CFS and Long COVID” [“Oxidatieve stress is een gemeenschappelijk kenmerk van ME/cvs en langdurige COVID”] is een voorbeeld van hoe een kleine maar goed uitgevoerde studie toch heel diep kan doordringen in de biologie van ME/cvs. Health Rising behandelde Mark Davis’ presentatie over het onderzoek op de ME/cvs-conferentie van de NIH in december 2023, maar de zojuist gepubliceerde preprint betreft ook langdurige COVID en heeft nieuwe bevindingen.
Sommige mensen herinneren zich misschien dat Health Rising meldde dat Vishnu Shankar, een doctoraatsstudent van Stanford, geobsedeerd raakte door de energieproblemen die bij ME/cvs voorkomen en een studie opzette die de energieproductie in de immuuncellen van ME/cvs-patiënten onderzocht.
Shankar richtte zich op immuuncellen omdat hun energiebehoefte zo hoog is. Het blijkt dat de bescherming van het lichaam tegen ziekteverwekkers een behoorlijk energie-intensieve aangelegenheid is. Zelfs als het niet vecht tegen een infectie, gebruikt het immuunsysteem ongeveer 15 tot 20% van onze energie. (Als het tegen een infectie vecht, besteedt het lichaam ongeveer 25% van de totale energie aan het immuunsysteem).
Lees ook:
De studie
Dit onderzoek deed iets vrij eenvoudigs: het evalueerde zowel mitochondriale activiteit als oxidatieve stress van immuuncellen (PBMC’s) bij 16 gezonde controles, 15 ME/cvs- en 15 LC-donoren. Daarbij opende het een wereld aan mogelijkheden.
Afbraak van mitochondriën
Hoewel dit onderzoek geen verminderde mitochondriale massa of mitochondriale membranen vond bij ME/cvs of langdurige COVID, vond het wel een verminderde productie van een aanzienlijk belangrijkere factor – ATP productie. De immuuncellen van de ME/cvs-/longcovidpatiënten bleken niet zoveel energie uit te pompen als de cellen van de gezonde controles – wat suggereert dat ze beschadigd en mogelijk uitgeput waren.
Omdat beschadigde mitochondriën niet alleen slecht zijn in de energieproductie, maar ook machines kunnen worden die vrije radicalen produceren, werd er gekeken naar de niveaus van oxidatieve stress (vrije radicalen). (Net zoals een beschadigde automotor meer uitlaatgassen produceert dan een goed functionerende motor, stoten beschadigde mitochondriën meer gifstoffen uit; vrije radicalen dus).
Verhoogde niveaus van oxidatieve stress
Immuuncellen moeten hun allesbranders aanzetten om genoeg energie te krijgen om achter ziekteverwekkers aan te gaan. De productie van die energie heeft echter een prijs, in de vorm van verhoogde niveaus van reactieve zuurstofsoorten (ROS) of oxidatieve stress (vrije radicalen). (Let op het sleutelwoord – reactieve zuurstofsoorten – dit zijn niet-evenwichtige zuurstofmoleculen die een evenwicht proberen te bereiken door elektronen van andere moleculen af te pakken; vandaar het woord “reactief”).
Deze reactieve zuurstofsoorten, of vrije radicalen, zijn een normaal bijproduct van aerobe energieproductie en onze systemen zijn geëvolueerd om daarmee om te gaan. Maar blijkbaar niet zo goed bij ME/cvs en langdurige COVID. Verschillende onderzoeken die lage niveaus van antioxidanten en verhoogde niveaus van oxidatieve stress hebben gevonden, suggereren dat de antioxidantensystemen bij ME/cvs niet opgewassen zijn voor hun taak.
In deze studie werden inderdaad dramatisch hogere niveaus van reactieve zuurstofsoorten gevonden in de immuuncellen van zowel ME/cvs- als langdurige COVID-patiënten in vergelijking met de gezonde controles. (ME/cvs-patiënten hadden de hoogste niveaus).
Bij nader onderzoek bleek echter dat de reactieve zuurstofsoorten zich bijna volledig bij de immuuncellen van vrouwelijke ME/cvs-patiënten concentreerden. Hun niveaus waren 2 tot 4 keer zo hoog als die van de gezonde controles. De immuuncellen van de mannelijke ME/cvs- en mannelijke langdurige COVID-patiënten hadden geen significant verhoogde reactieve zuurstofsoorten.
Zowel de mannelijke ME/cvs- als de langdurige COVID-patiënten vertoonden echter wel verhoogde glutathionspiegels – wat erop wijst dat hun immuuncellen ook te maken hadden met verhoogde oxidatieve stressniveaus – wat de productie van de belangrijkste antioxidant in onze cellen – glutathion – op gang heeft gebracht.
Al met al lijken meerdere routepaden die te maken hebben met oxidatieve stress (glutathion, superoxide dismutase, oxidatieve lipidenbeschadiging, enzovoort), overbelast te zijn geraakt in de immuuncellen bij deze ziekten. Dat is niet zo’n verrassing gezien wat we weten over oxidatieve stress en ME/cvs.
Lees ook: Could a Free Radical Explosion Be Causing ME/CFS and Long COVID? [in het Engels]
Mitochondriaal calcium
Verhoogde mitochondriale calciumniveaus – die de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) in de mitochondriën kunnen stimuleren – boden een andere mogelijke verklaring voor de verhoogde niveaus van oxidatieve stress. De mitochondriale calciumniveaus waren inderdaad sterk geassocieerd met lage antioxidantniveaus (SOD2) bij zowel ME/cvs als langdurige COVID.
Dat was een zeer interessante bevinding gezien de hypothese van Wirth en Scheibenbogen uit 2021 dat calciumoverbelasting in de mitochondriën een verklaring zou kunnen zijn voor ME/cvs.
“De gevolgen daarvan waren potentieel gigantisch. De hoge natriumwaarden draaiden de rol van de calciumpomp om, waardoor calcium in de cel werd geïmporteerd in plaats van eruit geëxporteerd. Die calciumoverbelasting belemmerde toen de goede werking van de mitochondriën en andere metabole onderdelen van de cel en daarmee – bam! – was een nieuwe hypothese (calciumoverbelasting) geboren die de vermoeidheid, malaise na inspanning en het onvermogen om te kunnen sporten, goed te kunnen denken, enz. verklaarde.”
Onderzoek naar spieren bij ME/cvs resulteert in opstarten van farmaceutisch bedrijf
De start-up Mitodicure van Klaus Wirth heeft nu een mooie website. Wirth gelooft dat een medicijn genaamd MDC002 de opbouw van mitochondriaal calcium in de skeletspieren kan stoppen bij mensen met ME/cvs en soortgelijke vermoeidheidsziekten.
Metabolomica
Het onderzoek nam ook een diepe duik in de metabolomica, die de stofwisselingsactiviteiten van de cellen onderzoekt. Het verschil tussen dit onderzoek en andere onderzoeken – waarin naar een breed scala aan cellen werd gekeken – was de precisie: dit deel van het onderzoek was volledig gericht op de T-cellen.
Zou de metabole activiteit van T-cellen de metabole activiteit van andere cellen weerspiegelen? Dat was het geval – wat suggereert dat er een systemisch metabool probleem zou kunnen bestaan. Waarschijnlijk tot niemands verrassing (op dit punt), doken er problemen op met de vetstofwisseling. Lipiden zijn vetverbindingen die een compacte energiebron voor onze cellen vormen, onze cellen beschermen, de productie van hormonen regelen, helpen bij signalering, enzovoort.
Omdat de vetmembranen die onze cellen beschermen en de organellen in onze cellen het meest te lijden hebben onder aanvallen van vrije radicalen, waren de onderzoekers vooral geïnteresseerd in de vraag of de lipiden bij de ME/cvs- en langdurige COVID-patiënten tekenen van schade vertoonden. Er werden aanzienlijk verhoogde niveaus van lipidenperoxiden gevonden bij de ME/cvs-en langdurige COVID-patiënten.
Vervolgens onderzochten ze “lipidendruppels” die: a) worden gevormd om beschadigde lipiden op te ruimen; en b) bijdragen aan het acetylcarnitinemetabolisme – een belangrijk onderdeel van de energieproductie. Aanzienlijk lagere niveaus van lipidendruppels suggereerden dat: a) beschadigde lipiden niet werden opgeruimd; en b) dat een andere bron van vetzuurmetabolisme ontbrak bij de ME/cvs-en langdurige COVID-cohorten. Interessant is dat, hoewel vrouwen meer bewijs van oxidatieve stress vertoonden, mannen meer bewijs van lipidenbeschadiging vertoonden.
Opnieuw bleken de ME/cvs-patiënten slechter af te zijn. De bevindingen suggereerden dat langdurige COVID-patiënten zich in een tussentoestand bevinden tussen gezonde controles en personen met ME/cvs.
Kloof tussen mannen en vrouwen verklaard?
De bevinding van sterk verhoogde oxidatieve stressniveaus in de immuuncellen van de vrouwen was intrigerend gezien de genderkloof (voornamelijk vrouwelijk) die in deze ziekten wordt aangetroffen. Deze studie ontdekte dat naarmate de niveaus van reactieve oxidatieve stoffen toenemen, de T-cellen bij vrouwen met ME/cvs overgaan tot een wildgroei die 10x zoveel energie vergt om in stand te houden.
Ze deden een poging om te verklaren waarom de genderkloof bestaat. Het is niet verrassend dat het allemaal te maken kan hebben met geslachtshormonen. Het blijkt dat geslachtshormonen zoals oestradiol de niveaus van enzymen (catalase, glutathionperoxidase, SOD2) reguleren die de productie van antioxidanten op gang brengen. Dat suggereert dat verlaagde oestradiolspiegels bij vrouwen ertoe kunnen leiden dat ze minder antioxidanten aanmaken.
In een onderzoek waarbij routinematige laboratoriumtests werden gebruikt om mensen te volgen na een aanval van infectieuze mononucleose, werden 12 en 24 maand na de infectie, verlaagde oestradiolspiegels gevonden bij patiënten die nog steeds ziek waren. Daarna herstelden de oestradiolspiegels zich weer, maar die periode van twee jaar met verlaagde waarden kan genoeg zijn geweest. Het rapport van Shankar voorspelde dat het misschien slechts een kwestie van tijd is voordat de mitochondriën in onze cellen te zwaar gehavend zijn om weer gezond te worden.
Behandeling
Nu ze dit oxidatieve stress/energieproductieprobleem in immuuncellen hadden gevonden, probeerden ze het om te keren met antioxidanten zoals NAC (verhoging van glutathion), metformine (verhoging van de expressie van SOD2) en liproxstatine-1 (verlaging van het lipidenperoxideniveau) in celculturen.
De kleine laboratoriumstudie (5 ME/cvs-vrouwen/6 gezonde controles) toonde aan dat NAC de overmatige T–celproliferatie aanzienlijk kon verminderen met ongeveer 10%, en metformine met ongeveer 6%, maar dat het geen effect had op de gezonde controles.
Of dat al dan niet volstaat is onduidelijk, maar de auteurs waren van mening dat oxidatieve stress een “afstelbare moleculaire link” vormt die de vastgestelde energieverslindende T-celproliferatie zou kunnen regelen: d.w.z. vermindering van oxidatieve stress zou de activering van het immuunsysteem kunnen “herafstellen”, waardoor het weer normaal kan worden.
De auteurs stelden dat de bepaling van de oxidatieve stressniveaus in immuuncellen – blijkbaar geen moeilijke test om uit te voeren – zou kunnen aangeven wie baat zou kunnen hebben bij deze aanpak.
De hypothese
Uiteindelijk gaat de hypothese als volgt: als de immuuncellen het gaspedaal intrappen om een infectie te bestrijden, exploderen de niveaus van reactieve zuurstofsoorten (ROS) (vrije radicalen). Om wat voor reden dan ook blijven deze reactieve zuurstofspecies vanwege het onvermogen om het virus snel op te ruimen, gedurende lange perioden verhoogd, waardoor schade aan de mitochondriën ontstaat.
Het immuunsysteem – voortdurend om zich heen graaiend op zoek naar meer energie – wordt een energieput en onttrekt energie aan andere delen van het lichaam.
De auteurs geloofden dat de aangetroffen metabole veranderingen zich “waarschijnlijk” naar het gehele immuunsysteem uitbreidden en “als ze systemisch zijn, kunnen ze de alom aanwezigheid van vermoeidheid en andere symptomen in deze twee syndromen verklaren”. Om het eenvoudiger te zeggen: ze stellen dat de hoge niveaus van oxidatieve stress en het onvermogen van de immuuncellen om de gepaste hoeveelheden energie te produceren, alles zouden kunnen verklaren.
Door het belang aan te tonen dat oxidatieve stress kan spelen bij ME/cvs, kon de studie volgens de auteurs voor het eerst een direct verband leggen tussen verhoogde niveaus van oxidatieve stress en een verminderde mitochondriale werking bij zowel ME/cvs- als langdurige COVID-patiënten.
Een tweede belangrijke les was dat het onderzoek kon aantonen dat de verhoogde oxidatieve stress in het bijzonder van invloed is op de activering van immuuncellen bij ME/cvs en langdurige COVID. Aangezien hoge niveaus van oxidatieve stress bij vrouwen lijken te leiden tot overmatige proliferatie van de T-cellen – wat op zijn beurt mogelijk een energieslurp veroorzaakt – zou, wat helpt om de niveaus van oxidatieve stress te verlagen, denkbaar kunnen helpen met hun energieniveaus.
Bovendien suggereert dit dat in ieder geval bij vrouwen de ROS-niveaus kunnen dienen als een afstelbare link om de proliferatie van T-cellen bij te sturen.
Conclusie
Misschien wel de meest significante uitkomst van dit onderzoek was het feit dat een nu vrij bekende reeks thema’s opdook. Het feit dat oxidatieve stress, mitochondriale problemen, lipiden, vetzuurmetabolisme, vrouwelijke hormonen en geslacht allemaal naar voren kwamen, suggereert dat het veld een aantal kernproblemen van ME/cvs en langdurige COVID te pakken heeft. De verhoogde mitochondriale calciumniveaus waren vooral intrigerend gezien de sleutelrol die ze volgens Wirth en Scheibenbogen spelen bij ME/cvs in 2021, en Wirth heeft een medicijn gevonden waarvan hij denkt dat het zou kunnen helpen. De kans dat door oxidatieve stress te verlichten een deel van de immuunactivering die bij deze ziekte wordt gevonden, kan worden verminderd, was bijzonder fascinerend. De vraag is natuurlijk hoe je dat doet.
Hoewel de studie een aantal interessante mogelijkheden biedt, moet ze nog worden gevalideerd en uitgebreid. Het feit dat ze voortkwam uit een grote NIH-subsidie, kan betekenen dat ze meer kans maakt op een mooie, vette NIH-subsidie die kan bepalen of er sprake is van een systemisch energielek in het immuunsysteem, of dit de rest van het lichaam beïnvloedt en wat de beste manier is om de gevonden mitochondriale/oxidatieve stressproblemen aan te pakken.
De kernpunten
- Health Rising meldde enige tijd geleden geobsedeerd te zijn geraakt door de energieproblemen die optreden bij ME/cvs. Vishnu Shankar, een doctoraatsstudent aan Stanford, ontwierp een studie die de energieproductie in de immuuncellen van ME/cvs-patiënten analyseerde. Stanford-student, voerde een onderzoek uit dat de energieproductie in de immuuncellen van ME/cvs-patiënten beoordeelde. De studie verscheen onlangs in preprint en bevat enkele nieuwe bevindingen – dus we gaan verder met ronde 2 van deze fascinerende studie.
- Shankar richtte zich op immuuncellen omdat deze een goede testcase vormen voor het meten van de energieproductie. Het blijkt dat het beschermen van het lichaam tegen ziekteverwekkers een behoorlijk energie-intensief project is. Zelfs als het niet vecht tegen een infectie, gebruikt het immuunsysteem ongeveer 15 tot 20% van onze energie.
- Het onderzoek beoordeelde zowel de mitochondriale activiteit als de oxidatieve stress in immuuncellen (PBMC’s) van ME/cvs-patiënten, langdurige COVID-patiënten en gezonde controles.
- De immuuncellen van de ME/cvs- en longcovidpatiënten pompten niet zoveel energie naar buiten als de cellen van de gezonde controles – wat suggereert dat ze beschadigd en mogelijk uitgeput waren.
- Omdat beschadigde mitochondriën machines kunnen worden die vrije radicalen produceren, keken ze naar de niveaus van oxidatieve stress (vrije radicalen). (Net zoals een beschadigde automotor meer uitlaatgassen produceert dan een goed functionerende motor, stoten beschadigde mitochondriën meer gifstoffen uit; vrije radicalen dus).
- Immuuncellen moeten hun allesbranders aanzetten om voldoende energie te krijgen om achter ziekteverwekkers aan te gaan. Die energieproductie heeft echter een prijs, in de vorm van verhoogde niveaus van reactieve zuurstofsoorten, oxidatieve stress (vrije radicalen). (Let op het sleutelwoord – reactieve zuurstofspecies – dit zijn onevenwichtige zuurstofmoleculen die een evenwicht proberen te bereiken door elektronen van andere moleculen af te pakken; vandaar het woord “reactief”).
- Er werden drastisch hogere niveaus van reactieve zuurstofsoorten gevonden in de immuuncellen van zowel ME/cvs- als langdurige COVID-patiënten in vergelijking met de gezonde controles. (ME/cvs-patiënten hadden de hoogste niveaus). Bij nader onderzoek bleek echter dat de reactieve zuurstofsoorten bijna volledig geconcentreerd waren in de immuuncellen van vrouwelijke ME/cvs-patiënten.
- Zowel mannelijke ME/cvs-patiënten als langdurige COVID-patiënten vertoonden echter verhoogde glutathionniveaus – wat aangeeft dat hun immuuncellen ook te maken hadden met verhoogde oxidatieve stressniveaus – wat de productie van de belangrijkste antioxidant in onze cellen – glutathion – op gang heeft gebracht.
- Alles bij elkaar lijken meerdere routepaden die te maken hebben met oxidatieve stress (glutathion, superoxide dismutase, oxidatieve lipidenschade, enz.) overrompeld te zijn in de immuuncellen van zowel ME/cvs-patiënten als langdurige COVID-patiënten. In alle gevallen waren de ME/cvs-patiënten slechter af dan de langdurige COVID-patiënten, waardoor de auteurs suggereerden dat langdurige COVID een tussenstadium was tussen gezondheid en ME/cvs.
- Verhoogde niveaus van mitochondriaal calcium – die de productie van reactieve zuurstofspecies (ROS) in de mitochondriën aansturen – boden een andere mogelijke verklaring voor de verhoogde niveaus van oxidatieve stress. Dat was een zeer interessante bevinding, aangezien Wirth en Scheibenbogen in 2021 voorstelden dat verhoogde mitochondriale calciumniveaus een sleutelfactor waren bij ME/cvs.
- Alweer kwam schade aan de lipiden die onze cellen en de organellen in onze cellen beschermen naar voren tijdens een metabolome analyse (van T-cellen). Aangezien reactieve zuurstofsoorten zich richten op lipiden, is deze bevinding logisch en het onderstreept hoe belangrijk lipidenkwesties de afgelopen jaren zijn geworden in ME/cvs-studies.
- Opnieuw hadden mannen en vrouwen verschillende resultaten. De oxidatieve stress was erger bij vrouwen terwijl de lipidenbeschadiging aanzienlijker was bij mannen. Bovendien suggereerde het onderzoek dat wanneer vrouwen worden geconfronteerd met hoge oxidatieve stressniveaus, hun T-cellen overgaan tot een enorme wildgroei – wat mogelijk meer energie onttrekt aan de rest van het lichaam.
- In een poging om de aanwezige oxidatieve stress te verminderen, gebruikten ze antioxidanten zoals NAC (verhoging van glutathion), metformine (verhoging van de expressie van SOD2) en liproxstatine-1 (verlaging van het lipidenperoxideniveau) in celculturen en ontdekten dat NAC en metformine in staat waren om de immuunactiviteit tot op zekere hoogte te verminderen. Deze bevinding suggereerde dat de juiste antioxidanten in staat zouden kunnen zijn om de immuunactiviteit in te tomen en het energieniveau te verbeteren.
- Al bij al stelden de auteurs dat lange periodes van verhoogde reactieve zuurstofsoorten de mitochondriën beschadigen, waardoor er op lange termijn een probleem van energie-uitputting ontstaat. Omdat de immuuncellen al zoveel energie verbruiken in het lichaam, en vervolgens moeite hebben om energie te produceren bij ME/cvs en langdurige COVID, stelden de auteurs dat immuunproblemen bij deze ziekten een energieput veroorzaken die energie onttrekt aan andere delen van het lichaam.
© Health Rising, 18 mei 2024. Vertaling Els, redactie admin, ME-gids.
