Cort Johnson, Health Rising, 15 april 2019
Dag twee van de conferentie, die hier niet volledig aan bod komt, startte met een artsenpanel, daarna kwam NIH-directeur Francis Collins (verslag later), net voor de Intramurale studie enkele resultaten voorlegde, en toen was het de beurt aan Ian Lipkin, Dr. Oh, Bhupesh Prusty en Ron Davis.
Je kan de conferentie hier bekijken [in het Engels].
Het artsenpanel
De ME/cvs-experten in het panel spendeerden elk 10 minuten aan een onderwerp van hun keuze. Dr. Montoya rapporteerde dat sommige van zijn langlopende patiënten met virale herpesinfecties het vrij goed deden met antivirale middelen. Dr. Levine behandelde mestcelactivering in 10 minuten, een dappere poging! Ik heb het niet behandeld, maar als je geïnteresseerd bent, bekijk dan een blog met een langere presentatie op de Dysautonomieconferentie van 2018.
Conferentie Dysautonomia International I (2018): dunnevezelneuropathie, POTS, MCAS en stimulatie van de nervus vagus
Cort Johnson, Health Rising, 18 juli 2018 Van alle steden waar ik doorheen ben gereden: van Vegas naar Florida naar D.C., naar Nashville naar Birmingham naar Tuscaloosa naar St Louisa, Kansas City en door naar Denver, was Nashville de grootste verrassing.
Dr. Bateman: Orthostatische Intolerantie
“Orthostatische intolerantie is het laaghangend fruit. Het is diagnosticeerbaar en behandelbaar, en we hebben veel literatuur over hoe we het kunnen aanpakken”. Dr. Bateman
Dr. Bateman besteedde haar tien minuten aan orthostatische intolerantie, het onvermogen om rechtop te staan of te blijven staan zonder dat de symptomen opflakkeren.
Ze heeft pyridostigminebromide (Mestinon) toegevoegd aan haar trukendoos om orthostatische intolerantie (OI) te bestrijden. Mestinon is nog een nuttig medicijn dat zich al tientallen jaren in het zicht verstopt. Het is onder de aandacht van de ME/cvs-gemeenschap gebracht door David Systrom en biedt een nieuwe optie voor het behandelen van OI en energieproblemen.
Mestinon maakte iemands POTS helemaal beter. (Niet iedereen ziet zo’n drastisch resultaat.)
Ontdek een prachtig overzicht op Medscape van Miriam Tucker [in het Engels, n.v.d.r.], waarin de toespraak van Dr. Bateman en de bevindingen van David Systrom over de inspanningsintolerantie bij ME/cvs worden behandeld. Tucker rapporteerde als achterliggende redenering voor het gebruik van Mestinon het verbeteren van de afgifte van noradrenaline aan de postganglionaire synaps, wat de vernauwing bevordert van de aderen op de plaats waar de spieren zich inspannen. Het lijkt erop dat Systrom gelooft dat een verminderde bloedstroom vanuit de spieren de bloedstroom naar het hart vermindert. Het verhogen van de bloedstroom uit de spieren verbetert de bloedtoevoer naar het hart, wat uiteindelijk een betere doorstroming geeft van zuurstof naar de spieren. Eén persoon met ME/cvs die uitstekend op Mestinon reageerde, was voor het eerst in decennia in staat om te sporten.
Rowe rapporteerde aan Medscape dat Mestinon “transformerend kan zijn voor sommige patiënten … zelfs als ze niet reageerden op fludrocortisone, midodrine of bètablokkers”, en Dr. Bateman verklaarde dat Mestinon “een interessante en zeer effectieve behandeling was” en gaf de casus weer van één persoon die er goed op gereageerd had.
Dr. Bateman gebruikt in het geval van OI ook midrodrine, laaggedoseerde propanolol, compressiekousen, hydratatie en andere dingen. Bekijk haar video hieronder [in het Engels, n.v.d.r.].
Orthostatic Intolerance – ME/CFS and FM Educational Video Series
OI, Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS), neurally mediated hypotension (NMH), and orthostatic hypotension can all be manifestations of ME/CFS and FM. In this class you will learn to access orthostatic intolerance objectively, how to differentiate between these syndromes and strategies to manage the symptoms they present.
Ontdek thuistesten en behandelingsmogelijkheden voor OI via ME-gids:
- Eenvoudige manier om orthostatische intolerantie te onderzoeken
- Orthostatische Intolerantie en ME/c vs
- Pathofysiologie bij ME: Orthostatische Intolerantie
Dr. Levine gaf een overzicht van het mestcelactiveringssyndroom (MCAS), een ondankbare taak, in 10 minuten. Dr. Montoya rapporteerde dat een verhoogde activering van het herpesvirus aangetroffen wordt bij zijn ernstig zieke patiëntencohort (precies het tegenovergestelde van wat Ron Davis in zijn cohort vond) en dat langdurige (nl. meer dan een jaar) antivirale herpesbehandelingen wel degelijk een aantal patiënten terugbrengen naar een gezond leven. Daarna bracht Dr. Peterson verslag uit over de rol van precisiegeneeskunde bij ME/cvs.
Dr. Peterson legt zijn hoop bij precisiegeneeskunde
De lezing van Dr. Peterson, die zich toespitste op de steeds veranderende wereld van de diagnostiek, was fascinerend. Hij rammelde verschillende casussen af van obscure diagnoses (o.a. Powassanvirus en overduidelijke (en corrigeerbare) cytokineafwijkingen), die mogelijk gemaakt worden door de technische vooruitgang in de geneeskunde. Ik had contact met één persoon die door Dr. Peterson werd gediagnosticeerd met een uraniumvergiftiging. Peterson gebruikt hulpmiddelen zoals Genecept en de Precision Medicine Test for Pathogens om specifiekere diagnoses te verkrijgen.
Bovendien wekte Peterson nog meer hoop toen hij meldde dat een medicijn tegen hartaandoeningen (nota bene!), spironolactone genaamd, een nieuwe klasse van geneesmiddelen kan opleveren om herpesvirussen te bestrijden.
Hij doorzoekt samen met de Simmaron Foundation ook zijn patiëntendatabank om te leren wat het best werkt bij welke patiënten, en de Simmaron Research Foundation verdiept zich in de effecten van Ampligen. De resultaten van dat onderzoek werden gepresenteerd op de workshop van de Young/Early Career Investigators en zullen binnenkort op deze site worden voorgesteld.
Intramurale studie van de NIH scoort enkele vroege hits
Het feit dat de intramurale studie zo weinig heeft bijgedragen aan een conferentie die bedoeld was om de resultaten ervan te laten zien, wijst erop dat alles langer duurt dan verwacht. Dat lijkt een steeds terugkerend probleem bij de NIH als het gaat om ME/cvs.
Het goede nieuws is dat de intramurale studie met een aantal voorlopige analyses begint en dat ze een aantal zaken gevonden hebben. Met behulp van – wat anders – de Seahorse, zien ze een verhoogde (niet verlaagde) mitochondriale ventilatie bij de tot dusver geteste ME/cvs-patiënten. Dit is niet zo vergezocht als het klinkt. Een studie van Stanford heeft aangetoond dat immuuncellen van ME/cvs-patiënten een dubbele hoeveelheid energieproductie hebben in vergelijking met cellen van gezonde controles. De onderzoeksbevindingen suggereerden dat verhoogde glycolyse de schuldige was. Een verhoogde plooiing van mitochondriale membranen die “cristae” heten (wat resulteert in een groter membraanoppervlak), suggereerde dat de mitochondriën, ook al waren ze aan het pompen, onder energiestress stonden.
De auteur van die studie suggereerde dat immuunactivatie de hoge energieproductie in de cellen zou kunnen aanwakkeren. Merk echter op dat deze cellen buiten de bloedbaan werden gemeten. De tests van Ron Davis suggereren dat iets in het bloed de energieproductie van afweercellen afremt.
Paradox: verhoogde energieproductie bij ME/cvs
Paradox: verhoogde energieproductie bij ME/cvs
Cort Johnson, Health Rising, 18 april 2017 Vorig jaar produceerde het Xinnan Wang-labo een doorbraak in het begrijpen van de ziekte van Parkinson Energie produceren is een groot probleem in ME/cvs. In feite is het waarschijnlijk het probleem in ME/cvs, wat de reden is waarom de bevindingen van mitochondriale disfunctie en verlaagde ATP-productie steek hielden.
Inspanning veroorzaakt sterk verlaagde zuurstofconsumptie (energieproductie) bij zowat de helft van de ME/cvs-patiënten.
Waar de intramurale studie echt in uitblinkt, is in het gebruik van een maximale inspanningsstressor om de zaken echt op scherp te zetten. Hierover zijn veel minder gegevens beschikbaar, maar Walitt heeft wel aangetoond dat het mitochondriale zuurstofverbruik na een periode van inspanning gestegen is bij de gezonde controles, maar gedaald is bij de helft van de tot nu toe geteste ME/cvs-patiënten (in blauw).
De NIH doet iets wat nog niet eerder is gedaan: flowcytometrie op cerebrospinaal vocht uit lumbale puncties en het bloed tezelfdertijd. Walitt onderstreepte vervolgens een ander sterk punt van de intramurale studie – de enorme database van bevindingen die NINDS heeft voor andere ziekten die kunnen worden vergeleken met ME/cvs, waardoor we hopelijk een idee krijgen met welke ziekten ME/cvs het meest verwant is.
Flowcytometrie stelt onderzoekers onder andere in staat om de soorten cellen in een monster minutieus te typeren. Het vinden van verhoogde aantallen cellen die geactiveerd worden wanneer een ziekteverwekker aanwezig is, of die een indicatie zijn van een auto-immuunproces, geeft onderzoekers een idee van wat er aan de hand is. Als we lage niveaus van cellen vinden, zou dit kunnen wijzen op een gat in onze immuunafweer.
Het plan van de NIH is om te beginnen met een grovere filter en om dan verder te spitten om eventuele anomalieën die ze vinden, beter te identificeren.
De erg lage paarse niveaus aan de rechterzijde van elke diagram laten zien dat B-cellen in het cerebrospinaal vocht van ME/cvs-patiënten “aan de bodem” zitten.
De NIH vond tot nu toe geen verschil tussen CD4/CD8-ratio’s of NK-celaantallen bij ME/cvs en gezonde controles, maar kijk eens wat er gebeurde toen ze de B-celaantallen onderzochten: normaal in het bloed, maar zeer laag – zo laag dat Walitt het een “bodemwaarde” noemde in het ruggenmergvocht. Dit was bijzonder ongewoon, omdat het leek alsof iedere andere ziekte in Walitts grafiek een toegenomen aantal B-cellen liet zien. Een andere B-cel was ook laag in het hersenvocht (rechter diagram). Dit is een zoveelste bewijs dat suggereert dat het immuunsysteem in de hersenen een belangrijke speler kan zijn bij ME/cvs.
Het onderzoeksprotocol is, zoals Nath al voorspelde, aan het verschuiven. (Het is nu aan zijn 11-de aanpassing.) Het lijkt erop dat de NIH nu deelnemers uitnodigt die na de eerste studie zijn uitgestroomd, om terug te komen en meer testen te doen (rTMS, fMRI, EEG, spier- en huidbiopsies). Deze studies zullen nu worden opgenomen in de eerste week voor alle deelnemers. Men zou zich kunnen afvragen of de NIH deze tests dan zo bijzonder onderscheidend vindt.
Een arts van Colorado die een patiënt in de studie heeft, is opgestaan en heeft de studie een “ongelofelijke kans” genoemd en heeft hen gevraagd om het aantal deelnemers te verhogen.
Deze studie neemt tijd in beslag maar is goed van start gegaan met een aantal positieve voorlopige bevindingen. Er zijn meer deelnemers voor nodig! Ze zouden vooral graag ME/cvs-patiënten hebben met een gezond familielid dat kan deelnemen. Lees hier hoe je kunt deelnemen aan deze studie.
Lees een interview met Dr. Nath over de Intramurale Studie.
De mogelijkheden van Ian Lipkin
Lipkin toonde eerst een kaart met een indrukwekkende reeks medewerkers, die zich uitstrekte van de Oostkust tot de Westkust van Amerika. Hij staat voor nauwgezetheid en benadrukte dat kenmerk op zijn dia. Men krijgt het gevoel dat Lipkin niet vooruit zal lopen op de wetenschap – en hij benadrukte een belangrijk punt – nl. dat er steeds meer correct uitgevoerde grootschalige studies bij komen.
Het ME/cvs-veld zit natuurlijk vol met kleine studies met interessante resultaten die de verbeelding van andere onderzoekers niet al te veel geprikkeld hebben. Grootschalige, goed uitgevoerde onderzoeken die consistente resultaten opleveren, zijn een compleet ander paar mouwen en de door de NIH gefinancierde onderzoekscentra, met hun grote studies, helpen daarbij.
De drie lopende projecten in het labo van Lipkin laten zien hoe belangrijk deze centra zijn. Geen enkele andere instelling heeft het geld om op permanente basis financiering te bieden voor drie grote projecten, zoals dat in het centrum van Lipkin. Zo telt de volledige genoomanalyse van het microbioom, die in het NIH-centrum van Lipkin aan de gang is, 195 patiënten en controles.
Lipkin vindt bij ME/cvs systematisch opwaartse regulering van schadelijke bacteriële species en neerwaartse regulering van behulpzame bacteriële species.
Lipkin heeft intussen al twee grote microbioomstudies afgerond. (De andere, gefinancierd door de Hitchens Foundation, heeft 100 patiënten en controles). Het goede nieuws is dat deze geweldig complexe onderzoeken met vergelijkbare resultaten zijn gekomen. Twee bacteriën die geassocieerd zijn met ontstekingen en darmdoorlaatbaarheid, zijn opwaarts gereguleerd bij ME/cvs, terwijl de butyraatproducerende bacteriën, die de neiging hebben om ontstekingen te temperen, verlaagd zijn bij ME/cvs.
Lipkin heeft radicaal verschillende darmbacteriën gevonden bij ME/cvs-patiënten met PDS. Verder merkte hij op dat de butyraatsoorten ook in deze groep verminderd waren en dat twee studies verhoogde aantallen Clostridiumsoorten hebben gevonden. De Clostridiumgroep van bacteriën bevat een aantal bijzonder pathogene soorten.
Het feit dat Lipkin ook schadelijke bacteriën vond in het speeksel van mensen met ME/cvs, die geassocieerd worden met mond- en darmklachten, deed de vraag rijzen of er ook maar enig deel van het microbioom niet “fout” zit bij ME/cvs.
Zijn zoektocht naar een virus, waarop hij grote hoop had, is nochtans een maat voor niets geweest. Een meer gedetailleerd onderzoek naar herpesvirussen in witte bloedcellen, speeksel en zelfs in fecaal materiaal heeft niets statistisch significants gevonden bij ME/cvs. Ron Davis, met zijn ernstige ME/cvs-groep, en het SMCI, met een eerdere studie, hebben soortgelijke resultaten gemeld.
Dat levert de merkwaardige paradox op waarbij we weten dat sommige patiënten baat hebben bij antivirale middelen, zonder enig bewijs tot nog toe, dat er virussen in het spel zijn. Lipkin heeft zijn resultaten een beetje ingedekt door te zeggen dat ze op dit moment en in het compartiment waarin ze hebben bemonsterd, niets hebben kunnen vinden dat in die richting wees. Hij zei ook dat hij gelooft dat een studie naar het herpesvirus bij patiënten met de juiste testresultaten “biologisch” zinvol is.
Lipkin presenteerde vervolgens bewijsmateriaal dat aangeeft dat het metabolomicavakgebied nog niet stevig in zijn schoenen staat. Een duidelijk ingrijpende verandering in de databases waar onderzoekers al enkele jaren op vertrouwden, maakte het “zeer moeilijk” om de resultaten van zijn recente NIH-studie te vergelijken met zijn laatste, die pas vorig jaar werd gepubliceerd (!). Dat zorgde waarschijnlijk niet voor een blij gezicht bij een onderzoeker die zich toelegt op nauwgezetheid en reproduceerbaarheid, maar het goede nieuws is dat, na het bijstellen van de gegevens, rekening houdende met de veranderingen, een gelijkaardige set metabolieten tevoorschijn gekomen is, als diegene die is opgedoken in zijn studies en in vroegere ME/cvs-studies in metabolomica.
Lage plasmalogeenniveaus – een eerste intrigerende bevinding van Lipkin.
Een fascinerend maar vroegtijdig resultaat betreft plasmalogenen, nl. lipiden die een belangrijke rol spelen in de structuur van celmembranen in het hart en de hersenen. Ze zijn in beide metabolomische studies van Lipkin opgedoken en zijn verlaagd in de hersenen bij Alzheimer, Parkinson, multiple sclerose en – op basis van deze voorlopige bevindingen – ook bij ME/cvs. Ze worden afgebroken door een verbinding genaamd cytochroom C, die wordt aangemaakt door de mitochondriën wanneer ze onder stress staan, en ook door de oxidatieve stress die vaak voorkomt bij ME/cvs.
De vondst over plasmalogenen zou, als ze standhoudt, een mooi verband kunnen leggen tussen de mitochondriale problemen, de oxidatieve stress in de hersenen en elders, de problematiek van vroegtijdige veroudering, en de problemen in het zenuwstelsel bij ME/cvs.
De pilootstudie over epigenetica van Lipkin was opmerkelijk door wat hij ermee deed: hij voegde een transcriptoomanalyse toe aan zijn studie.
Transcriptoomanalyses geven “een breed overzicht van welke cellulaire processen actief zijn en welke inactief zijn”. Lipkin was in staat om die twee analyses samen te brengen in een mooi pakket om niet alleen aan te tonen dat genen die geassocieerd worden met ijzeropname, niet uitgeschakeld lijken te zijn, maar de transcriptoomanalyse gaf ook aan dat ze minder actief zijn in real time. De verschillen waren bescheiden, maar Lipkin merkte op dat bescheiden verschillen kunnen gaan tellen als ze herhaaldelijk opduiken in een signaalpad, wat bij ME/cvs mogelijk het geval is.
Als dat zo is, kunnen ze een behoorlijk effect hebben. Lipkin verklaarde dat ze op basis van hun “zeer vroege” gegevens, de aanwezigheid van letsels kunnen “voorspellen” bij vier delen van het signaalpad voor de ijzeropname in de cel, wat een rol speelt in twee potentieel zeer belangrijke aspecten van ME/cvs: oxidatieve fosforylatie (ATP-productie) en oxidatieve stress.
Al bij al bood Lipkins presentatie een aantal fascinerende mogelijkheden. Ze zijn nog maar net van start gegaan – we weten niet of deze resultaten relevant zullen zijn voor ME/cvs – maar ze laten zeker duidelijk zien hoe deze grote en complexe ‘omica-studies’ in staat zijn om mogelijk een aantal antwoorden te bieden.
Om terug te komen op de kwestie van de pathogenen: Lipkin rapporteerde over een “serochip” die hij in samenwerking met Roche heeft ontwikkeld, en die hem in staat stelt om antilichamen te gebruiken voor het opsporen van eerder niet ontdekte infecties. In zijn werk met teken, bijvoorbeeld, kon hij dankzij de chip verschillende nieuwe infecties opsporen die door teken worden overgedragen.
Virusstudies brachten niets bij, maar een nieuwe benadering via antistoffen werkte wel.
Hij verwees vervolgens naar ‘acute flaccid myelitis’ of AFM [in het NL noemde men dit vroeger acute slappe verlamming door ruggenmergontsteking, intussen gebruikt men in het NL de Engelse term, n.v.d.r.] . Dit is een zeldzame (1 op 2 miljoen), maar verwoestende neurologische aandoening, waarvan het beginstadium, een milde virale infectie met enterovirussen, enige gelijkenissen vertoont met ME/cvs. (Avindra Nath zit ook midden in de jacht naar de oorzaak van de ziekte.) Het identificeren van de ziekteverwekker die de letsels in grote delen van het ruggenmerg van deze kinderen veroorzaakt, is een martelgang geweest. Enterovirussen staan hoog op de verdachtenlijst, maar zelfs Lipkins zeer gevoelige technieken, uitgevoerd in het cerebrale ruggenmergvocht, zijn vaak nutteloos gebleken.
Een Serochip die specifiek ontworpen werd om de ziekte te testen, leverde echter positieve resultaten op bij 87% van de kinderen met de ziekte en niet bij andere neurologische aandoeningen. Lipkin is dus op weg om mogelijk de grootste vraag bij ‘acute flaccid myelitis’ op te lossen: is een enterovirus de oorzaak van de ziekte? Lipkins resultaten zeggen van wel, en kunnen zelfs aanwijzen welke twee enterovirussen waarschijnlijk de boosdoeners zijn.
Zijn resultaten suggereren, zoals wordt vermoed in het geval van ME/cvs, dat acute flaccid myelitis een soort “hit-and-run” is: de ziekteverwekker slaat toe, zet een schadelijk proces in gang en verdwijnt daarna. Het succes van Lipkin hier geeft aan dat, als een vermeende trigger kan worden geïdentificeerd, er een specifieke antilichamentest kan worden geproduceerd om die te identificeren. Zijn volgende fase bestaat erin om zijn werk over schimmels en andere dingen af te ronden (bij mijn weten heeft nog niemand schimmels bij ME/cvs onderzocht) en vervolgens een serologische methode te gebruiken om dieper te graven.
Lipkins toespraak gaf een mooie mix van harde resultaten – consistenties gevonden in de microbioom- en metaboloomstudies – en intrigerende mogelijkheden, waarvan we zullen moeten afwachten of ze ook iets opleveren.
Lipkins lezing herinnerde ons er nog eens aan hoe goed het is om deze onderzoeker, met zijn brede scala aan geavanceerde technologieën, aan het werk te hebben voor ME/cvs.
Dr. Oh – de druk voor darmresultaten
Veroorzaken erg cytotoxische T-cellen in de darmen problemen bij ME/cvs?
Toen was het aan Dr. Oh, die onmiddellijk Lipkins darmconclusies ondersteunde met een van haar eigen vaststellingen, die aangeeft dat butyraatbacteriën inderdaad verminderd zijn bij ME/cvs. Toen ze butyraatbacteriën probeerde toe te voegen aan ME/cvs-kweken, slaagden die er niet in om te gedijen, wat suggereert dat iets in het krioelende darmecosysteem van ME/cvs-patiënten hen buiten werking stelde.
De vraag is natuurlijk wat de thermostaat (ontsteking) in de darmen van ME/cvs-patiënten omhoog draait? Het antwoord zouden die MAIT T-cellen kunnen zijn waar Unutmaz eerder naar verwees – en de slechte bacteriën waardoor ze geactiveerd worden.
Een zoektocht naar bacteriële triggers vond zo veel verschillende bacteriële soorten dat alleen al de diversiteit ervan, zoals Dr. Oh zei, haar met verstomming sloeg. Daarna werd het nog ingewikkelder. Het is bekend dat MAIT-cellen worden geactiveerd door antigenen die geproduceerd worden uit een voorloper van het biosynthesepad van riboflavine (Vitamine B2), maar Oh rapporteerde dat: (a) niet alle bacteriële soorten die MAIT-cellen activeren, riboflavine aanmaken; en dat (b) sommige die wel riboflavine aanmaken, geen MAIT-cellen activeren.
Verhouding bacterioïden t.o.v. firmicutes kan verschuiven bij ME/cvs
Het feit dat onder de bacteriën een verminderde verhouding bacterioïden tegenover firmicutes gevonden wordt bij ME/cvs en dat dit ook aangetroffen wordt bij andere ziekten zoals inflammatoire darmziekten (IBD) en diabetes type 2, suggereert dat het negatieve effecten kan hebben.
Toen Oh zei dat het echt niet “zo makkelijk” was, moest ik lachen omdat het helemaal niet gemakkelijk overkwam, maar toen werd het wel nog een stuk ingewikkelder. Lipkin en Oh kijken naar daadwerkelijke bacteriële soorten – een grote sprong voorwaarts in duidelijkheid voor ME/cvs – maar soorten, zo blijkt, kunnen je alleen maar tot op een bepaald punt brengen. Het echte verschil zit hem in de stammen die binnen een soort gevonden worden. Hoe verschillend kunnen stammen binnen een soort zijn? Broccoli, bloemkool, spruitjes en kool zijn allemaal varianten van dezelfde soort. Er zijn goedaardige E. coli-stammen en dodelijke.
Precisiebehandelingen voor de darmen
De vraag wordt dus, welke bacteriestammen de MAIT-cellen het meest activeren, en daar zijn ze naar op zoek. Tot dusver hebben ze een enorm verschil gevonden in de activering van MAIT-cellen binnen verschillende stammen van een bacteriële soort.
Het uiteindelijke doel is een precisie-microbioomtherapie die tot doel heeft het microbioom terug te brengen naar een gezonde, ontstekingsvrije toestand. Antibiotica, lang de geprefereerde therapeutische methode, zijn een te bot middel. Precisievervangingen, waaronder probiotische transplantaties en zelfs gefabriceerde probiotica zijn de trend van de toekomst.
In haar antwoord op een vraag over dieet, merkte Oh op dat zij dieet in hun studies zullen opnemen. In feite wordt alles, nl. immuniteitsresultaten, darmresultaten, dieet, enz., meegenomen in de big data. Dieet heeft wel een invloed op het microbioom, en het kan een rol spelen in de therapeutische aanpak van ME/cvs. (Het is moeilijk te geloven dat het een rol van betekenis kan spelen bij het in gang zetten van de ziekte). Oh stipte aan dat we, net als met onze genen, geboren worden met onze eigen unieke bacteriële samenstelling, die door dieet tot op zekere hoogte kan worden beïnvloed.
Oh zei dat het heel goed mogelijk is dat onderzoekers in staat zullen zijn om een gespecialiseerde fecale transplantatie te ontwikkelen, die, door middel van een of enkele bacteriële soorten, de darmproblemen bij ME/cvs verhelpt. Wanneer dat zou kunnen gebeuren, daar gaf ze liever geen antwoord op….
Toch heeft het Unumatz/Oh-team de exploratiefase achter zich gelaten, dat wil zeggen, ze hebben een traject. Ze hebben een T-cel die, volgens hun onderzoek, een belangrijke speler kan zijn, ze zijn aan het bepalen welke bacteriële soorten en zelfs stammen de productie van die T-cel op gang kunnen brengen, en als ze die kunnen identificeren, zullen ze een kans hebben om MAIT-cellen uit te schakelen. Als ze gelijk hebben, kan het terugdringen van de immuunactivatie, die volgens velen de motor is van deze ziekte, de oplossing zijn.
Het grote idee van Bhupesh Prusty
“Er zit duidelijk iets in het serum van de (ME/cvs) patiënt” Prusty
Bij het ontwikkelen van zijn grote idee, kwam Prusty tot dezelfde conclusie als Ron Davis en Fluge en Mella: iets in het serum van ME/cvs-patiënten zorgt ervoor dat hun cellen geen energie meer kunnen aanmaken.
Wat een intrigerend figuur is Bhupesh Prusty! Slechts enkele minuten nadat Ian Lipkin meldde dat hij geen bewijs kon vinden dat herpesvirussen een rol spelen bij ME/cvs, suggereerde deze jonge Duitse onderzoeker van de Universität Würzburg dat infecties met HHV-6 nog steeds levend en wel zijn bij ME/cvs en ze breken de cellulaire energieproductie af. De titel van zijn lezing, “Pathogene veranderingen van de mitochondriale dynamica: een werkmodel voor ME/cvs”, spreekt voor zich.
Hij werd gefinancierd via de Ramsay Awards van SMCI om ME/cvs te bestuderen (en de HHV-6 Foundation), en was een van de weinige onderzoekers van buiten de VS die een presentatie gaf. Gezien de NIH hem uitnodigden, moeten ze wel gedacht hebben dat hij goed bezig is.
Het afgelopen jaar is het vrij duidelijk geworden dat er iets aan de hand is met de energieproductie van onze immuuncellen. Zou het om een ziekteverwekker gaan? In een van de meer uitdagende lezingen van de conferentie, maakte Prusty duidelijk dat hij dacht van wel. De samenhang tussen ziekteverwekkers en ME/cvs is klaar en helder: sinds de Dubbostudies zijn de gegevens zeer duidelijk, of het nu gaat om EBV of een ander herpesvirus, of om giardia of Coxsackie of een andere ziekteverwekker, na elke ernstige infectie blijft er in de regel een deel van de mensen achter in een langdurige ME/cvs-achtige toestand.
De hamvraag die dit vakgebied in de ban houdt, is natuurlijk hoe dat in zijn werk gaat. Prusty baseert zijn presentatie op HHV-6A-data, maar hij gelooft dat dit pathogeen, en herpesvirussen in het algemeen, het topje van de ijsberg vormen. Hij gelooft dat zijn model ook van toepassing is op andere ziekteverwekkers.
Niet noodzakelijk wat er in de handboeken staat… In hun geëlongeerde vorm spelen de mitochondriën een belangrijke rol in de immuniteit.
Prusty is, net als Naviaux, van mening dat de mitochondriën veel meer zijn dan de energieleveranciers van onze cellen: ze spelen ook een sleutelrol in de antivirale reactie van de cel.
Prusty’s data geven aan dat HHV-6A, de meer ziekmakende van de HHV-6-virussen, verhindert dat de mitochondriën zich samenvoegen om de geëlongeerde linies te vormen die meewerken aan de antivirale verdediging.
Prusty vond een miRNA dat instaat voor het afbreken van de mitochondriën. HHV-6A bevordert niet alleen de expressie van dit miRNA, maar produceert een beetje RNA (sncRNA-U14) dat ook verhindert dat de mitochondriën zich samenvoegen om virussen uit te schakelen. Daarenboven zorgt een virale reactivering ervoor dat de ATP-niveaus dalen.
Verdacht RNA wordt gevonden in heel de familie van herpesvirussen.
Dan liet Prusty zien dat het stuk RNA dat volgens hem de werking van de mitochondria blokkeert, binnen de hele herpesvirusfamilie te vinden is. Hij noemde het een “potentieel universele” methode die ziekteverwekkers gebruiken om de mitochondria te treffen.
Maar hoe zit het met HHV-6A? Lipkin meldde zojuist dat hij geen enkel bewijs kon vinden dat HHV-6 een belangrijke rol speelt bij ME/cvs. Prusty zocht en bleef zoeken. Bloed en serum kwamen niet met het antwoord. PBMC’s waren een beetje beter, maar toen hij keek, was er echt niet veel meer te zien: zelfs als het virus aanwezig was, waren de niveaus laag.
Kijk naar het groene (geëlongeerde mitochondriën) dat verdwijnt en naar de daling in de grafiek rechts, wanneer de oppervlakte van de mitochondriën afneemt terwijl de mitochondriën uit elkaar beginnen te vallen.
Stond er nog een mooie hypothese op het punt om het loodje te leggen? Prusty zocht verder naar bewijs dat zijn geheimzinnige RNA aanwezig was in bloedstollingscellen en hij vond het, bij ongeveer 40% van de patiënten en in geen enkele van de controles.
En toen kwam er wat serendipiteit in het spel. Fluge en Mella hadden net een artikel gepubliceerd en Ron Davis had gesuggereerd dat iets in het serum van ME/cvs-patiënten de ATP-productie verstoorde, wat, zoals Prusty het noemde, een “veroudering” teweegbracht, iets dat lijkt op, zou je denken, het hypometabolisme zoals voorgesteld door Naviaux.
De mitochondriën staan in het groen. Ter herhaling: serum van ME/cvs-patiënten (beelden rechterkant) toevoegen aan gezonde cellen zorgt ervoor dat de mitochondriën uit elkaar vallen en afnemen.
Toen Prusty het serum van ME/cvs-patiënten aan zijn kweek toevoegde, begonnen de mitochondriën uiteen te vallen. Toen hij de heldere bovendrijvende vloeistof van een HHV-6-reactivering toevoegde, voltrok zich hetzelfde proces.
Het was fantastisch om te zien dat de serumbevindingen van Ron Davis en Fluge/Mella in Duitsland in een compleet andere cohort werden gereproduceerd. Hoewel er slechts één studie gepubliceerd is met deze bevindingen, is het feit dat serum van ME/cvs-patiënten uit de VS, Noorwegen en Duitsland dezelfde resultaten lijkt te produceren, inderdaad goed nieuws.
Verwijzend naar een grafiek waar ik helemaal niets van snapte, meldde Prusty dat, wanneer het serum van ME/cvs-patiënten uit de cellen verwijderd werd, dit een verbluffende transformatie teweegbracht: de mitochondriën begonnen zich te herstellen, kregen opnieuw hun langwerpige vorm en leken weer gezond.
Prusty tracht die mysterieuze, mitochondriaalremmende factor op een zeer interessante plek te isoleren: de exosomen die Maureen Hanson in haar NIH-onderzoekscentrum aan het onderzoeken is. Exosomen, kleine blaasjes die af en toe opborrelen uit de cellen, zijn een andere vorm van cellulaire communicatie. Door hun inhoud af te scheiden of op een andere manier met andere cellen te communiceren, kunnen ze de cellulaire functie veranderen. Als iets in het serum van ME/cvs-patiënten problemen veroorzaakt, kan het een exosoom zijn. Een andere mogelijkheid is dat hoge niveaus van oxidatieve stress, kleine RNA’s of cytokines of andere eiwitten het probleem uitmaken.
Prusty’s werk met serum heeft de weg mooi geëffend voor Ron Davis’ presentatie.
Ron Davis – altijd vooruit duwen
Davis begon zijn toespraak met de erkenning dat de titel “Vastleggen van nieuwe mechanische en diagnostische paradigma’s voor ME/cvs” een beetje optimistisch was, maar met opzet, omdat we altijd vooruit moeten gaan.
Hij kon het niet correcter stellen. Onze daden sluiten altijd aan bij de toekomst die we in gedachten hebben. Als die toekomst er een is van berusting, van weinig verandering en vooruitgang, dan zullen onze gevoelens, onze gedachten en onze daden daarmee in harmonie zijn en zullen de dingen waarschijnlijk hetzelfde blijven als vroeger.
Dit zijn echt wel big data!
Berusting zorgt voor een eigen soort energie. Er is een soort van gerechtvaardigde troost in de wetenschap dat dingen nooit zullen veranderen, dat dingen zijn voorbestemd om te gaan zoals ze gaan. Het geeft je een gevoel van controle, maar het ontneemt je ook de mogelijkheid om te proberen de dingen te veranderen, en uiteindelijk valt er niets te rapen op die weg.
Als we daarentegen onszelf een toekomst voorhouden waarin deze ziekte erkend en bestudeerd wordt, waarin zieke mensen gezond worden, dan zullen onze gedachten, gevoelens en daden met die toekomst samenvallen en zullen we vrij worden om in beweging te komen en de acties te ondernemen om die dingen uiteindelijk tot stand te brengen. Ik heb geen idee wanneer die dingen zullen gebeuren, maar ik weet wel dat het een veel boeiender en bevredigender toekomst is om op uit te kijken. Het brengt zelfs een gevoel van zingeving in het lijden.
Davis’ eerste poging om de toekomst van een gezonde zoon en de ME/cvs-gemeenschap te verwezenlijken, was om zoveel mogelijk moleculaire gegevens te verzamelen van mensen bij wie deze ziekte het helderst oplicht: de heel ernstig zieke mensen (20 ernstig zieke patiënten en hun 15 families). Als Davis zijn project door het verleden had laten bepalen, zou dit project nooit zijn gerealiseerd. Er moesten nieuwe manieren worden bedacht om gegevens van bedgebonden patiënten te verzamelen. En om de gegevens vervolgens beschikbaar te stellen aan externe onderzoekers, moest hij een opening prikken in Stanfords firewall – iets wat nog nooit eerder was gedaan. Het kostte veel tijd, maar de firewall werd doorbroken en de gegevens zijn nu beschikbaar voor onderzoekers buiten Stanford.
Het punt is dat de toekomst waarin Davis leeft, nl. zo snel mogelijk deze ziekte te verslaan, samenwerking vereist en het delen van gegevens op een zo breed mogelijke schaal. Met die toekomst voor ogen kon Davis een manier vinden om Stanford iets te laten doen wat het nog nooit eerder had gedaan: buitenstaanders binnen zijn poorten toelaten.
Het was mooi om te zien dat de cytokineniveaus verband houden met de ernst van de ziekte in Davis’ kleine maar zeer ernstig zieke ME/cvs-groep, zoals we hebben gezien in Montoya’s veel grotere en minder zieke groep. (Meerdere keren heeft Davis duidelijk gemaakt dat hij gelooft dat zijn ernstig zieke groep waarschijnlijk ernstiger ziek is dan andere, dat wil zeggen dan die van Dr. Montoya!) Dit vakgebied lijkt een nieuwe manier te ontwikkelen om naar cytokines te kijken – die, na alle wisselende cytokineresultaten, lijkt te werken voor ME/cvs. We introduceren een nieuwe visie op het immuunsysteem, die tegen barrières aanloopt, wat blijkbaar noodzakelijk is bij deze ziekte die categorieën uitdaagt.
De zoektocht naar virussen, bacteriën en parasieten is nog niet voorbij, maar ze lijkt bijna voorbij en er is niets belangrijks uit de bus gekomen. Een diepgaande genoomanalyse (gratis aangeboden door Illuminex), wordt nog steeds geëvalueerd, maar ze heeft wel al uitgewezen dat alle 20 ernstig zieke patiënten schadelijke mutaties hadden in hun IDO2-gen. Omdat die mutaties vaak voorkomen, zouden ze in een geautomatiseerd onderzoek niet tevoorschijn zijn gekomen, maar er was iets nieuws bij de ME/cvs-patiënten: veel van hen waren homozygoot, d.w.z. beide allelen van hun genen droegen de mutatie, in plaats van slechts één.
Davis beschreef de “metabole valstrik”-hypothese van Robert Phair, hoe hoge tryptofaanniveaus het IDO1-enzym kunnen uitschakelen, wat op zijn beurt het serotoninesignaalpad kan uitschakelen. Er is een back-up, het IDO2-enzym, dat de problematische stof, tryptofaan, omzet in kynurinine, waardoor de tryptofaanniveaus weer dalen tot het punt waarop IDO1 en het serotoninesignaalpad weer functioneren. Het modelleringswerk van Phair suggereert dat zelfs een heterozygote mutatie het vermogen van IDO2 om de tryptofaanniveaus te verlagen, zo kan beschadigen dat het circuit gebroken blijft.
Het punt van deze valstrik is, dat als ze inderdaad voorkomt bij ME/cvs (of andere chronische ziekten), het erg moeilijk is om er uit te geraken. Davis suggereerde zelfs dat metabole valstrikken kunnen verklaren waarom ziekten vaak chronisch zijn en zo moeilijk om uit te geraken. Als je er eenmaal een hebt, heb je er een voor het leven. Phair en Davis hebben in feite nog een andere, mogelijke metabole valstrik ontdekt, waarbij tyrosine betrokken is.
Het model van de tryptofaanvalstrik bepaalt dat tryptofaan (trp) toeneemt, de kynurenine/trp-verhouding afneemt, en dat de flux door die route verstoord wordt. De valstrik leek te zijn omschreven, de resultaten van de eerste zes patiënten kwamen ermee overeen, maar verdere tests toonden te veel schommelingen aan, wat erop wijst dat de tests niet te vertrouwen waren. Ze bekeken het opnieuw, veranderden de techniek om het signaal te versterken, schakelden over op een betere massaspectrometer, en kregen nog steeds resultaten die alle kanten op gingen. Ze filterden de cellen uit om zich te concentreren op de dendritische cellen, waarvan wordt aangenomen dat ze in de valstrik zitten, en ze kregen nog steeds te veel fluctuaties. Het kan echter zijn dat de valstrik slechts in een deel van de dendritische cellen aanwezig is, dus de volgende stap is om geïsoleerde dendritische cellen te onderzoeken.
Maar dat is hoe de wetenschap in zijn werk gaat! Niemand heeft ooit gezegd dat het gemakkelijk zou zijn, en Davis heeft al meerdere malen opgemerkt hoe moeilijk het is en hoe complex het lichaam is. Hobbels op de weg zijn te verwachten.
Davis stelde dat de hypothese van de Metabole Valstrik steek houdt – het impliceert, zoals Cortenes hypothese (op een andere manier), dat problemen met serotonine dingen in de hersenen verknoeien. Als hij aanwezig is, zou de metabole valstrik de darm, de hersenstam en het immuunsysteem kunnen beïnvloeden.
Nanonaald
Tegelijkertijd blijft de nanonaald op een positievere noot, een verbazingwekkende specificiteit bij ME/cvs vertonen. Een snelle blik op de grafiek geeft een enorme scheiding aan tussen de ME/cvs-patiënten (in het rood) en de gezonde controles (in het blauw). Statistisch gezien is de kans dat zoiets bij toeval zou gebeuren, in de grootteorde van 1 op een miljard. We zouden de resultaten binnenkort moeten zien in het officiële tijdschrift van de National Academy of Sciences – “The Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, en dat is echt wel een vooraanstaand tijdschrift.
Bovendien houdt de fascinerende plasmakwestie stand. Door ME/cvs-plasma toe te voegen aan gezonde cellen slaan de impedantieniveaus op hol, terwijl het toevoegen van gezond plasma aan ME/cvs-cellen ervoor zorgt dat ze normaal reageren. Iets in het bloed lijkt onze cellen een pak slaag te geven. Studies tonen aan dat het geen metaboliet is, ons metabolisme produceert geen metabole afbraakcomponent die onze cellen verstoort. Het lijkt ook geen cytokine te zijn, maar het was een misschien wel een zeer grote meevaller dat Davis het probleem met een exosoom wist te reconstrueren. Davis zou zich er niet op laten vastpinnen dat het een exosoom is, maar zo ziet het er op dit moment uit. Dat zou een geweldige doorbraak en goed nieuws zijn, aangezien zowel Maureen Hanson als Prusty exosomen aan het bestuderen zijn.
We weten dat de nanonaald aangeeft dat er iets drastisch anders aan de gang is met de cellen van ME/cvs-patiënten wanneer ze onder druk gezet worden met een zoutoplossing, maar we weten nog steeds niet wat – een vraag die duidelijk beantwoord moet worden. Davis opperde dat het verhoogde impedantiesignaal een mitochondriale afbraak kan weerspiegelen en dat zou zeker steek houden, gezien wat we intussen weten. Twee geneesmiddelen, beide afkomstig van Bob Naviaux, die in staat zijn om dat signaal uit te schakelen (Copaxone en een SS-peptide), wijzen daar op.
Toen kwam er een voorlopige, maar echt eigenaardige bevinding: verhoogde gehaltes aan kwik (niet zo vreemd) en hoge gehaltes aan uranium (echt eigenaardig) waren geassocieerd met lage seleniumgehaltes in de haaranalyses van een belangrijke subgroep van patiënten. Zowel de kwik- als de uraniumproblemen zijn het gevolg van lage seleniumgehaltes. Interessant genoeg speelt selenium ook een rol bij de omzetting van T4 naar T3 in de schildklier. (Chris Kressler adviseert om je seleniumniveaus te laten testen en, in het algemeen, met behulp van voedingsmethodes (geen seleniumsupplementen) om de seleniumniveaus bij hypothyroïdie op een veilige manier te verhogen.)
Een gemeenschappelijk thema?
Veel van het werk was voorlopig, maar het was fascinerend om mogelijke overlappingen te zien ontstaan. De vroegtijdige mitochondriale bevindingen van de intramurale studies, Lipkins mogelijke bevindingen over plasmalogenen en epigenetisch ijzer, de mitochondriale afbraak die Prusty teweegbracht met behulp van ME/cvs-plasma of de reactivering van HHV-6A, en de resultaten van Ron Davis’ nanonaald en plasma-uitwisseling wezen allen op een algemeen thema: problemen met mitochondriën en met zuurstoftoevoer/-gebruik – wat, nu ik het zo bedenk, op dag 1 naar voren kwam in de presentaties van David Systrom, Maureen Hanson en Betsy Keller. Bovendien is er een nieuwe mogelijke boosdoener opgedoken – exosomen – waar Maureen Hanson en Prusty op dit moment naar kijken.
In een notendop
Orthostatische intolerantie komt vaak voor, wordt vaak niet gediagnosticeerd en kan vaak behandeld worden.
Sommige van Dr. Montoya’s patiënten hebben goed gereageerd op langdurige antivirale middelen tegen het herpesvirus.
Precisiegeneeskunde helpt Dr. Peterson om diagnoses op te sporen die voorheen over het hoofd zouden zijn gezien.
Vroege resultaten van de intramurale studie suggereren dat er mitochondriale afwijkingen en lage hoeveelheden B-cellen in het ruggenmergvocht worden aangetroffen.
Drie grote darmstudies hebben alle drie een afname van de butyraatdarmbacteriën gevonden, wat suggereert dat er een ontstekingsbevorderend darmecosysteem bestaat bij ME/cvs. Twee studies hebben een toename van mogelijk pathogene clostridiumsoorten gevonden.
Zowel Ian Lipkin in zijn “normale” ME/cvs-groep als Ron Davis in zijn kleinere ernstig zieke ME/cvs-groep hebben geen enkel bewijs gevonden van abnormale virale activiteit. Lipkin merkte echter wel op dat gespecialiseerde antilichaamtests succesvol kunnen zijn in de zoektocht naar de identificatie van virale triggers bij ME/cvs.
De metabolomica-resultaten blijven goede coherentie vertonen over de studies heen.
Ian Lipkins vroege bevinding van verhoogde plasmalogenen kan oxidatieve stress, mitochondriale problemen en neurodegeneratieve problemen met elkaar in verband brengen.
Ian Lipkins zeer vroege epigenetische/transcriptoomresultaten voorspellen problemen met cellulaire ijzerabsorptie en uiteindelijk zijn er mitochondriale problemen aanwezig.
Oh is op zoek naar specifieke bacteriestammen die hoge niveaus van MAIT-cellen genereren, waarvan Deruya Unutmaz denkt dat ze grote problemen kunnen veroorzaken bij ME/cvs.
Oh sprak de hoop uit voor een fecale transplantatie met hoge precisie, die de darmecosystemen van ME/cvs-patiënten weer normaal zou maken.
Prusty, een jonge Duitse onderzoeker, is van mening dat een klein beetje HHV-6A-RNA in staat is om ervoor te zorgen dat mitochondriën niet meer samenwerken om te helpen bij de antivirale afweer. Dit RNA wordt gevonden door de hele herpesvirusfamilie heen.
In een nogal verbluffende aanvulling op de plasmabevindingen van Ron Davis en Oystein Fluge, ontdekte Prusty dat zowel het serum van ME/cvs-patiënten als het serum dat betrokken is bij de reactivering van HHV-6, ervoor zorgden dat de mitochondriën uiteenvielen, waardoor hun antivirale afweer werd stopgezet.
Ron Davis stelt vast, zoals Jose Montoya hem voordeed bij minder ernstig zieke patiënten, dat cytokineniveaus gecorreleerd zijn met de ziekte-ernst bij zijn ernstig zieke cohort.
Bij het testen van de geldigheid van de hypothese van de Metabole Valstrik heeft men een addertje onder het gras gevonden, want noch het filteren van cellen, noch het veranderen van de media, noch het verbeteren van de gebruikte instrumenten, heeft geleid tot een betrouwbaar resultaat. Hierna zal de groep de Valstrik bij individuele dendritische cellen bestuderen.
De nanonaald blijft in staat om ME/cvs-patiënten met een verbazingwekkende specificiteit te onderscheiden van gezonde controles en de resultaten zullen binnenkort worden gepubliceerd in een gerenommeerd tijdschrift.
Uit plasma-uitwisselingsexperimenten blijkt nog steeds dat iets in het plasma van ME/cvs-patiënten ervoor zorgt dat hun cellen zich vreemd gedragen wanneer ze onder (zout)stress worden geplaatst. In een mogelijk belangrijke doorbraak suggereren vroege tests dat exosomen, kleine blaasjescellen die met andere cellen communiceren, verantwoordelijk kunnen zijn. Zowel Maureen Hanson als Prusty (en vermoedelijk Ron Davis :)) onderzoeken exosomen bij ME/cvs.
Vroege haaranalyseresultaten wijzen op een verhoogd kwik- en uraniumgehalte (!) in combinatie met een verlaagd seleniumgehalte. De steekproef is evenwel klein.
© Health Rising. Vertaling Els, redactie Abby en Zuiderzon, ME-gids.
Alle dia’s en screenshots zijn afkomstig van de NIH-Conferentie, via Cort Johnson ter beschikking gesteld.
Lees ook
