Er verschijnen steeds nieuwe gegevens en nieuwe modellen voor ME/cvs en langdurige/long COVID. Zo zou het moeten gaan en zo ging het ook in “Chronic inflammation, neuroglia dysfunction, and plasmalogen deficiency as a new pathobiological hypothesis addressing the overlap between post-COVID-19 symptoms and myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome” [Chronische ontsteking, disfunctie van de neuroglia, en plasmalogeendeficiëntie als een nieuwe pathobiologische hypothese die de overlap tussen post-COVID-19-symptomen en myalgische encefalomyelitis/chronischevermoeidheidssyndroom bespreekt].
Het mooie van dit model is dat het dezelfde twee mogelijk belangrijke factoren opneemt waar we het al eeuwen over hebben – ontsteking en microglia-activatie – en er een derde, recentere factor – plasmalogeendeficiëntie – aan toevoegt. Met andere woorden, het onderzoek lijkt op zichzelf voort te bouwen, de stukjes lijken in elkaar te passen en dit levert meer op dan de som der delen. We zullen zien of dit model de tand des tijds zal doorstaan, maar het is interessant om te zien dat onderzoeksresultaten op deze manier samenkomen.
Het is ook goed om te zien dat vooraanstaande onderzoekers bij ME/cvs en langdurige covid worden betrokken. Als iemand de neuroglia of de microglia kent, dan is het wel de hoofdauteur van dit artikel, Marie-Eve Tremblay (microglia zijn een vorm van neuroglia). Tremblay is afkomstig van de University of Victoria in British Columbia en heeft in de afgelopen dertien jaar meer dan 100 papers gepubliceerd over microglia en het centrale zenuwstelsel. Dit is eigenlijk haar tweede poging op het gebied van ME/cvs. Vorig jaar was ze coauteur van Herbert Renz-Polsters neurogliale (microgliale) hypothesepaper “The Pathobiology of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome:The Case for Neuroglial Failure” [De pathobiologie van myalgische encefalomyelitis/chronischevermoeidheidssyndroom: het geval voor neurogliaal falen]
Zoals zoveel hypotheses begint ook deze met inflammatie; dat wil zeggen een chronische immuunactivatie die maar niet wil stoppen. De auteurs merken op dat veel zaken neuro-inflammatie of een “ontstoken brein” kunnen veroorzaken – virale invasie, ontsteking in het lichaam, een auto-immuunreactie, problemen met de nervus vagus en het autonome zenuwstelsel, en interessant genoeg een teveel aan angiotensine II.
De grote vraag die elke legitieme hypothese moet kunnen beantwoorden, is hoe de vele verschillende triggers die het ME/cvs-spectrum van ziekten (waartoe natuurlijk ook langdurige covid behoort) kunnen aanwakkeren, verklaard kunnen worden. Dat betekent dat we moeten zoeken naar fundamentele fysiologische factoren die het vermogen hebben om de fysiologie van een persoon op een diep niveau aan te tasten.
In die geest brachten de auteurs de ME/cvs-hypothese van Angus Mackay naar voren: dat een belangrijke stressintegrator in de hersenen, de nucleus paraventricularis hypothalami (PVN), beschadigd is. Stressoren van allerlei aard (infecties, pijn, emotioneel leed, lichaamsbeweging) komen allemaal samen in de kleine PVN. (Merk op dat twee gepubliceerde hypotheses van twee mensen met ME/cvs – Herbert Renz Polster en Angus Mackay – al in deze paper zijn opgenomen :)).
De auteurs stellen dat ontstekingen de immuuncellen van de hersenen – de microglia – “ontvankelijk maken”, waardoor ze in een hyperexciteerbare (zouden we kunnen zeggen catastroferende) staat komen waarin ze overal gevaar zien. Bij de geringste aanwijzing dat er iets mis is, komen ze in actie en beginnen ze het betreffende gebied te bestoken met “kogels”, dat wil zeggen ontstekingsbevorderende cytokinen. Je zou ze kunnen zien als springerige soldaten die, als ze een tak horen kraken, met hun geweren schieten en het bos om hen heen vernietigen – duidelijk een uitputtend en destructief proces.
Gezien de microglia of neuroglia in de hersenen mogelijk een rol spelen in veel van de problemen die voorkomen bij langdurige covid en ME/cvs (beweging, autonoom zenuwstelsel, slaap, homeostase, geheugen, stemming en cognitie), zouden deze versterkte, gevoelige immuuncellen veel kunnen verklaren van wat er aan de hand is.
Dit is allemaal een oud verhaal, maar een paar onderzoeken van de door de NIH gefinancierde ME/cvs onderzoekscentra van Ian Lipkin en Maureen Hanson hebben een geheel nieuwe inslag gegeven op hoe dit allemaal begonnen kan zijn.
Zouden beschadigde lipiden en celmembranen een belangrijk kenmerk kunnen zijn van ME/cvs?
Over een kernfactor gesproken – de membranen, die onze cellen bedekken en beschermen tegen ziekteverwekkers, gifstoffen en vrije radicalen en ze in staat stellen te communiceren met andere cellen, vormen het kanaal waar alle signalen naar de cellen door moeten passeren. Als het signaal de cel niet kan bereiken, kan deze nergens op reageren. De cel wordt zo goed als inert.
Plasmalogenen zijn een van de bouwstenen van de celmembranen die de cel beschermen. Ze bevatten meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA’s), het zijn krachtige antioxidanten en ondersteunen de cholesterolsynthese en het cholesteroltransport. Ook bieden ze structurele ondersteuning voor de celmembranen en spelen ze een sleutelrol in de “lipid rafts” die een rol spelen in cellulaire signalering. Hun niveau lijkt laag te zijn bij ME/cvs.
De Peroxisomen
Aangezien plasmalogenen (PLs) worden gesynthetiseerd in kleine organellen in de cellen die peroxisomen worden genoemd, suggereert het lage niveau van plasmalogenen dat bij ME/cvs wordt gevonden dat er peroxisomale disfunctie aanwezig is. De auteurs denken dat de plasmalogenen bij ME/cvs worden aangetast door hoge hoeveelheden oxidatieve stress – een intrigerend idee gezien het feit dat beschadigde mitochondriën enorme hoeveelheden vrije radicalen uitstoten.
Voeg daar de recente ontdekking dat plasmalogenen ook een rol spelen in de gezondheid van de mitochondriën aan toe en je hebt mogelijk te maken met een vicieuze cirkel – lage plasmalogenen schaden de gezondheid van de mitochondriën, wat leidt tot hoge niveaus van oxidatieve stress die de plasmalogenen verder aantasten, het celmembraan beschadigen enzovoort.
Er is ook een verband tussen peroxisomen en mitochondria. De kleine, alomtegenwoordige peroxisomen lijken zichzelf voortdurend te overtreffen. Niet alleen leveren ze bouwstenen voor de celmembranen, hebben ze ontstekingsremmende eigenschappen en verminderen ze oxidatieve stress, ze breken ook cruciale energiesubstraten voor de mitochondriën af, langeketenvetzuren genaamd. Onlangs is ook ontdekt dat peroxisomen het “mitochondriaal antiviraal signaaleiwit (MAVS)” bevatten wat een rol speelt in de aangeboren of vroege immuunrespons.
Peroxisomen zijn zo effectief in het onderdrukken van ontstekingen dat disfunctionele peroxisomen in de hersenen in verband zijn gebracht met de ophoping van giftige bijproducten en microgliale activering.
Beschadigde peroxisomen zouden op hun beurt een groot aantal kernfactoren kunnen beschadigen bij ME/cvs – de celmembranen, energieproductie, ontsteking en bescherming tegen ziekteverwekkers; d.w.z. het lijkt precies het soort fundamentele factor waar we naar op zoek zijn om complexe, multisystemische ziekten zoals ME/cvs, langdurige covid en vergelijkbare ziekten te verklaren.
Doorbraakpaper
Verschillende metabolomische studies hebben inmiddels afwijkingen gevonden in het hele scala van lipiden of vetten die gevonden worden in celmembranen. De auteurs merkten op dat de grote doorbraak voor ME/cvs op dit gebied misschien wel kwam van een artikel van de groep van Ian Lipkin, die een verstoord peroxisomaal lipidenmetabolisme vond, verminderde niveaus van de energiefactor carnitine, en aanwijzingen voor een verstoorde werking van de mitochondriën – en dit alles in een mooie strik samenbracht.
De afname van carnitine doet meer dan het belemmeren van de energieproductie. Wanneer peroxisomen niet in staat zijn om langeketenvetzuren te verwerken, laten ze triglyceriden met een lange keten achter die kwetsbaar zijn voor aanvallen van vrije radicalen – en veroorzaken zo verdere peroxisome- en mitochondriale schade; met andere woorden, een puinhoop.
Daarom was het geen verrassing dat de studie van de Lipkin-groep vond dat de peroxisoomgerelateerde metabolieten bij ME/cvs verband hielden met verhoogde vermoeidheidsscores.
Ook immuunuitputting?
Er is recent een blog gepubliceerd op Health Rising waarin werd gesteld dat een slechte energieproductie bij ME/cvs de reactie van het aangeboren immuunsysteem op ziekteverwekkers en gifstoffen kan vertragen. Dit was boeiend gezien deze interessante verklaring: “Een verstoorde interactie tussen mitochondriën en peroxisomen zou de onderliggende factor kunnen zijn voor de gesuggereerde uitputting van het immuunsysteem bij ME/cvs-patiënten.”
Bewijs voor die immuunuitputting bij ME/cvs strekt zich helemaal uit van de T-cellen van de humorale of late immuunrespons tot de macrofagen in de vroege of aangeboren immuunrespons (Liisa Selin heeft momenteel een subsidie van het NIH om T-celuitputting bij ME/cvs te bestuderen). Opnieuw zien we hoe een echt fundamentele factor – lage plasmalogeenniveaus en peroxisoomdisfunctie – een breed scala aan gevolgen kan hebben.
Vervolgens gaan de auteurs in op de vele manieren waarop virussen interageren met celmembranen, de mogelijkheid dat het SARS-CoV-2-virus plasmalogenen uitput en het toenemende bewijs voor uitputting van vetzuren en plasmalogenen en mitochondriale problemen bij COVID-19 en langdurige/long COVID.
De darmen
Toen ging het over – wat nog meer? – een mogelijke verbinding met de darmen, waarbij sprake was van een vermindering van de butyraatproducerende darmbacteriën bij ME/cvs en langdurige covid, wat op haar beurt weer de plasmalogeenproductie beïnvloedt.
De hersenen
Vervolgens kwamen de hersenen aan bod – de focus van Dr. Tremblays onderzoek – en een belangrijke hypothese – dat plasmalogeendepletie een sleutelrol speelt bij veel hersenaandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD), multiple sclerose (MS), depressie, autisme en de ziekte van Niemann-Pick type C, plus een nieuw en intrigerend mogelijk verband – bloedplaatjesactiverende factor.
Dr. Tremblay schreef onlangs een overzichtsartikel over de interactie tussen plasmalogenen en bloedplaatjesactiverende factor (PAF) – een belangrijke speler in het stollingsproces. Dat artikel stelde dat lage plasmalogenen een verhoging van PAF, stolling en het vrijkomen van histamine (!) veroorzaken. Het artikel merkte op dat verhoogde PAF-spiegels gevonden zijn bij neuro-inflammatie, hersenischemie en neurodegeneratieve ziekten.
Vervolgens kwam in dit zeer lange artikel een gedetailleerd onderzoek naar het kruispunt tussen plasmalogenen en oestrogenen, en de rol die lage plasmalogenen zouden kunnen spelen in het duidelijk verhoogde risico op ME/cvs bij vrouwen in de menopauze ter sprake. Andere delen behandelden het bewijs dat lage plasmalogeenniveaus spelen bij neurodegeneratieve ziekten.
Behandeling
In het gedeelte over de behandeling werd opgemerkt dat “overtuigende literatuur” liet zien dat lage plasmalogeenniveaus veel voorkomen bij metabole en neurodegeneratieve aandoeningen zoals ME/cvs, langdurige COVID en vele andere ziekten.
Wat te doen? De plasmalogeenspiegel verhogen met – hoe kan het ook anders – “plasmalogeenvervangingstherapie” (PRT). De auteurs stellen dat zowel in vitro (lab) als in vivo (dier) studies (opnieuw) “overtuigend” bewijs leveren dat PRT, dat gebruik maakt van gezuiverde plasmalogenen, in staat is om de plasmalogeenspiegel in verschillende weefsels drastisch te verhogen en, nog belangrijker, de neuronen en gliacellen te beschermen tegen verschillende soorten letsel – en dus mogelijk neuro-inflammatie te verminderen. De auteurs geloven ook dat PRT kan helpen bij veroudering en chronische stress en de reactie op door bacteriën geproduceerde gifstoffen kan verbeteren.
PRT is nog niet getest bij ME/cvs of langdurige covid, maar de auteurs geloven dat het “een waardevol therapeutisch hulpmiddel zou kunnen zijn tegen deze opkomende aandoening (langdurige covid) die miljoenen mensen wereldwijd treft.” Ze suggereren dat “therapeutische plasmalogeenvervanging” de sleutel kan zijn bij de behandeling van deze aandoeningen.
Ze stellen dat het gebruik van “natuurlijk afgeleide en synthetische analogen van plasmalogenen in combinatie met andere nutraceuticals, zoals antioxidanten in de voeding en multimodale leefstijlinterventies (bijv. die inwerken op stressbestendigheid, thermoregulatie, metabolisme) van cruciaal belang zullen zijn voor de preventie, het beheer en de behandeling van multifactoriële ziekten, waaronder ME/cvs en post-covid-syndromen.”
In een overzichtsartikel werd opgemerkt dat er drie soorten PRT bestaan. Deze omvatten het gebruik van metabole precursoren van plasmalogenen, het gebruik van plasmalogenen afkomstig van natuurlijke bronnen en tot slot, en waarschijnlijk het meest effectief, het gebruik van synthetische analogen van plasmalogenen. Een synthetisch plasmalogeenbevorderend geneesmiddel genaamd PPI-1040 kreeg van de FDA een Orphan Drug Designation (waardoor het een voorsprong krijgt in het goedkeuringsproces) voor de behandeling van Rhizomelic Chondrodysplasia Punctata (RCDP). Ik ken geen door de FDA goedgekeurde plasmalogene geneesmiddelen.
Geen van deze artikelen noemde plasmalogeensupplementen, maar er zijn er wel enkele beschikbaar.
Plasmalogeensupplementen
Volgens de webpagina Top Supplements is het Plasmalogeensupplement ProdomeNeuro ontworpen om absorptie in de darmen te maximaliseren, waardoor plasmalogenen worden geproduceerd die de bloed-hersenbarrière kunnen passeren. De producent, Dr. Dayan Goodenowe Ph.D., stelt dat het 100-900 keer krachtiger is dan andere supplementen.
Goodenowe verschilt in zoverre van andere artsen in de functionele geneeskunde dat hij een onderzoeksachtergrond heeft. In 2007 stelde hij voor het eerst voor dat een tekort aan plasmalogenen een rol speelde bij de ziekte van Alzheimer en na verloop van tijd produceerde hij een tiental artikelen over plasmalogenen. Een klein onderzoek uit 2010 toonde aan dat lage plasmalogeenspiegels verband hielden met verminderd functioneren bij Alzheimer. Zijn onderzoek uit 2011 toonde aan dat een van olie afgeleid plasmalogeen precursorsupplement in staat was om de bloed-hersenbarrière te passeren en de plasmalogeenspiegels in konijnen te verhogen.
In zijn studie uit 2022 bij ouderen werd niet gevonden dat niveaus van amyloïde plaques of neurofibrillaire knopen een verband hielden met verminderde cognitie, maar verlagingen van sommige soorten plasmalogenen wel. Alleen hoge hersenniveaus van één type plasmalogeen waren voorspellend voor normale cognitie bij ouderen. Een kleine Japanse studie zag een vergelijkbare afname en plasmalogeenspiegels worden actief onderzocht bij dementie.
In een interview zei Goodenowe dat hij snel resultaten zag met plasmalogenentherapie bij dementie en zelfs autisme, omdat, zo denkt hij, plasmalogenen een ongelooflijk basismolecuul zijn. Neuro-inflammatie heeft volgens hem meer fundamentele gevolgen dan we denken.
Tot zover gaat het goed. Het supplement ProdomeNeuro, dat zijn bedrijf Prodome Sciences produceert, bevat 900 mg omega-3 plasmalogeenolie per portie, maar voor $199 voor zestig tabletten met een aanbevolen oplaaddosis van 1 tot 3 maanden van 4 tot 8 tabletten per dag, betaal je minimaal $400 voor de eerste maand. De omega-3 plasmalogenen zijn gericht op het verbeteren van de zenuwwerking bij de synaps en de cognitie.
Voor $ 99 is een ander plasmogeensupplement, met de naam ProdomeGlia Protector Plasmologen met Omega-9 Plasmalogenolie (ProdromeGlia™) en hetzelfde doseringsschema minder duur ($ 200 voor de eerste maand of zo), maar nog steeds niet echt goedkoop. Omega-9 plasmalogenen zijn gericht op de witte stof die de zenuwen in de hersenen bedekt. Ze zijn ontworpen om je zenuwstelsel te reguleren, zowel in de hersenen als in het lichaam; om ervoor te zorgen dat je zenuwgeleiding snel en helder is en dat de afbraak van de witte stof wordt tegengegaan. Dit middel zou kunnen worden geprobeerd bij ME/cvs en langdurige covid.
Een minder duur supplement genaamd LABO Nutrition NeuroRegain, is afkomstig van schelpen. Van een ander supplement, AKG genaamd, dat een deel van het aminozuur glutamine (AKG) bevat, is in dierstudies aangetoond dat het de endogene plasmalogeenspiegels verhoogt. Het wordt van oudsher gebruikt om de spiermassa te vergroten en het kan helpen bij veroudering en cognitie.
Conclusie
Het was goed om te zien dat een vooraanstaand onderzoeker zo enthousiast was over de nieuwste bevindingen aangaande ME/cvs en langdurige covid, dat zij er een paper over wilde schrijven, waarin ze stelde dat onderzoekers misschien wel de kern van de ziekte te pakken hebben. De tijd zal natuurlijk leren of ze echt een kernaspect van deze ziekten hebben aangestipt.
Omdat plasmalogenen zo’n fundamentele rol spelen in onze celmembranen, heeft een tekort aan plasmalogenen en de daarmee samenhangende problemen met de peroxisomen die ze produceren, het risico om veel systemen in ons lichaam aan te tasten en zo veel symptomen veroorzaken. Hoewel we de oorzaak van het mogelijke plasmalogeentekort bij ME/cvs niet kennen, is het wellicht mogelijk om de plasmalogeenspiegel te verhogen.
Hoewel plasmalogene medicijnen niet verkrijgbaar zijn, zijn plasmalogeensupplementen – waarvan sommige behoorlijk duur zijn – dat wel. Zijn plasmalogeensupplementen gewoon het nieuwste “wondersupplement” waarvan wordt beweerd dat het allerlei aandoeningen kan omkeren, of zou het echt een kernprobleem kunnen aanpakken bij ME/cvs en langdurige/long covid? Voor mij zou het een schok zijn als één supplement voldoende zou blijken te zijn, maar met academici zoals Dr. Tremblay die voorstellen dat plasmalogenen een sleutelrol spelen bij ME/cvs en langdurige covid, lijkt plasmalogeensupplementatie een intrigerend, zij het duur idee.
De Kernpunten
- Het is altijd goed om te zien dat vooraanstaande onderzoekers in de baan van ME/cvs en langdurige/long covid-onderzoek worden getrokken! In dit geval is het extra fijn omdat het een microgliaal expert is – Dr. Marie-Eve Tremblay.
- Haar hypothesepaper neemt dezelfde twee mogelijke sleutelfactoren – ontsteking en microgliale activatie – waar we het al eeuwen over hebben en voegt daar een derde, meer recente factor – plasmalogeentekort – aan toe. En ze komt met een nieuwe hypothese en een nieuwe (zij het dure) behandelingsoptie.
- Tremblay en haar team uit Brits Columbia stellen dat ontstekingen de immuuncellen van de hersenen – de microglia – “prikkelen”, waardoor ze in een hyperexciteerbare (zouden we catastrofaal kunnen noemen) staat komen waarin ze overal gevaar zien. Bij de geringste aanwijzing dat er iets mis is, komen ze in actie en beginnen ze de zone te bestoken met “kogels”, d.w.z. ontstekingsbevorderende cytokinen.
- Plasmalogenen zijn een van de bouwstenen van de celmembranen die de cel beschermen. Ze zijn ook aanwezig in de organellen in onze cellen. Tremblay stelt dat lage plasmalogeenniveaus in de membranen van onze cellen de oorzaak zijn van dit onheil. Zonder gezonde membranen die onze cellen beschermen tegen ziekteverwekkers, gifstoffen en vrije radicalen en ze in staat stellen met elkaar te communiceren, zijn onze cellen zo goed als verloren.
- De peroxisomen die door de plasmalogenen worden geproduceerd, spelen een cruciale rol in de mitochondriale productie. Als zowel de peroxisomen als de plasmalogenen een klap hebben gekregen bij ME/cvs en langdurige covid – en het laatste onderzoek suggereert dat dit het geval zou kunnen zijn – zou dat veel kunnen verklaren.
- De auteurs merkten op dat de grote doorbraak voor ME/cvs op dit gebied mogelijk kwam uit een artikel van de groep van Ian Lipkin, die bewijs vond van plasmalogeendeficiëntie, slecht functionerende peroxisomen, verlaagde niveaus van de energiefactor carnitine en verminderde mitochondriale werking – waardoor alles in een mooie strik samenkwam.
- Dat plasmalogeentekort zou ook de immuunuitputting kunnen verklaren die gevonden wordt bij ME/cvs. Plasmalogeentekort is ook gevonden bij neurodegeneratieve ziekten zoals multiple sclerose, Parkinson en de ziekte van Alzheimer.
- Plasmavervangingstherapie (PRT) is nog niet getest bij ME/cvs of langdurige covid, maar de auteurs geloven dat het “een waardevol therapeutisch hulpmiddel zou kunnen zijn tegen deze steeds vaker voorkomende gezondheidstoestand (langdurige covid) die miljoenen mensen wereldwijd treft”. Ze suggereren dat “therapeutische plasmalogeenvervanging” de sleutel kan zijn bij de behandeling van deze aandoeningen.
- Helaas zijn er nog geen PRT-medicijnen goedgekeurd door de FDA. Er zijn wel plasmalogeenversterkende supplementen verkrijgbaar. Dr. Goodenowe, een onderzoeker/arts die zich al meer dan tien jaar bezighoudt met het bestuderen van plasmalogenen, heeft plasmalogeensupplementen ontwikkeld waarvan hij zegt dat ze 100-900 keer effectiever zijn dan andere supplementen. Maar voor $199 en/of $99 per fles, en met het opbouwregime dat vereist is, zouden de eerste maand of paar maanden $200 tot $400 per maand kosten.
- Of plasmalogeensupplementen het nieuwste “wondersupplement” zijn, of dat ze een kernprobleem in ME/cvs en langdurige covid zullen aanpakken, is onduidelijk.
- Nu academici zoals Dr. Tremblay voorstellen dat plasmalogenen een sleutelrol spelen bij ME/cvs en langdurige covid, lijkt plasmalogeensupplementatie, en uiteindelijk plasmalogene geneesmiddelen, iets om in de gaten te houden.
© Health Rising, 24 juli 2023. Vertaling tanto, redactie ME-gids.
