Cort Johnson, Health Rising, 24 juli 2017
Een grote, diepe ‘fishing expedition’*
*onderzoek zonder concreet aanknopingspunt, een zogenaamde ‘visexpeditie’ of een onderzoek dat lukraak ‘hengelt’ naar aanwijzingen.
“We proberen alle bekende gesofisticeerde technologie op deze patiënten uit.”
Dr. Avindra Nath, hoofdonderzoeker van de intramurale studie over ME/cvs door de NIH
De intramurale studie van de NIH over ME/cvs die nu aan de gang is, is bijna zeker de meest uitgebreide studie naar ME/cvs die ooit gedaan werd. In feite is het misschien wel een van de meer veelzijdige studies die op een ziekte werd uitgevoerd. De reikwijdte ervan is verbazingwekkend. Naast bloed, urine, ontlasting en speeksel die verzameld worden, zullen deelnemers een nacht doorbrengen in een metabolische kamer, zullen hun hersenen gescand worden, zal hun immuunsysteem naar muizen getransplanteerd worden, en zullen hun neuronen in een petrischaal gekweekt worden. Na jaren van patiëntenbelangenbehartiging – in ieder geval in deze studie – is ME/cvs abrupt veranderd van een van de slechtst bestudeerde ziekten van allemaal naar één die geanalyseerd wordt met de allernieuwste technologie.
De NIH werpen een erg breed net uit in hun intramurale studie naar ME/cvs
Met toponderzoekers aan de grote onderzoeksziekenhuizen van de NIH, zullen de resultaten gegarandeerd opgemerkt worden. Deze ene studie zal ME/cvs niet oplossen – geen enkele studie kan dit doen – maar het kan en moet echt spectaculaire nieuwe inzichten in de ziekte opleveren, en vooral de basis leggen voor jaren en jaren onderzoek naar de ziekte. Nath suggereerde bijvoorbeeld onlangs dat de studie de biomarker zou kunnen voortbrengen waar we al jaren naar zoeken.
De studie is in wezen een enorme ‘fishing expedition’, een rariteit voor een instelling die ervoor bekend staat het testen van hypotheses strikt na te leven. De NIH zoekt gewoon zowat overal bij patiënten (en bouwt gegevens uit).
We moeten waarschijnlijk de directeur van de NIH, Francis Collins, hiervoor bedanken. Collins heeft meer controle en discretie over de intramurale site dan eender welk ander deel van de NIH en dat is duidelijk. Collins liet de studie starten voordat de NIH geld toekende voor de onderzoekscentra. Hij wilde en kreeg Avindra Nath – een zeer prestigieuze onderzoeker die zich specialiseert in neuro-infectieziekten – om het te leiden en kreeg de NIH zo ver om zijn vishengels uit te pakken en te gaan vissen.
Eerste ronde: de “oefening van diepe fenotypering” van de NIH
Niet alleen is de reikwijdte van de studie ongewoon, maar de nauwgezetheid waarmee ze uitgevoerd wordt, is ongeëvenaard. Het eerste deel van de studie (deelnemers komen binnen voor twee testronden) wordt deels uitgevoerd om ervoor te zorgen dat slechts een soort patiënten deelneemt. Dit is een belangrijk punt aangezien de ziektepopulatie onder ME/cvs erg heterogeen is en steeds meer studies aparte subgroepen identificeren.
Om de postinfectieuze ME/cvs-patiënten te omvangen, vereist de studie dat deelnemers een plots griepachtig begin hadden dat gedocumenteerd is in het medisch dossier. Na het afnemen van vragenlijst na vragenlijst, wordt er een volledige beoordeling van de patiënten hun medische dossiers gemaakt door een panel van ME/cvs-experts. Dr. Dan Peterson merkte op dat één patiëntenbestand opliep tot 191 pagina’s (hij zei dat hij ze allemaal gelezen heeft). Dr. Peterson, al lange tijd deskundig ME/cvs-arts en wetenschappelijk adviseur van Simmaron, beoordeelt de patiëntenselectie voor de intramurale studie van de NIH.
Zelfs de ME/cvs-artsen die de patiëntengegevens beoordelen, zijn soms geschokt over de striktheid van de studie. Dr. Peterson vertelde over een incident waarbij Brian Wallits vraag of een patiënt opgenomen moest worden in de studie, de wenkbrauwen deed rijzen. (Wallitt is de klinisch hoofdonderzoeker. Wallitt groef prompt de Canadese Consensus Criteria op om aan te tonen dat de patiënt niet voldeed aan de exacte criteria.)
Dr. Peterson merkte op dat de beoordelaars gediscussieerd hebben over hoe “plots” een plots begin is dat nodig is om iemand in de studie op te kunnen nemen. Moet een patiënt de exacte datum herinneren waarop ze ziek geworden zijn of is iets algemeners voldoende?
Een andere interessante wending betreft de strengheid waarmee potentiële patiënten getest worden. ME/cvs-artsen die meer testen doen dan andere, zullen waarschijnlijk sneller iets vinden dat een patiënt uit de studie zou kunnen gooien. Als diezelfde patiënt van een andere ME/cvs-dokter komt die niet veel testen doet, kan die wel in de studie geraken.
Het eerste deel van de studie is blijkbaar een poging om het spelersveld gelijk te maken. Test na test na test wordt gedaan gedurende de negen dagen a) om data te verzamelen en b) om ervoor te zorgen dat er niets anders dan ME/cvs (en gespecificeerde comorbide ziekten) aan de hand is met deze patiënten. In ieder geval wordt in deze vroege stadia alles wat er afwijkend uitziet, onderzocht. De NIH noemt dit onderdeel een oefening in “diepe fenotypering”.
Een ME/cvs-patiënt rapporteert: Brian Vastag over de eerste ronde van de intramurale studie
Het was gepast dat Brian Vastag een van de eerste ME/cvs-patiënten was om het eerste deel van de studie te doorlopen. Hij heeft immers een rol gespeeld in het opstarten.
Vastags stuk “Dear Dr. Collins: I’m disabled, can the NIH spare a few dimes?” heeft effectief gebruik gemaakt van Vastags persoonlijke verhaal om het verwoestende financieringsprobleem te benadrukken en, belangrijker, een uitweg te bieden voor het probleem dat Collins waarschijnlijk erg aansprak. (De zwarte humor in het stuk kon ook geen kwaad.)
Francis Collins, de directeur van de NIH stopt voor een bezoek. Vastag duwde door voor meer ME/cvs-financiering en vroeg dat ME/cvs toegewezen zou worden aan een enkele instelling.
Vastag werkte vroeger voor de NIH; in feite werkte hij samen met John Burklow, jarenlang Francis Collins rechterhand voor communcatie. Vastag werkte ook voor het Journal of American Medical Association (JAMA), en rapporteerde dan voor de Washington Post over wetenschap en medische kwesties. Hij kent de NIH goed en gebruikte zijn persoonlijke connectie met Collins om voor meer financiering te lobbyen.
Hij geraakte in de studie via de ouderwetse manier – door de studierekruteerder te e-mailen. In de maanden voor zijn verblijf, rapporteerde Vastag dat hij verschillende gesprekken had met de klinisch hoofdonderzoeker, Dr. Brian Wallitt, verstrekte zijn medische gegevens, was volledig geïnformeerd over wat hem te wachten stond, en kreeg verschillende kansen om ermee op te houden als hij dat wou.
Tot nu toe was de beoordeling van Dr. Wallitt door twee mensen (Dr. Peterson, Vastag) die met hem samenwerkten, positief. Dr. Peterson zei dat hij hem attent en geïnteresseerd vond, en Vastag, die zei dat hij veel tijd met hem doorbracht, vond hem beschikbaar en toegewijd.
Vastag spendeerde vijf of zes uur om zijn medische geschiedenis door te geven aan Dr. Wallitt en negen volle dagen in het ziekenhuis van de NIH. De [medische] voorgeschiedenis was erg gedetailleerd, zei hij.
Sommige mensen hebben zich zorgen gemaakt dat de ME/cvs-patiënten die goed genoeg zijn om deel te nemen aan de intramurale studie van de NIH, niet ziek genoeg zijn om resultaten te krijgen. Brian Vastag is bewijsstuk nummer één waarom dat hopelijk niet het geval is.
Toen Vastag ziek werd, werd hij echt heel erg ziek. Op een gegeven moment was hij voor 98% bedlegerig. Op zijn achtste of negende doktersreis zag Vastag neurologen en werd onderzocht in een ziekenhuis op multiple sclerose. Nu is hij waarschijnlijk matig ziek voor een ME/cvs-patiënt en moet hij zijn wandelen beperken tot ongeveer 2 blokjes om per dag; vb. Vastag kan helemaal niet werken, en hij is functioneel erg beperkt.
Mijn gok is dat als je maar twee blokjes om per dag kan wandelen zonder onderuit te gaan, er iets heel ernstig mis is met je. Idem dito met werk: als je niet kan werken zonder gevloerd te worden, er iets ernstig mis is met je dat vindbaar moet zijn.
Matig zieken mensen (volgens ME/cvs-standaarden) laten deelnemen aan een studie, neemt misschien niet de ziekste patiënten op in de studie, maar het brengt wel de bonus met zich mee dat onderzoekers zich geen zorgen moet maken over de verwarrende factoren die ernstige deconditionering met zich meebrengt. Als er iets te vinden is in de testen die de NIH doet, moet het gevonden worden in deze patiënten.
Allernieuwste technologie
“Ik kan niet geloven dat ze ons al die dingen laten doen.”
Dr. Brian Wallitt
De NIH laat per slot van rekening veel nieuwe technologie los op deze ziekte. Er werd Vastag verteld dat de intramurale onderzoekers groen licht hebben om een diepgaande verkenning van deze ziekte te doen en het bewijs hen doet gaan waarheen het wil. Ze hebben ook carte blanche om zaken toe te voegen aan de studie als het nodig is.
Avindar Nath komt langs. Vastag zei dat Nath een goed gevoel voor humor had (Foto door Beth Mazur)
Het hoofd van klinische neurologie aan het intramuraal centrum, Avindra (Avi) Nath, leidt de studie. Nath is mede-auteur van honderden wetenschappelijke artikels en zit in de redactie van verschillende wetenschappelijke tijdschriften. Zijn hoofdzakelijke onderzoeksfocus – over de effecten van infectie op de hersenen – kon niet geschikter zijn voor ME/cvs.
Zijn recentste paper over het cerobrospinaal vocht in de overlevers van de Ebola-epidemies is exact het soort post-infectieus werk waar hij de opdracht voor kreeg bij ME/cvs. Zijn review over Ebola-overlevers uit 2016 belichtte de functionele afnames die gezien worden in degenen die de uitbraak overleefden. De studie merkte ook op dat gewrichts- en spierpijn “aanhoudende problemen” waren bij meer dan de helft van de meer dan 200 onderzochte overlevers.
“Veelzeggend genoeg rapporteerden de overlevers een functionele afname in vergelijking met voor de Ebola-uitbraak. In vergelijking met de contacten uit hun omgeving, gaven de overlevers vaker een afname aan in zowel algemene gezondheid (70% vs 18%) als mogelijkheid om te werken (70% vs 7%).
Nath vertelde Dr. Peterson, na Petersons lezing bij de NIH over het epidemisch voorkomen van ME/cvs, dat de uitbraak in Incline Village waarschijnlijk een type uitbraak van infectieuze encefalitis was maar dat de technologie op dat moment niet in staat was om het te diagnosticeren. Nath werkte ook vaak samen met Dr. Ian Lipkin op infectieziekten, en we weten dat Lipkins werk bij ME/cvs ons begrip van immuniteit in de ziekte verbetert. De reviewpaper van Nath uit 2015 toonde aan dat het HIV-virus mogelijk in staat is om voor onbepaalde duur te overleven in reservoirs in de hersenen.
Nath zal een enorme hoeveel werk overzien en zelf wat geavanceerd werk doen. Met behulp van een nieuwe techniek die in zijn labo ontwikkeld werd, zal Nath de immuunsystemen van transgene muizen uitschakelen en hen het immuunsysteem van ME/cvs-patiënten geven. Hij zal ook witte bloedcellen van ME/cvs-patiënten omvormen tot neuronen van ‘hersenen in een petrischaal’ ,gekweekt in het labo, die Nath dan kan testen. Deze techniek, voor het eerst gebruikt door Nath voor andere neurologische ziekten, kan bepaalde soorten cellulaire problemen aan het licht brengen.
Er worden een heleboel gegevens verzameld in het eerste deel van de studie. Naast zijn halve dag aan vragenlijsten werden bij Vastag standaard laboratoriumtesten uitgevoerd, werd hersenvocht afgenomen, deed hij mee aan een slaapstudie, werden 3.4 miljard witte bloedcellen afgenomen voor Naths experimentele studies, werd zijn bloed afgenomen voor de studie rond mitochondriën en energieproductie via de Seahorse-techniek, onderging hij een EMG om spiermyopathie uit te sluiten, deed hij een kanteltafeltest (positief voor POTS), een MRI, en gaf hij stalen voor het metabolomica-gedeelte van de studie. Bijna elk mogelijk “weefsel” werd verzameld: van bloed tot urine, van een wangslijmvliesstaal tot cerebrospinaal vocht.
Rebekah Feng bestudeert de mitochondriën in ME/cvs
Het zou kunnen dat sommige resultaten al tevoorschijn komen. De resultaten van de Seahorse-studie van slechts drie patiënten was ongewoon genoeg dat de intramurale mitochondriale expert tot in Brians kantoor kwam en met hem gepraat heeft.
Deel II van de studie zal een week verblijf vereisen en omvat een inspanningstest op een stationaire fiets, slapen in een metabole kamer, cognitieve testen, en meer bloed- en andere testen.
Het enige nadeel van de studie lijkt haar omvang te zijn en de tijd die ze in beslag neemt. Vastag rapporteerde dat Nath zijn spijt uitdrukte dat de studie zo lang duurde en vertelde hem dat hij probeerde om de zaken te versnellen. Vastag zei dat hij de vierde patiënt was die de studie doorlopen had. Op de telebriefing van de NIH zei Nath dat er nu tien mensen het eerste deel van de studie hebben doorlopen en dat eind juli het tweede deel begint. Aangezien oorspronkelijk gepland was dat het tweede deel van de studie in de herfst zou starten, lijkt het erop dat Nath inderdaad de zaken heeft versneld.
Sommige onderzoekers en artsen hebben hun zorgen geuit over de studiegrootte van 14 patiënten, maar Nath is ervan overtuigd dat hij subgroepen zal kunnen onderscheiden in de patiëntengroep die hij ter beschikking heeft.
© Health Rising. Vertaling zuiderzon, redactie abby, ME-gids.
Lees ook
