Dr. Pretorius’ bevindingen m.b.t. microklonters (met Douglas Kell) hebben veel interesse gewekt.
Wat is een potentiële medische doorbraak zonder een beetje controverse? Resia Pretorius, Ph.D., een Zuid-Afrikaanse onderzoeker van de Stellenbosch Universiteit in Zuid-Afrika, en haar collega Douglas Kell van de Universiteit van Liverpool, VK, zitten er bovenop met langdurige/long COVID.
In de afgelopen tien jaar heeft Pretorius meer dan honderd artikelen geproduceerd over stolling, activering van bloedplaatjes en ontregeling van ijzer bij verschillende ziekten. In 2014 vond ze bewijs voor massale veranderingen in de bloedplaatjes (bloedplaatjes die bloeden, door bloedplaatjes afgeleide microdeeltjes, massieve fibrinenetwerken) bij lupus. Haar paper uit 2016 belichtte “boze bloedplaatjes” bij diabetes. Haar paper uit 2022 wees op bloedplaatjes bij de ziekte van Alzheimer en Parkinson.
Tijdens proteomische studies vonden zij en Kell steeds ongewone afzettingen op de bodem van hun monsters – een aanwijzing dat er iets niet goed werd afgebroken. Verhoogde niveaus van ontstekingsmoleculen, waaronder verhoogde niveaus van een stollingsremmer (alfa-2 antiplasmine), suggereerden dat er sprake was van een ontstekingstoestand.
“Verschrikkelijke, kleverige, donkere” microklonters
Zij vonden vreemd gevormde stukjes fibrine en andere factoren die zij uiteindelijk “fibrinaloïden of microklonters” noemden. Fibrine is een eiwit dat wordt geproduceerd tijdens het stollingsproces en dat gewoonlijk een spaghetti-achtig web vormt dat het stolsel samenbindt. De fibrine die ze bleven vinden, was echter heel anders. Volgens Kell was het “afschuwelijk, kleverig, donker” spul, “zoals je zou kunnen krijgen als je de spaghetti half kookt en aan elkaar laat plakken”.
Uiteindelijk creëerden ze een classificatiesysteem om microklonters bij te houden. Interessant is dat verschillende ziekten anders gevormde microklonters blijken te hebben. Ze vonden ook beschadigde bloedplaatjes en andere bloedvatproblemen bij verschillende ziekten. (De geactiveerde bloedplaatjes, zo denken zij, werken samen met de microklonters en ontstekingsfactoren om een wijdverspreide endotheeldisfunctie te veroorzaken).
De gevonden “microklonters” variëren in grootte, maar kunnen groot genoeg zijn om de kleinste bloedvaten van het lichaam – de microcapillairen – te verstoppen, zodat er geen zuurstof naar de weefsels kan stromen. Hun vreemde vormen lijken hun afbraak in te perken.
Sinds 2017 hebben zij en Kell bewijzen gevonden van vreemde stollingsproblemen en/of ijzerontregeling bij type II-diabetes, reumatoïde artritis, Parkinson en Alzheimer. Toen kwamen COVID-19 en long COVID en werd het echt spannend.
Als een ziekteverwekker microklonters kon produceren, dan was het wel het SARS-CoV-2-coronavirus. Het spike-eiwit dat het virus gebruikt om cellen te infecteren, kan stolling opwekken, en stollingsproblemen hebben een grote rol gespeeld in zowel de acute als de langdurige gevallen van COVID-19.
Het afgelopen jaar hebben de twee niet minder dan vijf papers gepubliceerd over microklonters en andere bloedvatproblemen bij langdurige COVID en één over hetzelfde bij ME/cvs.
In februari van dit jaar publiceerden zij een paper, “A central role for amyloid fibrin microclots in long COVID/PASC: origins and therapeutic implications” [Een centrale rol voor amyloïde fibrine microklonters bij long COVID/PASC: oorsprong en therapeutische implicaties], waarin zij stelden dat microklonters, ontstoken bloedvaten, ontregeling van het ijzer en activering van de bloedplaatjes bijdragen tot long COVID. Interessant is dat, aangezien het lichaam de fibrinaloïden (amyloïde microklonters) na verloop van tijd langzaam verwijdert, de sleutel tot het oplossen van het probleem wellicht gewoon ligt in het stoppen van de vorming ervan.
Kell opperde op de ME/cvs-Conferentie te Oxford dat de microklonters, door het blokkeren van de bloedstroom, ischemische (zuurstofarme of hypoxische) gebeurtenissen veroorzaken die echt akelig worden wanneer de bloedstroom terugkeert. De plotselinge combinatie van zuurstofrijk bloed dat in een hypoxische omgeving stroomt, veroorzaakt enorme hoeveelheden vrije radicalen en veel plaatselijke schade (“reperfusieschade”). Men kan zich voorstellen dat door inspanning veroorzaakte bloedstromen de bloedklonter tijdelijk doorbreken – waardoor een reperfusieletsel achterblijft – en postexertionele malaise veroorzaken.
Dit probleem alleen is volgens hen voldoende om long COVID te verklaren, maar ze merken op dat de microklonters ook andere eiwitten in zich lijken op te sluiten – waaronder antilichamen – en mogelijk de weg bereiden voor een auto-immuunreactie die opdook als het lichaam reageert op deze vreemd gevormde eiwitten. Deze ingesloten eiwitten waren aan ons zicht onttrokken en kwamen niet aan het licht in bloedanalyses totdat de fibrinaloïden zelf werden beoordeeld.
Controverse
Wat is de controverse? Een probleem is dat microklonters uit het zicht bleven totdat Pretorius een nieuwe techniek ontwikkelde om ze waar te nemen, en dat haar bevindingen moeten worden gevalideerd door externe laboratoria voordat anderen er vertrouwen in hebben. Bovendien, ondanks al het gepraat over microklonters bij long COVID, is het bewijs voor een hypercoagulabele toestand bij long COVID gemengd. Eén studie die zocht naar stollingsproblemen bij long COVID vond ze niet, terwijl een andere studie slechts bij ongeveer 25% van de long COVID-patiënten aanwijzingen vond voor stollingsproblemen.
Sommigen vrezen dat patiënten te snel op de antistollingswagon springen, gezien de ernstige bijwerkingen die sommige antistollingsmiddelen kunnen hebben.
Pretorius en Kell erkennen dat hun testproces moet worden geautomatiseerd om subjectiviteit uit te sluiten, en dat hun resultaten moeten worden gevalideerd.
Pretorius stelde echter ook dat wat normale testresultaten lijken, misschien helemaal niet zo normaal zijn. De vraag wat echt normaal is, werd in de loop der jaren herhaaldelijk gesteld. Uit een studie over het overtrainingssyndroom bleek bijvoorbeeld dat alle testresultaten in het “normale bereik” vielen, maar toch significant verschilden van die van de gezonde controles.
- Novel Insights into Overtraining Syndrome Suggest Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) Connection [Engels]
Pretorius merkte op dat het vertrouwen op één algemene stollingstest – de D-dimeertest – ook een vergissing is. Sommige van de long COVID-patiënten met hoge percentages microklontervorming hebben wel hoge D-dimeerwaarden – maar toch is het haar duidelijk dat zij een stollingsprobleem hebben.
Dit komt omdat D-dimeertests een samengestelde meting van stolling zijn: hoeveel fibrinogeen aanwezig was, hoeveel er werd omgezet in fibrinestolsels, en hoeveel er werd gelyseerd of afgebroken, zitten er allemaal in. Hoge D-dimeerwaarden kunnen erop wijzen dat er sprake was van verhoogde stolling, maar kunnen ons niets zeggen over het kernpunt in de hoofden van Pretorius en Kell: hoeveel stolsels een vreemde vorm hadden en bestand waren tegen afbraak.
In feite is het hele stollingsaspect van COVID-19 een raadsel. We weten dat het spike-eiwit van het coronavirus kan leiden tot stolling, en dat verhoogde d-dimeerwaarden en activering van bloedplaatjes in verband worden gebracht met ernstigere gevallen van COVID-19. Toch zijn zowel antistollingstherapie als therapie tegen activering van bloedplaatjes tot ieders grote verrassing grotendeels mislukkingen gebleken. Op een recent RECOVER-webinar kwam een onderzoeker tot de conclusie dat het aanpakken van ontstekingen – en niet van stolling – de sleutel zal zijn.
Pretorius en Kell geloven echter dat het probleem niet de verkeerde therapie is, maar dat er niet genoeg van wordt gebruikt. Omdat er meerdere problemen bestaan (microklonters, activering van bloedplaatjes, ontsteking), is er volgens hen een meervoudige behandeling nodig en dat is wat zij onlangs hebben geprobeerd bij long COVID.
Meervoudige behandelingsaanpak werkt in preliminaire studie
Hun behandelingsregime is ontworpen om het lichaam de tijd te geven de bestaande microklonters op te ruimen door hyperactivering van de bloedplaatjes en de vorming van nieuwe microklonters te voorkomen. Het omvat een duale antiplaatjesbehandeling (DAPT) (Clopidogrel 75 mg/Aspirine 75 mg) eenmaal per dag, een direct oraal anticoagulans (DOAC) (Apixiban) 5 mg tweemaal per dag, en een protonpompremmer (PPI) (bv. pantoprazol 40 mg/dag voor maagbescherming).
Dit lijkt geen studie voor angsthazen – de auteurs merken op dat een dergelijk regime “alleen moet worden gevolgd onder strikte en gekwalificeerde medische begeleiding om alle gevaren te vermijden, vooral bloedingen, en van de therapie als geheel”. Hun paper in voordruk, “Combined triple treatment of fibrin amyloid microclots and platelet pathology in individuals with Long COVID/ Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) can resolve their persistent symptoms“ [“Gecombineerde drievoudige behandeling van fibrine amyloïde microklonters en bloedplaatjespathologie bij personen met long COVID/ Post-Acute Sequelae van COVID-19 (PASC) kan hun aanhoudende symptomen oplossen”], meldde dat alle 24 personen met long COVID in het onderzoek meldden dat hun kortademigheid, hersenmist, concentratie en vergeetachtigheid waren opgelost en dat hun vermoeidheid was verlicht gedurende het 3-4 weken durende onderzoek.
Zij toonden ook voldoende herstel van de bloedvaten (endotheel) om hun microklonterscore met bijna twee volle eenheden (7,1 → 5,2) te verlagen tot bijna normale niveaus. Het – voorlopige – onderzoek omvatte geen placebo-arm.
De auteurs concludeerden:
“De verwijdering en omkering van deze onderliggende endotheliopathieën bieden een belangrijke behandelingsoptie die zeer doeltreffend lijkt en gecontroleerde klinische studies rechtvaardigt.”
De toekomst
Het goede nieuws is dat de bevindingen over microklonters belangstelling hebben gewekt en het lijkt erop dat er pogingen worden ondernomen om Pretorius’ aanpak te valideren. Plus, Pretorius verbetert haar techniek om elke mogelijkheid van subjectiviteit weg te nemen. Hopelijk zijn er grotere behandelingsstudies aan de gang.
Het enige wat beter is dan een controverse is er een oplossen en het goede nieuws is dat deze zou moeten worden opgelost – en dat lijkt in de niet al te verre toekomst. Wat er ook gebeurt, long COVID doet wat we hoopten dat het zou doen – nieuwe en potentieel verhelderende blikken produceren op long COVID, ME/cvs en verwante ziekten.
De kernpunten
- In de afgelopen 10 jaar heeft Resia Pretorius Ph.D. meer dan honderd papers geproduceerd over stolling, activering van bloedplaatjes, ontregeling van ijzer en andere problemen met bloedvaten bij ziekten variërend van reumatoïde artritis en de ziekte van Parkinson tot de ziekte van Alzheimer.
- Nadat zij en haar collega Douglas Kell in proteomische studies afzettingen hadden ontdekt die resistent waren tegen afbraak, gingen zij dieper graven. Zij vonden ongewoon gevormde klonters bestaande uit gedraaide strengen fibrine – een belangrijk bestanddeel van de bloedstolling – evenals ontstekingsmoleculen, antilichamen en andere factoren die erin gevangen zaten.
- Deze fibrinaloïden of microklonters doken in verschillende vormen op bij verschillende ziekten – het meest recent bij COVID-19 en long COVID. In het afgelopen jaar hebben de twee vijf papers geproduceerd over microklonters en andere bloedvatproblemen bij long COVID en één over hetzelfde bij ME/cvs.
- Zij stelden dat microklonters, ontstoken bloedvaten, ijzerontregeling en activering van bloedplaatjes bijdragen tot long COVID.
- De “microklonters” die zij hebben gevonden variëren in maat, maar kunnen groot genoeg zijn om de kleinste bloedvaten van het lichaam – de microcapillairen – te verstoppen, zodat er geen zuurstof naar de weefsels kan stromen. Dit kan een reperfusieletsel veroorzaken door een enorme toename van vrije radicalen wanneer het bloed terugkeert naar het gebied (misschien tijdens inspanning).
- De vreemde vormen van de microklonters kunnen ook een auto-immuunreactie uitlokken omdat het lichaam worstelt om ze te verwijderen.
- Interessant genoeg, aangezien het lichaam de fibrinaloïden (amyloïde microklonters) na verloop van tijd langzaam verwijdert, denken zij dat de sleutel tot de oplossing van het probleem ligt in het stoppen van de vorming van microklonters.
- Dus waar is de controverse? Pretorius ontwikkelde een nieuwe techniek om de microklonters te vinden, en haar bevindingen moeten nog worden gevalideerd door externe laboratoria. Plus, het bewijs voor een hypercoagulabele toestand in long COVID is gemengd.
- In feite is de hele stollingskwestie in COVID-19 een beetje mysterieus. Het spike-eiwit van het SARS-CoV-2-virus veroorzaakt stolling, en stolling kan een ernstig probleem zijn bij COVID-19, maar studies met stollingsmiddelen hebben niet geholpen.
- Pretorius is haar techniek aan het verbeteren en externe studies om deze te valideren lijken aan de gang te zijn. Ze beweert ook dat sommige stollingstests een indirect bewijs van microklonters niet aantonen of dat de “normale waarden” die in sommige studies worden gevonden, waarschijnlijk helemaal niet normaal zijn.
- Pretorius en Kell zijn van mening dat het gebruik van één antistollingsmiddel niet voldoende is en dat een meervoudige aanpak van de bloedproblemen die bij long COVID zijn geconstateerd, noodzakelijk is.
- Hun kleine voorlopige, niet-placebogecontroleerde studie omvatte duale antibloedplaatjestherapie (DAPT) (Clopidogrel 75 mg/Aspirine 75 mg) eenmaal per dag, een direct oraal anticoagulans (DOAC) (Apixiban) 5 mg tweemaal per dag, en een protonpompremmer (PPI) (bv. pantoprazol 40 mg/dag voor maagbescherming).
- Alle 24 patiënten in het onderzoek meldden dat hun kortademigheid, hersenmist, concentratie en vergeetachtigheid waren verdwenen en dat hun vermoeidheid was verminderd tijdens de 3-4 weken durende studie.
- Ze toonden ook voldoende herstel van de bloedvaten (endotheel) om hun microklonterscores met bijna twee volle eenheden (7,1 → 5,2) te verlagen tot bijna normale niveaus.
- In de nabije toekomst zullen we meer weten naarmate hun techniek om microklonters te beoordelen, verbetert en andere onderzoekers hun resultaten proberen te valideren.
- Het long COVID-onderzoek blijft nieuwe mogelijkheden scheppen voor deze aandoening en ME/CVS.
© Health Rising, 29 oktober 2022. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
Lees ook
