Een diepe duik in de spieren loont
Het is zo goed om te zien dat er meer onderzoek wordt gedaan naar de spieren bij het chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs). De recente langdurige COVID-studie van Rob Wüst naar de effecten van lichaamsbeweging op de spieren heeft vruchten afgeworpen, en net daarna hebben we nu een heel ander onderzoek naar de spieren – en dit suggereert ook een behandelingsmogelijkheid.
Merk op dat beide onderzoeken grotendeels werden gefinancierd door patiëntenorganisaties: Wüsts studie door de Solve ME/cvs Initiative, en de Patient-Led Research Collaborative for Long COVID, en de Xiao co-led studie, hieronder, door de Open Medicine Foundation.
Patiëntenorganisaties zijn er goed in om voorop te lopen en nieuwe inzichten en zelfs nieuwe onderzoeksgebieden aan te boren. Ze gaan dapper verder waar de grote financiers zoals de NIH dat niet doen en in deze twee gevallen (en andere) hebben ze resultaat geboekt. We kunnen in de toekomst meer over deze onderwerpen verwachten.
Metabole ontregeling en behandelingsmogelijkheden?
De studie “Systems Modeling Reveals Shared Metabolic Dysregulation and Novel Therapeutic Treatments in ME/cvs and Long COVID“, [Systeemmodellering onthult gedeelde metabole ontregeling en nieuwe therapeutische behandelingen bij ME/cvs en langdurige COVID] werd geleid door Wenzhong Xiao van de Open Medicine Foundation en onderzoekers van het Laboratory of Genetic Evolution & Animal Models (Chinese Academie van Wetenschappen). Ze was niet groot – ze omvatte 13 ME/cvs-patiënten en 12 gezonde controles (evenals een externe langdurige COVID-groep in een deel van de studie) – maar ze maakte gebruik van geavanceerde analysetechnieken en, wat nog belangrijker was, ze nam een diepe duik in de spieren.
De onderzoekers gebruikten een baanbrekende modelleringstechniek genaamd “genoomwijde metabole precisiemodellering (GPMM)” die genexpressie, eiwitten en “kinetome”-gegevens integreert om te voorspellen welke metabole netwerken betrokken zijn. Met andere woorden, deze techniek kan precies doen wat we willen doen met deze grote datasets: alle factoren samenbrengen.
Het was geen verrassing dat Wenzhong Xiao, de senior auteur, dit soort onderzoek leidde. Xiao is mededirecteur van de Ronald G. Tompkins Harvard ME/cvs Collaboration van de Open Medicine Foundation aan de Harvard Affiliated Hospitals en directeur van het Immuno-Metabolic Computational Center aan het Massachusetts General Hospital (MGH), Harvard Medical School. Xiao houdt zich vooral bezig met het samenbrengen van grote datasets om ziekten beter te begrijpen.
Merk op dat dit onderzoek volledig over metabolisme ging – het gebruikte modelleringstechnieken om te bepalen hoe meerdere factoren (genexpressie, eiwitten, kinetoom) de metabole netwerken in het lichaam beïnvloedden. Deze netwerken werken samen om energie en de essentiële bouwstenen van het lichaam (eiwitten, vetten, nucleïnezuren en sommige koolhydraten) te produceren. Als er iets mis is met de energieproductie, kan dat heel goed zichtbaar zijn in onze stofwisseling. In de afgelopen tien jaar zijn metabole studies steeds belangrijker geworden voor ME/cvs.
Het onderzoek toonde ook het belang aan van open data: het gebruikte spiergegevens van Naths intramurale onderzoek om de betrokken metabole netwerken te analyseren. Vervolgens vergeleken ze deze bevindingen met gegevens uit de recente spierstudie van Rob Wüst naar langdurige COVID om te bepalen hoe vergelijkbaar ME/cvs en langdurige COVID waren.
Resultaten
ME/cvs
De bevindingen belichtten zes metabolische signaalpaden (neerwaarts gereguleerd: alanine- en aspartaatmetabolisme, pyrimidine katabolisme, aminosuikermetabolisme, arginine- en prolinemetabolisme pathways; opwaarts gereguleerd: pentosefosfaat) waarbij de alanine- en aspartaatmetabolismesignaalpaden het meest neerwaarts gereguleerd waren.
Daarna deden ze een “all-knockout analyse”, wat misschien betekent dat de pathways tegen elkaar werden afgezet totdat de meest significante pathway naar voren kwam (???). Hoe dan ook, de analyse bracht alanine en aspartaat naar voren als de meest prominente “agonistische” metabolieten; d.w.z. metabolieten, als ik het goed lees, die het metabolisme in ME/cvs het meest zouden verbeteren.
Langdurige Covid
Vervolgens beoordeelden ze de metabole veranderingen die optraden voor en na een inspanning in de verhelderende langdurige COVID-studie van Rob Wust – en ontdekten dat asparagine de meest neerwaarts gereguleerde aminozuurmetaboliet was zowel in bloed- als in spiermonsters.
Lees ook: Inspanning veroorzaakt spierschade en energie-uitputting bij langdurige COVID
ME/cvs en langdurige COVID
De auteurs concludeerden dat “een fundamentele verstoring in het aminozuurmetabolisme en energiemetabolisme” is opgetreden zowel bij ME/cvs als bij langdurige COVID. De meest significante metabole verandering die werd gevonden, betrof de afbraak en omzetting van alanine en aspartaat.
Aanwijzingen dat er iets mis is met alanine zijn al een paar keer opgedoken bij ME/cvs. McGregors studie uit 1996 “Preliminary determination of the association between symptom expression and urinary metabolites in subjects with chronic fatigue syndrome“, [Preliminaire bepaling van de associatie tussen symptoomexpressie en urinaire metabolieten bij proefpersonen met het chronischevermoeidheidssyndroom] stelde dat beta-alanine (en een onbekende metaboliet) “een moleculaire basis zou kunnen bieden voor het ontwikkelen van een objectieve test voor CVS”. In 2006 werden in zijn “Preliminary determination of a molecular basis of chronic fatigue syndrome” [Voorlopige bepaling van een moleculaire basis van het chronischevermoeidheidssyndroom] verminderingen in alanine aangewezen als een sleutelfactor bij ME/cvs. Verlagingen in het alaninegehalte in de darmen doken op in een recent overzicht van darmmicrobioomonderzoeken. Een massaspectrometriestudie uit 2022 vond veranderingen in het metabolisme van beta-alanine (en arginine en proline).
Effecten
Wat doen deze twee aminozuren in het lichaam? Alanine vangt en ruimt ammoniak op en speelt een rol in de TCA-cyclus in de mitochondriën. De drastische vermindering van alanine die bij ME/cvs werd gevonden, suggereerde dat het ammoniakverwijderingsproces verstoord was.
Dat zou wel eens heel belangrijk kunnen zijn voor deze ziekten. Studie na studie heeft aangetoond dat aminozuren bij ME/cvs bij voorkeur worden gebruikt om energie te produceren. Aminozuren hebben echter een vervelend stikstofatoom aan zich vastzitten waar afgerekend mee moet worden.
Het lichaam elimineert gewoonlijk de stikstof uit aminozuren met behulp van een reeks van “veilige” methoden, maar deze veilige methoden bleken tekort te schieten in metabolomische studies bij ME/cvs. Chris Armstrong – die het Australia Open Medicine Foundation Research Center leidt – gelooft dat de stikstofbijproducten van aminozuurafbraak bij ME/cvs mogelijk leiden tot “onveilige” vormen zoals ammoniak of peroxynitriet.
Er is natuurlijk niets goeds aan een verhoogd ammoniakgehalte in het lichaam. Het remt celgroei en beschadigt cellen en gooit in het algemeen de boel in het honderd. Armstrong onderzoekt cellen van ME/cvs-patiënten om vast te stellen of dit zo is.
Lees ook: Chris Armstrong en de jacht op de metabole basis van ME/cvs
Men kan zich afvragen of het giftige gevoel dat sommige mensen ervaren, gedeeltelijk te wijten is aan verhoogde ammoniakspiegels? Een ander mogelijk verband is dat de lever een belangrijke bron van ammoniakstofwisseling is en dat verschillende onderzoekers geloven dat leverproblemen ook een rol kunnen spelen bij ME/cvs.
Suggestie voor behandeling
De auteurs stelden dat “het toedienen van deze twee aminozuren (LOLA – zie hieronder) mogelijkerwijs een redding zou kunnen zijn voor de metabole veranderingen die worden waargenomen bij ME/cvs-patiënten” (!). Dit is de eerste metabole studie die ik me kan herinneren die een specifieke behandeling voorstelde. (Een metabolische studie leidde wel tot Dr. Kaufmans gebruik van oxaloacetaat, maar hij heeft dat supplement laten vallen toen hij merkte dat het moeilijk te vinden was).
LOLA
LOLA is de term die wordt gebruikt voor het L-ornithine L-aspartaat supplement. LOLA wordt al tientallen jaren gebruikt om de ammoniakspiegel te verlagen bij niet-alcoholische leververvetting. Merk op dat de auteurs niet beweren dat suppletie met L-alanine en L-ornithine ME/cvs zal genezen. Laten we hen dat niet aanrekenen. Ze suggereren dat het “mogelijk sommige van de kernsymptomen kan verlichten”; d.w.z. sommige van de kernsymptomen minder ernstig kan maken.
In de VS is de L-ornithine L-aspartaat (LOLA) supplementcombinatie verkrijgbaar in poeder- of pilvorm op Amazon (n.v.d.r.: niet leverbaar in BE of NL). (Health Rising profiteert niet van de verkoop via Amazon).
Je kunt je echter afvragen hoe ze zouden kunnen samenwerken met oxaloacetaat – gezien de zeer nauwe connectie met L-aspartaat (zie hieronder) – en andere mitochondriale supplementen, of in combinatie met het leversupplementenschema dat Efthymios Kalafatis‘ artificiële intelligentie-analyse opleverde.
Lees ook: Efthymios’s Artificial Intelligence-Aided ME/CFS Recovery Story
Laten we eens kijken wat de twee componenten in LOLA (L-ornithine L-aspartaat) kunnen doen.
L-aspartaat
L-aspartaat zou het ASN/ASP-signaalpad versterken. Op een website stond dat L-aspartaat wordt gebruikt om spierkracht te vergroten, sportprestaties te verbeteren en vermoeidheid te verminderen. Uit één onderzoek bleek dat L-aspartaat weliswaar niet de kracht verhoogde, maar wel het uithoudingsvermogen tijdens herhaalde sprints. Er is ook aangetoond dat het lactaat verlaagt en de oxidatie van vetzuren verhoogt, wat bij ME/cvs verstoord lijkt te zijn. Mogelijk kan het ook de stikstofmonoxideniveaus verhogen en de bloeddoorstroming verbeteren.
Gezien de huidige belangstelling voor oxaloacetaat bij ME/cvs en langdurige COVID, is het interessant dat L-aspartaat buiten de mitochondriën wordt omgezet in oxaloacetaat, en eenmaal binnen de mitochondriën wordt oxaloacetaat weer omgezet in aspartaat. Het helpt ook bij de verwijdering van ammoniak. Het kan ook de productie van testosteron bevorderen.
Lees ook: Oxaloacetate: the Best Mitochondrial Supplement for ME/CFS (and Long COVID?)
Suppletie met L-aspartaat kan het energieniveau verbeteren, ammoniak helpen verwijderen, de spiermassa vergroten, de leverwerking verbeteren en helpen bij atherosclerose. Het kan ook bijwerkingen hebben zoals een opgeblazen gevoel en diarree.
Zoals altijd is het het beste om laag te beginnen en traag op te bouwen.
L-ornithine
Het toevoegen van L-ornithine zou de neerwaarts gereguleerde arginine- en proline-metabolismepaden kunnen versterken en zou kunnen helpen bij het elimineren van ammoniak door het om te zetten in ureum, dat vervolgens wordt afgevoerd in de urine. Zoals een site het formuleert, helpt L-ornithine “bij het verwijderen van lichamelijke afvalstoffen en vermoeidheidsveroorzakende metabolieten in de spieren”. L-ornithine kan mogelijk ook het vetmetabolisme bevorderen – een gebied waar steeds meer belangstelling voor is bij ME/cvs. Dezelfde studie suggereerde dat het ook kan helpen bij vermoeidheid.
Er werden geen bijwerkingen genoemd.
Conclusie
Concluderend: het onderzoek was te klein om aan te nemen dat het representatief was, maar het feit dat de kernbevindingen werden gevalideerd in afzonderlijke tests binnen de ME/cvs-groep en vervolgens in de langdurige COVID-groep suggereert dat het wel eens een vervolg zou kunnen kennen. Het gekende effect van LOLA om ammoniak te verwijderen, mogelijk het uithoudingsvermogen en de bloedstroom te verbeteren, en ook het functioneren van de lever, en de connectie met oxaloacetaat maakt het inderdaad een intrigerende stof.
- Voor meer info over de spieren en ME/cvs kun je een blog lezen die ik onlangs schreef “Krijgen waar ze recht op hebben – de spieren bij ME/cvs” voor ME Research UK.
- Felicitaties aan de Open Medicine Foundation (en de andere financiers) voor het steunen van een fascinerende studie.
De kernpunten
- Het is zo goed om te zien dat er meer onderzoek wordt gedaan naar de spieren bij het chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs). De recente langdurige COVID-studie van Rob Wüst, waarin de effecten van lichaamsbeweging op de spieren werden onderzocht, heeft resultaten opgeleverd, en net daarna hebben we een heel andere duik in de spieren – en deze suggereert zelfs een behandelingsmogelijkheid.
- Merk op dat beide studies grotendeels werden gefinancierd door patiëntenorganisaties: Wüsts studie door de Solve ME/cvs Initiative, en de Patient-Led Research Collaborative for Long COVID, en de Xiao co-led studie, hieronder, door de Open Medicine Foundation. Het verkennen en ontginnen van nieuwe thema’s is waarin patiëntenorganisaties het beste zijn. Ze spelen een cruciale rol in het ME/cvs-onderzoek.
- De studie “Systems Modeling Reveals Shared Metabolic Dysregulation and Novel Therapeutic Treatments in ME/CFS and Long COVID”, [Systeemmodellering onthult gedeelde metabolische ontregeling en nieuwe therapeutische behandelingen bij ME/cvs en langdurige COVID], mede geleid door Wenzhong Xiao van de Open Medicine Foundation, maakte gebruik van geavanceerde analysetechnieken om te onderzoeken wat er in de spieren gebeurt.
- De onderzoekers integreerden genexpressie, eiwitten en “kinetome”-gegevens om te voorspellen welke metabole netwerken er spelen in de spieren van mensen met ME/cvs. Deze netwerken werken samen om energie en de essentiële bouwstenen van het lichaam (eiwitten, vetten, nucleïnezuren en sommige koolhydraten) te produceren. Als er iets fout gaat bij de energieproductie, kan dat heel goed naar voren komen in onze metabole studies, en dit soort studies zijn inderdaad van onschatbare waarde gebleken bij ME/cvs.
- De bevindingen legden de nadruk op zes metabole signaalpaden, waarvan de meest prominente een neerwaartse regulering van de alanine- en aspartaatmetabolismeroute was. Een vergelijkende analyse van het spieronderzoek van Rob Wüst bij langdurige COVID kwam overeen met het resultaat van het ME/cvs-onderzoek.
- Ze concludeerden dat “een fundamentele verstoring in het aminozuurmetabolisme en energiemetabolisme”, waarbij met name de afbraak en omzetting van alanine en aspartaat betrokken is, heeft plaatsgevonden zowel bij ME/cvs als bij langdurige COVID.
- Het lage alaninegehalte had een verrassend verband met zowel ME/cvs als langdurige COVID: alanine speelt een sleutelrol bij het kwijtraken van ammoniak, en studies suggereren dat ammoniak – een bijproduct van anaerobe energieproductie – zich mogelijk ophoopt in het lichaam van ME/cvs-patiënten en vermoeidheid, hersenmist, enz. veroorzaakt.
- De auteurs stelden dat het gebruik van de supplementen L-ornithine plus L-aspartaat (LOLA) “mogelijk een redding zou kunnen betekenen voor de metabole veranderingen die bij ME/cvs-patiënten zijn waargenomen” (!). LOLA is een supplementcombinatie die gemakkelijk verkrijgbaar is en al tientallen jaren wordt gebruikt om de ammoniakspiegel te verlagen bij mensen met leverproblemen. Dat is fascinerend omdat sommige onderzoekers geloven dat de lever betrokken is bij ME/cvs. (Zie het herstelverhaal van Kalafatis).
- Merk op dat de auteurs niet suggereren dat suppletie met L-alanine en L-ornithine ME/cvs zal genezen. Ze suggereren dat het “mogelijk sommige van de kernsymptomen kan verlichten”; d.w.z. sommige van de kernsymptomen minder ernstig kan maken.
- L-aspartaat wordt gebruikt om het uithoudingsvermogen te vergroten en vermoeidheid te verminderen. Het is ook aangetoond dat het lactaat vermindert en de oxidatie van vetzuren verhoogt – wat bij ME/cvs gestoord lijkt te zijn. Het kan mogelijk ook de stikstofmonoxideniveaus verhogen, de bloedstroom verbeteren en ammoniakniveaus verlagen. L-ornithine helpt bij het elimineren van ammoniak en vermoeidheid veroorzakende metabolieten in de spieren.
- Gezien de huidige belangstelling voor oxaloacetaat bij ME/cvs en langdurige COVID, is het interessant dat L-aspartaat buiten de mitochondriën wordt omgezet in oxaloacetaat en dat oxaloacetaat, eenmaal binnen de mitochondriën, weer wordt omgezet in aspartaat. Men kan zich afvragen of het gebruik van LOLA in combinatie met oxaloacetaat nuttig zou kunnen zijn.
- Concluderend, het onderzoek was te klein (25 ME/cvs-patiënten) om aan te nemen dat het representatief was, maar het feit dat de kernbevindingen werden gevalideerd in afzonderlijke tests binnen de ME/cvs-groep, en vervolgens in de langdurige COVID-groep, suggereert dat het heel goed een vervolg zou kunnen hebben. Het gekende effect van LOLA om ammoniak te verwijderen, mogelijk het uithoudingsvermogen en de bloedstroom te verbeteren, en ook het functioneren van de lever, en de connectie met oxaloacetaat maakt het inderdaad een fascinerende stof.
- Felicitaties aan de Open Medicine Foundation voor het helpen financieren van deze studie.
© Health Rising, 24 juni 2024. Vertaling Els, redactie admin, ME-gids.
