In het tweede deel van een 3-delige serie blogs over de studie “Deep fenotyping of post-infectious myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome” wordt gekeken naar wie er meededen aan de studie en hoe ze werden geselecteerd, hoe ernstig de studie werd ingekort door de pandemie (redelijk ernstig), de grote gemiste kans van de studie, de vele immuun-, metabole en andere bevindingen, de door de studie opgeworpen kwestie van lichaamsbeweging en deconditionering en tot slot wordt in de bijlage nog eens gekeken naar de kwestie van de “inspanningsvoorkeur” (voor wie nog een keer door die tunnel durft te gaan :))
Deelnemers
Het is niet verrassend dat er vragen zijn gesteld over de ME/cvs-deelnemers aan het onderzoek, gezien sommige resultaten (geen toename van dunnevezelneuropathie, orthostatische intolerantie, cognitieve en slaapproblemen), en de vier mensen die herstelden in de vier jaar na het onderzoek (één naar verluidt vanwege een coronavirusinfectie (!)). (Houd er echter rekening mee dat dit een zeldzaam onderzoek is dat patiënten nadien nog geruime tijd volgde).
Most of the exclusionary factors were normal (other major diseases) but some were quite strict. For instance, the decision to exclude patients who were taking medications that could affect the immune system, the nervous system, or the metabolism may have removed many patients from consideration.
De meeste uitsluitingsfactoren waren normaal (andere ernstige ziekten), maar sommige waren behoorlijk streng. De beslissing om bijvoorbeeld patiënten uit te sluiten die medicijnen gebruikten die het immuunsysteem, het zenuwstelsel of het metabolisme zouden kunnen beïnvloeden, kan veel patiënten buiten beschouwing hebben gelaten.
Alle 17 deelnemers voldeden aan de criteria van het Institute of Medicine (IOM) voor ME/cvs, opgesteld door een panel van ME/cvs-deskundigen. Tweeëntachtig procent voldeed aan de Fukuda-criteria en 53% voldeed aan de Canadese consensus-criteria. Na de eerste studieweek werden alle deelnemers beoordeeld door een ME/cvs-panel van artsen (Lucinda Bateman, Andy Kogelnik, Anthony Komaroff, Benjamin Natelson en Daniel Peterson) die het er unaniem over eens waren dat ze ME/cvs hadden en deel moesten nemen aan het onderzoek.
De pandemie geeft en neemt
Mensen met ME/cvs en andere postinfectieuze ziekten hebben de pandemie van het coronavirus te danken aan de toegenomen aandacht voor hun ziekten, maar de pandemie heeft ook uit dit onderzoek gehaald, en meer dan we wisten.
De studie werd nog dramatischer ingekort dan we dachten. Van de 17 ME/cvs-patiënten en 21 gezonde controles in het onderzoek, voltooiden slechts 8 ME/cvs-patiënten en 9 gezonde controles het tweede weekend van het onderzoek. Dit was veelzeggend omdat, terwijl de eerste week van het onderzoek ontworpen was om mensen met ME/cvs uit het onderzoek te halen, het tweede weekend – dat onder andere de inspanningstest omvatte – meer ontworpen was om de pathofysiologie aan te pakken.
it (en waarschijnlijk andere factoren) leidde tot vrij kleine steekproefgroottes in veel tests, waaronder dunnevezelneuropathie (n = 11/9/; ME/cvs vs HC), inspanningstests (n = 8/9; ME/cvs vs HC); spiervezeltests (n = 12/11 – ME/cvs vs HC), actigrafie (stappen/activiteit; n = 11/11 ME/cvs vs HC), enz.
Het onderzoek bleek dus ernstig geremd te worden door de pandemie.
Gemiste kans
Het meest verrassende aan de studie voor mij was dat het kenmerkende symptoom van ME/cvs – postexertionele malaise (PEM) – vrijwel genegeerd werd. Toen ik hoorde dat de inspanningsstressor deel ging uitmaken van het onderzoek, ging ik ervan uit dat ze alles zouden meten wat ze konden voor en na de inspanningssessie en dat ze zouden proberen om tot de kern van deze inspanningsstoornis door te dringen. (Denk aan SEID – Systemic Exertion Intolerance Disease [Systemische Inspanningsintolerantieziekte]?)
Dit onderzoek gebruikte echter een traditionele aanpak om een niet-traditionele ziekte te bestuderen. Slechts drie factoren (energie-inname via de voeding of totaal energieverbruik van het lichaam, energieverbruik tijdens het slapen, ademhalingsquotiënt) en een paar cognitieve tests werden voor en na de inspanningsstressor beoordeeld. Alle andere tests werden blijkbaar in rust gedaan.
Bevindingen
ndanks alle voorbehoud – de kleine en ingekorte studie, de minder-dan-representatieve steekproef van patiënten, en het gebrek aan interesse in PEM – leverde de studie toch veel interessante en, denk ik, potentieel nuttige bevindingen op. Ik zou willen stellen dat het feit dat ondanks de tekortkomingen, de studie er toch in slaagde een aanzienlijk aantal bevindingen op te leveren, erop wijst dat ME/cvs zeer ontvankelijk is om te bestuderen als het op de juiste manier wordt bestudeerd – en deze studie gaf een belangrijke aanwijzing over hoe dat te doen.
Basiszaken
Actigrafie – Slechts 11 mensen met ME/cvs en 11 gezonde controles droegen ActiGraph GT3X+ accelerometers om hun activiteitenniveaus te beoordelen. De activiteitsbeoordeling was belangrijk voor de conclusie van de auteurs dat de verminderde maximale energieoutput die gevonden werd tijdens de inspanningstest, ten minste gedeeltelijk het resultaat was van deconditionering. Uit het onderzoek bleek dat de gezonde controles gemiddeld 7.111 stappen per dag zetten tegenover 3.618 stappen van de ME/cvs-patiënten. Terwijl er geen verschillen werden gevonden in sedentaire, lichte beweging of intensieve activiteit, werd er een zeer groot verschil gevonden in minuten matige lichamelijke activiteit (40,64 ± 37,4 versus 6,4 ± 7,0; p – 0,007).
Dysautonomie kwam veel voor bij ME/cvs-patiënten, maar niet bij de gezonde controles. Een mooie, lange kanteltafeltest van 40 minuten die de gehaltes van epinefrine en noradrenaline in plasma beoordeelde, vond geen verhoogde percentages POTS of veranderde niveaus van deze neurotransmitters. Het blijkt dat het probleem niet een gebrek aan orthostatische intolerantie was bij ME/cvs. Ongeveer de helft van de ME/cvs-patiënten vertoonde aanzienlijke bloeddrukdalingen en een derde voldeed aan de criteria voor hartslagverhogingen die kenmerkend zijn voor POTS. Het probleem was dat een kleiner maar nog steeds vergelijkbaar aantal van de gezonde controles ook aan deze criteria voldeed.
Terwijl de resultaten van het slaaponderzoek naar verluidt niet anders waren bij de ME/cvs-patiënten, vermeldde de aanvullende resultatensectie “Slaapfragmentatie werd opgemerkt bij 10 PI-ME/cvs-deelnemers (drie mild, vijf matig, twee ernstig).
Immuunsysteem
De immuunbevindingen kregen veel aandacht in de pers en kwamen overeen met twee belangrijke eerdere bevindingen bij ME/cvs: er is sprake van immuunactivatie en immuunuitputting. Een toename van het percentage naïeve en een afname van geschakelde B-geheugencellen in het bloed kan erop wijzen dat het lichaam een infectie probeert te bestrijden en/of een immuundeficiëntieprobleem heeft.
Verhoogde niveaus van markers van T-celactivering, PD-1+ 723 CD8 T-cellen in de cerebrospinale vloeistof zijn een marker van T-celuitputting en zijn gevonden bij verschillende neurodegeneratieve ziekten zoals multiple sclerose, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer. Gezien enkele bevindingen, die suggereren dat amyloïde eiwitten aanwezig kunnen zijn bij ME/cvs, is het interessant dat deze T-cellen verondersteld worden deze symptomen uit de hersenen te verwijderen bij Parkinson en Alzheimer. Nath was echter opgelucht geen bewijs te vinden van de openlijke structurele veranderingen in de hersenen van ME/cvs die gevonden worden bij deze zeer moeilijk te behandelen ziekten. Dat zou ME/cvs beter behandelbaar moeten maken.
Gedetailleerde autoantilichaamtesten lieten geen bewijs van auto-immuniteit zien.
Een grote verdeling tussen mannen en vrouwen is een belangrijke conclusie van dit onderzoek. We hebben dit al eerder gezien in studies van Hanson en anderen, maar toen we het in deze studie zagen over zo’n breed gebied van factoren, benadrukten we hoe belangrijk het is om mannen en vrouwen te scheiden in toekomstige studies. Je vraagt je af in hoeverre de inconsistentie in studieresultaten het gevolg zou kunnen zijn van het feit dat er geen rekening wordt gehouden met deze tweedeling.
Een studie naar genexpressie van immuuncellen in het bloed toonde aan dat slechts ongeveer 2% van de immuungenen die onderscheidend waren bij ME/cvs, werden gedeeld door zowel mannen als vrouwen!
Mannen toonden veranderingen in T-celactivatie, proteasoom en NF-kB-reactiepaden, terwijl vrouwen veranderingen toonden in een heel ander deel van het immuunsysteem – B-cellen en leukocyten proliferatieprocessen.
Wellicht vergelijkbaar met de genexpressieresultaten in spieren (zie hieronder), hadden zowel mannen als vrouwen problemen met hun T-cellen – alleen op verschillende manieren. De cytotoxische T-cellen van mannen in hun ruggenmergvloeistof hadden een verhoogde CXCR5-expressie, terwijl vrouwen meer CD8+ naïeve T-cellen in hun bloed hadden.
Let op de mooie scheiding die de principale-componentenanalyse vond tussen de mannen met ME/cvs en gezonde mannelijke controles en de vrouwen met ME/cvs en gezonde vrouwelijke controles. Zelfs met de lage aantallen monsters konden de ME/cvs-patiënten gemakkelijk worden onderscheiden van de gezonde controles.
De auteur stelde “aanhoudende antigene stimulatie” voor; d.w.z. dat een ziekteverwekker, of een ander proces, het immuunsysteem voortdurend activeert bij zowel mannen als vrouwen. (Gezien de rol van het microbioom in het moduleren van het immuunsysteem, zouden problemen met het darmmicrobioom hier ook aan kunnen bijdragen).
Dr. Anthony Komaroff verklaarde dat de immuunbevindingen volledig consistent waren met bestaand onderzoek en stelde dat de studie overtuigend bewijs levert dat het immuunsysteem chronisch geactiveerd is: “Alsof het verwikkeld is in een lange oorlog tegen een vreemde microbe, een oorlog die het niet volledig kon winnen en daarom moest blijven uitvechten.”
Nath en zijn coauteurs verklaarden dat hun bevindingen suggereren dat iets dat is overgebleven van een infectie – een antigeen – het immuunsysteem van ME/cvs-patiënten blijft verstoren. Deze “chronische antigene stimulatie” veroorzaakt een cascade van fysiologische gebeurtenissen die zich uiteindelijk manifesteren als symptomen.
Cerebrospinale vloeistof
De bevindingen van de cerebrospinale vloeistof hadden de potentie om ons iets te vertellen over wat er in de hersenen gebeurt – en dat is gelukt. Nogmaals, ondanks de kleine steekproefomvang, kijk naar de dramatische scheiding tussen patiënten en gezonde controles die werd bereikt met behulp van metabolomica van het cerebrale ruggenmergvocht.
Dopamine
De ME/cvs-groep had verlaagde niveaus in het hersenvocht van dopaminemetabolieten (DOPA, DOPA) evenals een voorloper van serotonine (DHPG) – twee “feel good”-chemicaliën in de hersenen. De auteurs noemden dit bewijs van “verminderde centrale (hersenen) catecholaminebiosynthese” bij PI-ME/cvs.
Dopamine zou bijna een “wie is wie” [belangrijkste factor] kunnen zijn als het gaat om de neuropsychologische kwesties die mensen met ME/cvs teisteren. Als je gebrek hebt aan plezier, niet veel “beloning” voelt, als je problemen hebt met beweging of motivatie, als je moeite hebt met opletten, opgewonden raken (aandachtig – niet het andere), of slaapproblemen hebt, kunnen lage niveaus van deze chemische stof in de hersenen een rol spelen.
Afwijkingen in dopamine hebben een geschiedenis bij zowel ME/cvs als FM, met onderzoeken die suggereren dat dopamine bij beide verminderd is. Dopamine wordt geproduceerd in het beloningscentrum van de hersenen – de basale ganglia – dat betrokken is bij zowel ME/cvs als fibromyalgie.
Andrew Miller ontdekte dat ontsteking de niveaus van een cofactor, BH4 genaamd, vermindert – die helpt bij de productie van tyrosine – de voorloper van dopamine. Miller gelooft dat ontsteking of oxidatieve stress het co-enzym BH4 bij ME/cvs kan beschadigen, waardoor de tyrosine- en uiteindelijk de dopamineniveaus afnemen. Interessant is dat Ron Davis op dit moment de rol onderzoekt die BH4 speelt bij ME/cvs.
Miller gelooft dat traditionele methoden om dopamine te stimuleren door amfetaminen en dopamine heropnameremmers te gebruiken, niet werken omdat de dopamineproductie wordt geblokkeerd door ontstekingen. In 2014 stelde hij voor om medicijnen te proberen zoals sapropterine (Kuvan – een synthetische vorm van BH4), supplementen (foliumzuur, L-methylfolaat, S-adenosyl-methionine (SAMe) en het nemen van medicijnen die ontstekingen blokkeren zoals etanercept (Enbrel). Medicijnen die dopaminereceptoren kunnen stimuleren (bijv. pramipexol, levodopa), vallen in de categorie zeer experimenteel, maar zouden ook nuttig kunnen zijn.
Several possible treatments that have popped up recently in ME/CFS and long COVID (Abilify, nicotine patch, amantadine) can impact dopamine levels.
Lees ook
Een metabolomische analyse van het ruggenmergvocht toonde veranderde niveaus aan van dopamine-, tryptofaan- en butyraatmetabolieten. Onderzoekers suggereren al jaren dat de tryptofaan/kynurenine-route verstoord kan zijn bij ME/cvs. Hoewel er niet veel aandacht werd besteed aan de tryptofaankwestie, ontdekten de onderzoekers dat toen ze mensen die SSRI’s gebruikten, uit het onderzoek haalden, de vermindering van tryptofaanmetabolieten ME/cvs kon voorspellen. De butyraatbevindingen komen overeen met de lage butyraatniveaus in de darmen en kunnen verband houden met de vetzuurproblemen die in eerdere onderzoeken zijn gevonden.
Het feit dat verlaagde noradrenalineniveaus – een neurotransmitter van het autonome zenuwstelsel – gecorreleerd waren met zowel “Time to Failure” en “inspanningsvoorkeur” in de handknijptest, ME/cvs was ook intrigerend gezien de rol die het autonome zenuwstelsel speelt in motorische activiteiten.
De auteurs geloven dat de CSV-bevindingen suggereren dat de HPA-as kan helpen bij het produceren van de lage TPJ-activiteit en uiteindelijk de motorische cortexbevindingen.
Genexpressie van de spieren
Wat de genexpressie van de spieren betreft, toonden zowel mannen als vrouwen bewijs van verhoogde oxidatieve stress – een potentieel belangrijke bevinding aangezien verschillende studies suggereren dat oxidatieve stress een ravage aanricht op de spiermembranen bij ME/cvs.
De reactiepaden die geassocieerd werden met de verhoogde oxidatieve stress bij mannen toonden een opwaartse regulatie van vetzuur-bèta-oxidatiegenen (genen die geassocieerd worden met het afbreken van vetzuren om energie te produceren) en neerwaartse regulatie van TRAF en MAP-kinase-gereguleerde genen. Ze toonden ook een neerwaartse regulatie van de hexosegenen geassocieerd met glycolyse – waarbij energie anaeroob wordt geproduceerd buiten de mitochondriën – en een neerwaartse regulatie van mitochondriale genen.
De genroutes bij de vrouwen toonden daarentegen een tegenovergestelde bevinding – een neerwaartse regulatie van vetzuurmetabolismegenen – plus een neerwaartse regulatie van mitochondriale processen in de spieren.
Met vetzuurproblemen gekoppeld aan verschillende energieproductieproblemen bij mannen en vrouwen (glycolyse – mannen; mitochondriale genen – vrouwen), kan dit een geval zijn van alle wegen die naar Rome leiden, waarbij vrouwen en mannen iets andere wegen naar ME/cvs nemen. Merk nogmaals op dat deze bevindingen naar voren kwamen ondanks de lage steekproefaantallen (15 ME/CVS vs 9 HCs).
Lipiden
Afwijkingen in lipiden lijken een grote rol te gaan spelen bij ME/cvs en werden beoordeeld in dit onderzoek, maar werden gebagatelliseerd in de resultatensectie met de titel “Gebrek aan verschillen in lipidomica tussen PI-ME/cvs en gezonde vrijwilligers”.
Terwijl de univariate analyse van de 856 lipiden (blijkbaar lipide vs lipide) geen statistisch significante verschillen aantoonde tussen ME/cvs-patiënten en de gezonde controles, suggereerde de multivariate analyse (die de relaties tussen lipiden beoordeelde) dat lipiden gebruikt konden worden om te voorspellen wie ME/cvs had en wie niet – een potentieel belangrijke bevinding, zou je denken.
Toen de onderzoekers de lipidenprofielen vergeleken per geslacht, vonden ze opnieuw aanzienlijke verschillen, met 50 lipiden die mannen met ME/cvs konden onderscheiden van mannelijke gezonde controles, maar slechts 20 lipiden die dat konden bij vrouwen. De auteurs merkten op dat ze vergelijkbaar waren met een eerdere ME/cvs-studie die suggereerde dat de verschillende lipidenafwijkingen bij mannen en vrouwen immuundisfunctie en ontsteking zouden kunnen bevorderen, en de geconstateerde vermoeidheid, chronische pijn en cognitieve problemen zouden kunnen beïnvloeden.
De darmen
Er werden vrij eenvoudige analyses van de darmen uitgevoerd, en we hebben veel gedetailleerdere ME/cvs-studies gezien, maar er werden ook verschillen gevonden. Zowel de alfa- als de bètadiversiteit waren verminderd en ook hier zagen we grote verschillen tussen mannelijke en vrouwelijke ME/cvs-patiënten. De alfa- en bètadiversiteit waren verminderd bij mannen, maar niet bij vrouwen.
De olifant in de kamer – de man-vrouwverdeling
Eén ding dat deze kleine maar wijdverspreide studie duidelijk maakte – en dat Nath benadrukte in enkele interviews – wanneer het aankomt op deze meer gedetailleerde analyses: mannen en vrouwen verschillen op meerdere manieren in deze ziekten. Gezien de kleine steekproefomvang was het nogal opmerkelijk dat zodra mannen en vrouwen van elkaar werden gescheiden, er consistent significante verschillen tussen hen en gezonde controles aan het licht kwamen. Een van de grote conclusies van deze studie is dat het apart bestuderen van mannen en vrouwen ons begrip van ME/cvs enorm zou kunnen versnellen.
Inspanningstesten
In plaats van dat de CPET-test een grote rol speelde in het onderzoek, speelde deze uiteindelijk een vrij ondergeschikte rol. Hoewel minder dan de helft van de deelnemers (8/9) uiteindelijk de inspanningstest deed, vond het onderzoek dat piekvermogen, piekademhalingsfrequentie, piekhartfrequentie en piek-VO2 (p = 0,004) allemaal significant lager waren in de ME/cvs-groep. Bovendien werd er een lagere hartslagreserve gevonden en chronotrope incompetentie bij 5/8 ME/cvs-patiënten. Het feit dat de anaerobe drempel (AT) optrad bij lagere niveaus van zuurstofverbruik past bij het idee dat het aerobe energieproductiesysteem bij ME/cvs verstoord is.
Deconditionering
“Fysieke deconditionering na verloop van tijd is een belangrijk gevolg.”
de auteurs
Net toen we dachten dat het deconditioneringsargument voorbij was, steekt het weer de kop op. Het staat buiten kijf dat deconditionering aanwezig moet zijn, op zijn minst op een bepaald niveau, bij veel mensen met ME/cvs. De grotere vraag is of het relevant is in pathofysiologische zin; d.w.z. of het de oorzaak is van de afwijkingen in energieproductie die gevonden worden tijdens een inspanning, de lage functionaliteit die gevonden wordt bij de ziekte, en zelfs de invaliditeit die aanwezig is.
In de studie wordt beweerd dat het relevant is; d.w.z. dat het de oorzaak is van de lage energieproductie, werkbelasting, enz. scores die gevonden werden tijdens de inspanningstest, en dat het “de functionele beperking” veroorzaakt die gevonden werd.
“Na verloop van tijd leidt de vermindering in fysieke activiteit tot spier- en cardiovasculaire deconditionering en functionele invaliditeit.”
Het is belangrijk om op te merken dat de auteurs niet zeiden dat luie ME/cvs-patiënten niet genoeg bewogen of dat ze ziekteovertuigingen hadden die ertoe leidden dat ze niet genoeg bewogen. In plaats daarvan legden ze de schuld voor deconditionering bij biologische factoren (immuun, metabool, autonoom, endocrien) die mensen met ME/cvs belemmeren om veel te bewegen.
De auteurs deden hun uiterste best om ervoor te zorgen dat niemand hun resultaten verkeerd zou interpreteren om het idee te onderschrijven dat lichaamsbeweging of CGT ME/cvs zou kunnen oplossen. Ze stelden dat praktijken zoals
“lichaamsbeweging, cognitieve gedragstherapie of autonoom gestuurde therapieën een beperkte invloed kunnen hebben op de symptoomlast, omdat het de onderliggende oorzaak van PI-ME/cvs niet aanpakt.”
Hun bewering dat deconditionering verantwoordelijk was voor de gevonden cardiovasculaire afwijkingen leek echter een stap terug. Hoe belangrijk een stap terug is, is onduidelijk. Die cardiovasculaire afwijkingen vormen de basis voor de invaliditeitsbevindingen waar veel mensen met ME/cvs op vertrouwen om te overleven. Aangezien de auteurs stelden dat de biologische bevindingen uiteindelijk leiden tot deconditionering, is het niet duidelijk welk effect ze zullen hebben.
Omdat de lage V02-max gecorreleerd was met een verhoogde incidentie van type II :1 spiervezelratio “fast twitch”-spieren in ME/cvs-patiënten, beweerden de auteurs dat dit bewijs was van deconditionering. Ze concludeerden dit op basis van monsters van 7 ME/cvs-patiënten en 5 gezonde controles.
Hun conclusie dat deconditionering de oorzaak is van de cardiovasculaire afwijkingen die gevonden worden bij ME/cvs, gaat ook in tegen de bevindingen van verschillende ME/cvs-onderzoeken.
Workwell beweert dat het onmogelijk is om iets te zeggen over deconditionering bij ME/cvs (of het posturale orthostatische tachycardiesyndroom) zonder een tweedaagse inspanningstest te doen. Zowel ME/cvs als POTS zijn iets van anomalieën in de medische wereld: eendagstesten die suggereren dat deconditionering een rol speelt, kunnen accuraat zijn bij andere ziekten, maar niet bij deze.
Tweedaagse inspanningstesten bij ME/cvs geven aan dat iets anders dan deconditionering de cardiovasculaire afwijkingen veroorzaakt die bij de ziekte gevonden worden. Het feit dat mensen zonder conditie op beide dagen van de tweedaagse inspanningstest vergelijkbare resultaten laten zien, terwijl ME/cvs-patiënten op de tweede dag een significante daling laten zien, geeft aan dat mensen met ME/cvs een fundamenteel metabool probleem hebben dat mensen zonder conditie niet hebben. (Ze kunnen geen energie produceren zonder tegelijkertijd hun vermogen om energie te produceren een klap te geven).
Andere bevindingen staan haaks op de conclusies van de auteurs. David Systroms grote, invasieve inspanningsstudies vonden twee factoren bij ME/cvs (verhoogde cardiale output bij piekinspanning en lage hartvullingsdrukken) die niet alleen niet gevonden worden bij deconditionering, maar die tegengesteld zijn aan de factoren die gevonden worden bij deconditionering. De auteurs rapporteerden dat hun bevindingen, “definitief (de) mogelijkheid elimineert” dat deconditionering de inspanningsafwijkingen veroorzaakt.
Lees ook
Een Nederlands onderzoek dat de elektrische spieractiviteit onderzocht, concludeerde dat de verhoogde spiervezelgeleiding die ze vonden bij ME/cvs tegengesteld was aan de verminderde spiervezelgeleiding die ze vonden bij deconditionering.
Lees ook
Een groot Nederlands onderzoek toonde aan dat de hoge hartslag en verminderde slagvolumes tijdens een kanteltafeltest, die geïnterpreteerd zouden kunnen worden als het resultaat van deconditionering, niet geassocieerd waren met fitheid; dat wil zeggen dat zowel zeer laag functionerende als hoger functionerende patiënten vergelijkbare bevindingen hadden. Zelfs de meer fitte ME/cvs-patiënten – die geen deconditionering konden ervaren – hadden significant lagere hartfrequenties en slagvolumes dan de gezonde controles; m.a.w. deconditionering was niet de oorzaak van hun cardiovasculaire afwijkingen.
Lees ook
- Deconditionering weerlegd: Kan een grote ME/cvs-studie een einde maken aan de deconditioneringsmythe? [in het Engels]
Persoonlijk gaf mijn hartslag bij de anaerobe drempel tijdens een inspanningstest aan dat ik nog maar een klein bereik van gezonde activiteit had. Mijn zuurstofverbruik bij de anaerobe drempel gaf aan dat ik waarschijnlijk niet genoeg energie genereerde om op een comfortabele manier de normale taken uit te voeren die bij het dagelijks leven horen. Toch is mijn gemiddelde dagelijkse aantal stappen over het afgelopen jaar (waarschijnlijk hoger dan het zou moeten zijn) 7.860 – of iets hoger dan de gezonde controles in het onderzoek (!). Mijn cardiovasculaire en metabole afwijkingen kunnen niet het gevolg zijn van deconditionering.
Lees ook
- Anaerobic Thresholds, Fatty Acid Problems and Autophagy: Dr. Klimas’s Exercise Study [in het Engels]
Plus, hoewel een van de resultaten van het spieronderzoek de auteurs ervan overtuigde dat er sprake was van deconditionering, vermeldde het gedeelte met aanvullende resultaten dat de histologie van de spieren “niet veelzeggend” was en dat “een maat voor spierdeconditionering niet verschilde tussen de PI-ME/cvs- en HC-groepen”. Het feit dat deze onderzoeken verschillende factoren en verschillende patiëntengroepen beoordelen en tot dezelfde conclusie komen, versterkt de conclusie dat deconditionering geen bepalende rol speelt in het functioneren van ME/cvs of de gevonden cardiovasculaire afwijkingen.
Avindra Nath heeft publiekelijk verklaard dat hij niet dacht dat deconditionering de oorzaak was (en de andere auteurs trouwens ook niet). Nath vertelde Oregon Public Radio:
“De bevindingen onderstrepen dat de symptomen niet kunnen worden verklaard door fysieke deconditionering of psychologische factoren”, zegt senior auteur Dr. Avindra Nath, klinisch directeur van het National Institute of Neurological Disorders and Stroke. “We kunnen heel nadrukkelijk zeggen dat we niet denken dat dit het geval is”, zegt hij, “Er zijn echte biologische verschillen.”
Conclusie
De kleine omvang, de gemiste focus op PEM, de gemakkelijk verkeerd te interpreteren bevinding van “inspanningsvoorkeur”, de interpretatie van deconditionering en de conclusie dat de spieren normaal werkten bij ME/cvs (zie de eerste blog) riepen vragen op over de studie.
Het was echter opmerkelijk, gezien de kleine steekproefomvang, om te zien dat de studie ME/cvs-patiënten keer op keer gemakkelijk onderscheidde van gezonde controles. Het was even opmerkelijk om de impact te zien die het scheiden van de seksen had. Hoewel de studie een aantal problematische kenmerken had, leek het doel van de studie – het bieden van wegen voor verder onderzoek – ruimschoots te zijn bereikt.
De NIH organiseert ook een symposium over de studie waar het publiek vragen kan beantwoorden.
- Volgende – deel III – het grote geheel, mogelijke behandelingen en de toekomst.
Bijlage: Meer over inspanningsvoorkeur
Ik ben geobsedeerd door de netelige bevinding van “inspanningsvoorkeur”. Hier zijn nog enkele gedachten erover voor degenen die dieper willen graven:
“Hun hersenen vertellen hen, ‘nee, doe het niet’,” zegt Nath, “Het is geen vrijwillig fenomeen.”
Veel van de rest van de blog komt uit de aanvullende aantekeningen van de studie, waar de auteurs zorgvuldig de ervaringen van ME/cvs-patiënten gaven om de bevindingen te helpen verklaren.
De kwestie van de “inspanningsvoorkeur” – dat het “motorische gedrag” bij ME/cvs eerder wordt bepaald door inspanning dan door spiervermoeidheid – heeft begrijpelijkerwijs veel stof doen opwaaien in de ME/cvs-gemeenschap. Mijn lezing van de paper, en Naths commentaar na de publicatie, geven volgens mij aan dat het niet de bedoeling van de auteurs is dat de kwestie over “inspanningsvoorkeur” primair in psychologische termen wordt bekeken. Ook in de mediaberichten die ik heb gelezen, lag de nadruk niet op psychologie. Sommige formuleringen lieten echter de deur open om psychologie binnen te laten, In deze paragraaf wil ik wijzen op enkele mogelijke problemen met “inspanningsvoorkeur” in het artikel.
Het lijkt mij in ieder geval geen bijzonder robuuste bevinding. Ten eerste, als ik het goed lees, hebben de auteurs vijf verschillende modellen gebruikt voordat ze er een vonden dat paste. De studie vond dat de gemiddelde drukfrequentie op knoppen significant afnam in de loop van de tijd bij de deelnemers met ME/cvs, maar alleen voor de gemakkelijke taken. Het aantal ingedrukte toetsen was hetzelfde bij de moeilijke taken voor ME/cvs-patiënten en HCs.
Hoewel de ME/cvs-patiënten tijdens de moeilijke taken net zo snel op de knoppen sloegen als de gezonde controles, waren ze echter minder geneigd om de moeilijke taken “met een enorme kracht” te voltooien. In plaats van te concluderen dat de ME/cvs-patiënten plotseling “tegen de muur botsten”, concludeerden de auteurs dat ME/cvs-deelnemers “hun mechanische inspanning verminderden” door te pacen tijdens de moeilijke taken. Deze conclusie lijkt niet te kloppen door het feit dat ME/cvs-patiënten net zo hard werkten als de gezonde controles; d.w.z. ze drukten net zo snel op de knoppen als de gezonde controles – ze voltooiden alleen lang niet zoveel moeilijke taken.
De auteurs verwezen naar een verslag van een patiënt om hun interpretatie over pacing te ondersteunen.
“Je moet een bewuste keuze maken over hoeveel energie je wilt gebruiken en of iets het waard is om voor te crashen of niet. Het is moeilijk omdat geen enkel gezond persoon er ooit voor zou kiezen om te lijden en … dat is wat je doet [door te kiezen voor] een activiteit die … je laat crashen. Je gaat lijden … Je moet beslissen wat je betekenis geeft en wat het waard is voor jou.”
Ik zou echter willen betogen dat deze bewering verkeerd is toegepast. Als er iets was dat de ME/cvs-patiënten “zin” gaf, dan was het wel de kans om deel te nemen aan een studie die zich toelegde op het oplossen van hun ziekte. Je zou denken dat ze meer toegewijd zouden zijn aan het doorbreken van hun symptomen dan de gezonde controles.
De auteurs verwierpen dat idee echter door te beweren dat het gebrek aan aanmoediging tijdens de cognitieve test het verschil maakte. Wanneer de patiënten werden aangemoedigd tijdens de inspanningstest, zetten ze zichzelf onder druk (en vertoonden ze geen verschil in “inspanningsvoorkeur”), maar zonder die aanmoediging hielden ze zich in tijdens de cognitieve test. Om te suggereren dat zowel de ME/cvs-patiënten als de HCs reageerden op aanmoediging tijdens de inspanningstest, maar dat de ME/cvs-patiënten, als ze alleen waren, snel afhaakten, was nogal een oordeel en nogal vernederend.
Ik vermoed dat de ME/cvs-patiënten er waarschijnlijk zo in geïnteresseerd waren om te ontdekken wat er mis was met hen, dat ze zichzelf tot het uiterste dreven. Ik weet dat ik dat zou hebben gedaan. Als de auteurs dieper hadden gekeken, hadden ze misschien begrepen dat crashes bij ME/cvs zeer snel en zonder waarschuwing kunnen optreden.
Het artikel beweerde dat zowel “bewuste als onbewuste gedragsveranderingen om het tempo te bepalen en ongemak te vermijden ten grondslag kunnen liggen aan de waargenomen verschillen in prestaties” en natuurlijk moet dat waar zijn. Mensen met ME/cvs vermijden bewust (en slim) activiteiten waarvan de ervaring hen heeft geleerd dat ze er slechter van worden.
De studie waarnaar de paper in deze sectie verwijst, geeft echter aan op wat voor verraderlijk terrein we ons bevinden met “inspanningsvoorkeur”. Het is een Nederlandse studie die een geactiveerde motorische cortex (en verminderde prefrontale cortexactiviteit) vond bij ME/cvs, maar die bevindingen leek op te hangen aan “voorafgaande overtuigingen over fysieke activiteiten”.
“Deze bevindingen koppelen vermoeidheidssymptomen aan veranderingen in gedragskeuzes over inspanningsinvestering, prefrontaal functioneren en connectiviteit van het supplementaire motorgebied, waarbij de dorsolaterale prefrontale cortex geassocieerd is met eerdere overtuigingen over fysieke capaciteiten.”
Inspanningsvoorkeur is duidelijk een glibberig pad.
Aan de andere kant verwoordden de auteurs het laatste deel van de bevinding over inspanningsvoorkeur/motorische cortex/TPJ op een manier die voor mij logisch is (als ik het goed lees). “TPJ-activiteit is omgekeerd gecorreleerd met de match tussen gewilde actie en de geproduceerde beweging”; d.w.z. hoge niveaus van TPJ-activiteit zijn geassocieerd met het vermogen om gewild een beweging uit te voeren. Lage niveaus van TPJ-activiteit – het soort dat gevonden wordt bij ME/cvs – maken het moeilijk om moedwillig een beweging uit te voeren. Bingo.
Nath lijkt op zijn beurt de interpretatie van “vrijwillig pacen” niet te onderschrijven. Hij stelde dat de hersenen het inspanningsprobleem veroorzaken.
Een deel van de hersenen dat betrokken is bij het waarnemen van vermoeidheid en het genereren van inspanning, was niet zo actief bij mensen met ME/cvs. “Hun hersenen vertellen hen, ‘nee, doe het niet’,” zegt Nath, “Het is geen vrijwillig fenomeen.”
Op dezelfde manier gelooft Tony Komaroff dat het artikel aantoont dat een hersenafwijking het moeilijker maakt voor mensen met ME/cvs om zich fysiek of mentaal in te spannen. “Het is alsof ze proberen tegen de stroom in te zwemmen” – de meest nauwkeurige beschrijving die ik in lange tijd van ME/cvs heb gezien.
De kernpunten
- Het herstel van verschillende mensen in de 4 jaar na het onderzoek, plus het ontbreken van orthostatische intolerantie, dunnevezelneuropathie, cognitieve verschillen, enz. tussen de ME/cvs-patiënten en de gezonde controles, hebben vragen opgeroepen over de selectie van patiënten. De patiënten ondergingen een rigoureus selectieproces waarbij ze moesten voldoen aan de IOM-criteria of ME/cvs, geen verwarrende factoren hadden en werden doorgelicht door een groep bekende ME/cvs-experts.
- De coronaviruspandemie had meer invloed op het onderzoek dan we wisten. Slechts 8 ME/cvs-patiënten en 9 gezonde controles voltooiden de tweede week van de studie, die gericht was op pathofysiologie.
- In wat alleen maar beschreven kan worden als een grote gemiste kans, maakte de studie gebruik van een inspanningstest, maar niet om de oorzaak van postexertionele malaise te onderzoeken door de resultaten voor en na inspanning te vergelijken.
- Zelfs met deze tekortkomingen – de kleine en beknopte studie, de minder dan representatieve steekproef van patiënten en het gebrek aan interesse in PEM – leverde de studie toch veel interessante en, naar mijn mening, potentieel nuttige bevindingen op. Het feit dat dit mogelijk was met zo weinig patiënten, was bemoedigend.
- Twee belangrijke eerdere bevindingen bij ME/cvs – dat er sprake is van immuunactivatie en immuunuitputting – werden door de studie gevalideerd. Een toename van het percentage naïeve en een afname van het percentage B-geheugencellen in het bloed zou erop kunnen wijzen dat het lichaam een infectie probeert te bestrijden en/of een immuundeficiëntieprobleem heeft.
- Een belangrijke uitkomst van deze studie is de enorme kloof tussen de resultaten van mannen en vrouwen in vrijwel elke categorie, waaronder het immuunsysteem, metabolomica, spieren en darmfuncties. Het onderzoek geeft aan dat het scheiden van mannen en vrouwen in onderzoeken kan leiden tot veel waardevollere resultaten.
- Dr. Anthony Komaroff verklaarde dat de immuunbevindingen volledig overeenkomen met bestaand onderzoek en dat de studie overtuigend bewijs levert dat het immuunsysteem chronisch geactiveerd is: “Alsof het verwikkeld is in een lange oorlog tegen een vreemde microbe, een oorlog die het niet volledig kon winnen en daarom moest blijven uitvechten.”
- De ME/cvs-groep had verlaagde cerebrospinale niveaus van dopaminemetabolieten (DOPA, DOPA) evenals een serotonineprecursor (DHPG) – twee “feel good” chemicaliën in de hersenen. De auteurs noemden dit bewijs van “verminderde centrale (hersenen) catecholaminebiosynthese” bij ME/cvs. Een metabolomische analyse van het ruggenmergvocht wees op veranderde niveaus van dopamine-, tryptofaan- en butyraatmetabolieten. Vooral problemen met dopamine zouden van invloed kunnen zijn op veel symptomen bij ME/cvs, waaronder beweging, aandacht, slaap en cognitie. Ron Davis van Stanford onderzoekt momenteel de rol die BH4 kan spelen in het dopamine-reactiepad. Vrouwen en mannen hadden verschillende metabolische resultaten in het CSV.
- De genexpressie van de spieren bij zowel mannen als vrouwen toonde bewijs van verhoogde oxidatieve stress – een mogelijk belangrijke bevinding, aangezien verschillende onderzoeken suggereren dat oxidatieve stress een ravage aanricht op de spiermembranen bij ME/cvs. Opnieuw, eenmaal gescheiden, vertoonden vrouwen en mannen echter verschillende afwijkingen. Hetzelfde gold voor de lipiden- en darmbevindingen.
- Belangrijk is echter dat de onderzoekers, zelfs met de kleine steekproeven, ME/cvs-patiënten steeds weer gemakkelijk konden onderscheiden van de gezonde controles – een teken dat ze op de goede weg waren.
- Hoewel minder dan de helft van de deelnemers (8/9) uiteindelijk de inspanningstest deed, bleek uit het onderzoek dat piekvermogen, piekademhalingsfrequentie, piekhartfrequentie en piek-VO2 (p = 0,004) allemaal significant lager waren in de ME/cvs-groep. Bovendien werd er een lagere hartslagreserve gevonden en chronotrope incompetentie. Het feit dat de anaerobe drempel (AT) optrad bij lagere niveaus van zuurstofverbruik, past bij het idee dat het aerobe energieproductiesysteem bij ME/cvs verstoord is.
- De auteurs beweerden echter dat, hoewel ze geloofden dat biologische factoren leidden tot de deconditionering, de deconditionering verantwoordelijk was voor de cardiovasculaire afwijkingen en de invaliditeit die bij ME/cvs worden aangetroffen. Deze conclusie is in tegenspraak met talloze studies naar ME/cvs, waarvan sommige direct tegenovergestelde bevindingen hebben gevonden dan die van deconditionering.
- Avindra Nath, de hoofdauteur van het onderzoek, was het ermee eens dat deconditionering niet de oorzaak was van ME/cvs en zei: “De bevindingen onderstrepen dat de symptomen niet verklaard kunnen worden door fysieke deconditionering of psychologische factoren. We kunnen heel nadrukkelijk zeggen dat we niet denken dat dit het geval is”, zegt hij, “Er zijn echte biologische verschillen.”
- Conclusie – De kleine omvang, de gemiste focus op PEM, de gemakkelijk verkeerd te interpreteren bevinding van “inspanningsvoorkeur”, de interpretatie van deconditionering en de conclusie dat de spieren normaal werkten bij ME/cvs (zie de eerste blog) riepen vragen op over het onderzoek.
- Binnenkort – Deel III: het grote geheel, mogelijke behandelingen en de toekomst.
- Bijlage – als je nog dieper wilt ingaan op de “inspanningsvoorkeur” – bekijk dan de bijlage bij de blog
© Health Rising, 27 februari 2024. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
