Cort Johnson, Simmaron Research, 31 juli 2018
Op zoek naar indicaties voor de oorzaak van ME/CVS, heeft Ian Lipkin in de loop der jaren verschillende domeinen onder handen genomen. Zijn studie naar XMRV uit 2012 toonde aan dat het virus een labocratoriumcontaminant was en niet de oorzaak van ME/CVS. Zijn (ongepubliceerde) pathogenenstudies vonden geen bewijs voor een virale infectie bij ME/CVS.
Subgroepen
Lipkin heeft misschien wel meer subgroepen ontdekt dan eender welke andere onderzoeker. Reeds lang benadrukt hij de noodzaak om ME/CVS op te delen in samenstellende delen.
De studie naar cytokinen van Lipkin en Mady Hornig uit 2015 toonde aan dat het immuunsysteem in het begin van de ziekte op hol slaat, maar naar verloop van tijd uitgeput raakt. Dat leverde twee subgroepen op: patiënten die nog maar kort, of reeds lang ziek zijn. Vervolgens ging Lipkin samenwerken met het Simmaron Research Institute en stelde gelijkaardige resultaten vast in het ruggenmerg van ME/CVS-patiënten. Dr. Peterson, Lipkin en het Simmaron Research Institute brachten toen een subgroep van atypische ME/CVS-patiënten aan het licht: de “Peterson-subgroep”.
In een e-mail benadrukte Lipkin hoe belangrijk het is om subgroepen te identificeren. Hij is ervan overtuigd dat die aanwezig zijn bij deze ziekte:
“ME/CVS is niet één enkele aandoening en het is onwaarschijnlijk dat er slechts één enkele oorzaak of één enkele behandeling voor bestaat. Naarmate we meer te weten komen over ME/CVS, beginnen we subgroepen te definiëren. Dit is van cruciaal belang om te begrijpen hoe mensen ziek worden en om praktische oplossingen te ontwikkelen voor het omgaan met de ziekte. Die uitdaging is niet uniek voor ME/CVS. Het is representatief voor het Precision Medicine initiative, dat momenteel de klinische geneeskunde en de volksgezondheid aan het doordringen is. Net zoals er niet één oorzaak of remedie is voor alle kankers, alle vormen van hartziekten of alle infecties, zal er meer dan één weg zijn om ME/CVS te begrijpen en te behandelen.”
In de voorbije jaren heeft Lipkin – die intens geïnteresseerd is in de rol die darmbacteriën in deze ziekte spelen – zich toegelegd op een subgroep van ME/CVS met het prikkelbaredarmsyndroom. De afgelopen tien jaar hebben we geleerd hoe invloedrijk de darm is. Darmbacteriën en de metabolieten die ze produceren, stoppen niet bij de darm. Als ze uit de darm lekken, kunnen ze het functioneren van het immuunsysteem en het centrale zenuwstelsel direct beïnvloeden. Sommige metabolieten die in het oog springen in metabolomische studies zijn uit de darm afkomstig.
Vorig jaar publiceerde de groep van Lipkin de tot dusver uitvoerigste studie over darmbacteriën in ME/CVS waarin zowel immuungerelateerde als klinische bevindingen geïntegreerd werden. Dit jaar herhaalde hij de darmbacterieanalyse en voegde er metabolomica en klinische bevindingen aan toe. De man houdt duidelijk van grote, complexe studies.
De darmstudie uit 2017
De grote darmstudie van Nagy-Szakal/Lipkin uit 2017 was opmerkelijk omwille van zijn grootte (n = 100) en zijn reikwijdte – het omvatte niet minder dan zes ME/CVS-clinici waaronder Dr. Peterson. Men vond onder andere een verhoogde aanwezigheid van een bacteriefamilie (Clostridiaceae) die erom gekend staat veel toxische en ziekteveroorzakende bacteriën te bevatten.
Als een van de weinige darmstudies die erin slaagde om individuele bacteriesoorten te identificeren, vond men een verhoogde aanwezigheid van verschillende bacteriesoorten (Faecalibacterium & Coprococcus spp.) die in andere studies geassocieerd werden met prikkelbaredarmachtige symptomen, zoals pijn in de darmen, een opgeblazen gevoel of gastro-intestinale ongemakken.
Gebruikmakend van wat men topologische gegevensanalyse (TDA) noemt, een gegevensanalyse die metagenome, metabole, immuungerelateerde en klinische data kan samenvoegen, vond de Lipkin-groep dat de aanwezigheid van het prikkelbaredarmsyndroom (PDS) een sterke invloed had op de ernst van de ziekte, de darmflora en het immuunprofiel.
Die bevinding bracht de Lipkin-groep ertoe om de ME/CVS-patiëntengroep op te splitsen in een subgroep ME/CVS met PDS en een subgroep ME/CVS zonder PDS en het verschil in microbiota (darmbacteriën) te onderzoeken.
De darmbacteriën in de subgroep ME/CVS + PDS was verschillend van de subgroep met alleen ME/CVS en de gezonde controles.
De resultaten waren verbluffend. De darmbacteriën van ME/CVS-patiënten met PDS verschilden evenveel van ME/CVS-patiënten zonder PDS, als de darmbacteriën van de gehele ME/CVS-patiëntengroep verschilden van gezonde controles. Die analyse suggereerde dat de darmen van ME/CVS-patiënten met en zonder PDS verschillende bacteriën huisvesten.
De data van de cytokinen werden in deze studie niet aan de analyse toegevoegd, maar de microbiële analyse heeft wel een aantal interessante mogelijkheden aan het licht gebracht.
Analyses van de metabole reactiepaden toonden aan dat de groep met ME/CVS en PDS en de groep met ME/CVS zonder PDS op een aantal belangrijke manieren van elkaar verschilden. Beide groepen kenden verrijkte metabolische reactiepaden die Vitamine B6 produceerden, maar een belangrijk deel van het energieproductieproces (de afbraakroute van pyrimidine-ribonucleoside) was verruimd in de groep ME/CVS zonder PDS, terwijl datzelfde reactiepad het hard te verduren kreeg in de groep ME/CVS met PDS.
Bovendien kwamen de afwijkingen die in de ureumcyclus werden vastgesteld en die nauw verband houden met de aerobe energieproductie (De krebs- of citroenzuurcyclus) hoofdzakelijk voor in de groep ME/CVS met PDS.
De gegevens suggereerden dat patiënten met zowel ME/CVS als PDS, verschillende opmaak van darmbacteriën hebben en mogelijk ook meer problemen met energieproductie dan patiënten met enkel ME/CVS. Dit leverde de basis voor Lipkins volgende inspanning.
De studie naar de darm en het metaboloom uit 2018
Sci Rep. 2018 Jul 3;8(1):10056. doi: 10.1038/s41598-018-28477-9. Insights into myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome phenotypes through comprehensive metabolomics. [Inzichten in fenotypes van myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom via uitgebreide metabolomica] Nagy-Szakal D1, Barupal DK2, Lee B1, Che X1, Williams BL1, Kahn EJR1, Ukaigwe JE1, Bateman L3, Klimas NG4,5, Komaroff AL6, Levine S7, Montoya JG8, Peterson DL9, Levin B10, Hornig M1, Fiehn O11, Lipkin WI12.
Nadat ze daar vruchtbare grond vonden, verruimde Lipkins groep zijn onderzoeksopzet, door voor de eerste keer ook metabolomica op te nemen in hun studies. (Lipkin en de Simmaron Research Foundation zijn momenteel ook bezig met de eerste metabolomicastudie van het ruggenmergvocht).
Opnieuw maakte men gebruik van verschillende dokters op verschillende locaties (Peterson, Bateman, Klimas, Levine, Montoya) en hanteerde men een groot aantal patiënten (n = 100). Op die manier keek de Nagy-Szakal/Lipkin-groep naar metabolieten in het bloed, het metagenoom van fecale bacteriën en naar klinische gegevens, om zich een nieuw beeld te kunnen vormen van ME/CVS.
De studie was de eerste poging om twee potentieel belangrijke gebieden in ME/CVS – metabolomica en het darmmicrobioom – samen te voegen. Lipkin en Hornig hebben geopperd dat de darmproblemen een belangrijke rol spelen in ME/CVS, en verscheidene studies hebben bewijsmateriaal gevonden voor dysbiose (pro-inflammatoire darmbacteriën) in ME/CVS. Unutmaz jaagt momenteel op een connectie tussen T-cellen en de darmen. Eerdere studies suggereerden dat het lekken van bacteriën uit de darm enkele elementen van postexertionele malaise kan verklaren.
Gezien de ontdekking die Lipkins onderzoeksgroep in het verleden deed – dat er significante verschillen zijn in de darmbacteriën, het immuunprofiel en misschien ook de energieproductie tussen ME/CVS-patiënten met of zonder PDS – leek het logisch om de ME/CVS-groep nogmaals op te splitsen in subgroepen met en zonder PDS en ze tot op het bot te analyseren.
Studieresultaten:
Nadruk op problemen met de energieproductie
De studie bevestigde de algemene resultaten uit het verleden, namelijk lagere waarden aan fosfolipiden en ‘sfingomyelinen’ – twee belangrijke bevindingen van Naviaux – en hogere waarden aan triglyceriden (TG’s). (Triglyceriden zijn in verband gebracht met stofwisselingsproblemen en hypothyreoïdie.)
Dat zowel de groep ME/CVS met PDS als de groep ME/CVS zonder PDS minder metabolieten hadden die betrokken zijn bij het choline-carnitinereactiepad, geeft aan dat beide groepen in de kern gelijkaardige metabolische disfuncties kennen. (Carnitine speelt een rol in de TCA-cyclus, de ATP-productie en het energiemetabolisme).
Meer was beter:
De beslissing van Lipkins onderzoeksgroep om metabolomica, de darmflora en klinische gegevens te integreren, draaide goed uit. Door al deze gegevens samen te voegen, werd niet alleen een potentieel belangrijke subgroep uitgelicht – de subgroep ME/CVS met PDS – maar het hielp ook om ME/CVS-patiënten te onderscheiden van controlepersonen. Dit suggereerde dat studies die multisystemische gegevens combineren, er beter in zullen slagen om deze multisystemische ziekte te beschrijven.
Net als in de studie uit 2017 was het al dan niet hebben van PDS de belangrijkste factor in het bepalen van het aanwezige bacteriële profiel (en de bacteriële metabolische reactiepaden). Ditmaal kwam de studie tot de bevinding dat de metabolieten van de groep ME/CVS met PDS ook significant verschilden van de groep ME/CVS zonder PDS. Dat suggereerde dat deze twee subgroepen van ME/CVS-patiënten misschien wel degelijk verschillend zijn.
In tegenstelling tot Naviaux, vond de studie geen “consistente afname” in ceramidemetabolieten – de meest voorkomende verstoorde metaboliet die Naviaux terugvond in zijn ME/CVS-patiënten. Toen Lipkin rekening hield met PDS, vond hij verhoogde niveaus van ceramiden in de groep ME/CVS met PDS, maar verlaagde niveaus van ceramiden in de groep ME/CVS zonder PDS. Dat suggereerde dat de belangrijkste metabolieten in ME/CVS mogelijk verschillen in deze twee subgroepen.
Het kernprobleem van ME/CVS geïdentificeerd? Naviauxs studie naar het metaboloom opent een nieuwe deur
“Dit werk opent een nieuwe deur naar zowel het begrijpen van de biologie van CVS en, belangrijker voor de patiënten, een robuuste, rationele manier om nieuwe behandelingen te ontwikkelen voor een ziekte die daar grote nood aan heeft” Robert Naviaux De Dafoes keken naar elkaar in verbazing.
Nadruk op bacteriële toxines:
Nagy/Lipkin suggereerden dat verhoogde niveaus van bacteriële toxines (een PDS-connectie) in ME/CVS een enzym, sfingomyelinase (SMase) genaamd, kunnen aanzetten om ceramiden te produceren die vervolgens de darmvoering kunnen beschadigen en de energieproductie verstoren.
Ceramiden zijn wasachtige vetten die voorkomen in een aantal processen die potentieel belangrijk zijn in ME/CVS. Niet alleen kunnen ze veel vrije radicalen produceren (reactieve zuurstofsoorten) die de darmvoering kunnen beschadigen (de PDS-connectie), ze kunnen ook het elektronentransport verstoren (de energieconnectie) en bijdragen aan insuline- en leptineresistentie (metabole problemen).
De auteurs opperden ook dat de hogere mannitolniveaus die men in ME/CVS aantrof, kunnen wijzen op de afbraak van twee belangrijke barrières in het lichaam: de darmbarrière en de bloed-hersenbarrière.
Verschillende studies suggereren dat een breuk in de darmbarrière kan bijdragen tot systemische ontsteking in ME/CVS – één studie gaf aan dat beweging dat probleem mogelijk nog erger maakt. Verschillende onderzoekers, waaronder Jarred Younger en Avindra Nath, hebben ook geponeerd dat de vermoedde neuro-inflammatie in ME/CVS een gevolg is van immuuncellen die het brein binnenkomen langs een verzwakte bloed-hersenbarrière.
De darm blinkt uit in het onderscheiden van ME/CVS-patiënten van gezonde controles
De metabolome analyse suggereert dat er unieke metabole problemen aanwezig zijn in de groep ME/CVS met PDS
Interessant is dat een netwerkanalyse op basis van darmbacteriën er beter in slaagde om ME/CVS-patiënten te onderscheiden van gezonde controles dan een analyse op basis van metabolieten – ondanks de grote belangstelling voor metabolomica.
Het suggereert dat de verschillen in darmbacteriën prominenter zijn dan metabolome verschillen. Dat kwam aan als een verrassing, en we zullen moeten afwachten hoe dit allemaal uitdraait. Het spreekt voor zich dat hoe dichter we bij de kern van het probleem komen, hoe opvallender de verschillen zullen zijn die we zien tussen gezonde mensen en mensen met ME/CVS. (Zal de darm daarbij een grotere rol spelen dan we dachten?)
Mogelijke Behandelingsopties
De groep suggereerde dat hun bevindingen, indien gevalideerd, enkele behandelingsopties met zich mee zouden kunnen brengen. Het gaat dan onder meer om ‘SMase-remmers’ die ceramideniveaus verminderen en om het toedienen van carnitinesupplementen om de lage niveaus van metabolieten uit het choline-carnitinereactiepad te verhogen. Een studie met open onderzoeksopzet vond dat carnitinesupplementen meer dan de helft van de ME/CVS-patiënten hielpen.
Gezien zijn gegevens over cytokines nog niets opleverden en hij zich onlangs op de studie van metabolieten begon toe te leggen, vroeg ik aan Lipkin hoe hij de rol van cytokines inschat in ME/CVS-onderzoek en – behandeling in de toekomst. Lipkin dacht dat ze nog een belangrijke rol zullen spelen in ME/CVS:
“Cytokineverstoringen kunnen leiden tot vermoeidheid, cognitieve en andere verstoringen. De waarneming dat andere biomarkers zoals metagenomische of metabolomische profielen in hoge mate geassocieerd worden met ziekte, doet niets af aan het belang ervan (van cytokines). Mogelijk zullen sommige mensen baat hebben bij medicijnen die de cytokinereacties moduleren, zoals antilichaamtherapieën.”
Scheibenbogen zet het onderzoek naar antilichaamtherapieën in ME/CVS voort en Nancy Klimas zou naar verluidt gebruik maken van Enbrel (etanercept) – een cytokine(TNF)-remmer – samen met mifepristone in haar studie naar het Golfoorlogsyndroom. Er zijn andere ‘biologicals’ [geneesmiddelen bestaande uit natuurlijke eiwitten zoals antilichamen en cytokines, n.v.d.r.] beschikbaar en er komen er steeds meer op de markt. Recente bevindingen in POTS geven aan dat antilichamen waarschijnlijk ook een belangrijke rol zullen spelen bij die ziekte.
Aangezien de studie ook vond dat het nemen van vitamine-B-supplementen verbonden was met minder vermoeidheid en hogere niveaus aan pantotheenzuur, kan het nemen van de supplementen van Vitamine B een goed idee zijn.
De vraag van 5-MT
Verminderde niveaus van 5-MT, een metaboliet geassocieerd met metabolisme van tryptofaan, serotonine en melatonine, zouden kunnen wijzen op problemen met de omzetting van serotonine en melatonine. Deze bevinding werd echter vertroebeld door het hoge gebruik van antidepressiva (50% van de ME/CVS-groep), dat de lagere niveaus zou kunnen verklaren.
Correlatiestudies geven echter wel aan dat lage niveaus van 5-MT kunnen leiden tot problemen met cognitie, slaap en vermoeidheid. Grotere studies zijn nodig om te bepalen of de lage 5-MT-niveaus geassocieerd zijn met die symptomen in ME/CVS en als ze dat zijn, of het nuttig is om dat reactiepad bij ME/CVS met medicatie te moduleren.
Wat volgt voor de Simmaron Research Foundation en Ian Lipkin
De volgende fase in de lopende samenwerking tussen de Simmaron Research Foundation en Ian Lipkin is een uitgebreide studie die voor het eerst bij ME/CVS naar metabolieten in het ruggenmergvocht van ME/CVS-patiënten zal kijken.
De studie, die ook immuunanalyses zal omvatten, is de derde studie van Simmaron en Lipkin die naar het ruggenmergvocht kijkt. De eerste twee vonden indrukwekkend bewijsmateriaal van immuunactivering en de aanwezigheid van een potentiële nieuwe subgroep.
Simmaron’s Spinal Fluid Study Finds Dramatic Differences in Chronic Fatigue Syndrome – Simmaron Research
“Our results indicate a markedly disturbed immune signature in the CSF of ME/CFS subjects that is consistent with immune activation in the CNS.” Dr. Mady Hornig, Director of Translation Research, Columbia University Columbia University just published groundbreaking results of the first spinal fluid study to compare ME/CFS with Multiple Sclerosis and healthy controls.
Lipkin meldde ook snelle vooruitgang in zijn nieuwe NIH-onderzoekscentrum en hij kondigde een samenwerking aan met Derya Unutmaz, een andere ME/CVS-specialist die een door het NIH gefinancierd onderzoekscentrum leidt. Het idee dat twee nationale toplaboratoria gaan samenwerken en elkaar aanvullen, is spannend. Hopelijk zien we dit in de toekomst veel meer in dit vakgebied.
Lipkin en Unutmaz bundelen hun krachten in een samenwerking – iets dat we veel meer zouden kunnen gebruiken in ME/CVS.
“Wij zijn momenteel de analyse van speeksel, bloed en feces aan het voltooien, om te kijken naar bacteriën, virussen en schimmels in ME/CVS-patiënten en gezonde controles. Daarbij gebruiken we krachtige nieuwe sequentiemethoden. Dit zal de tot dusver grootste en meest uitgebreide studie worden over het microbioom in ME/CVS. Binnenkort zullen we beginnen met de analyse van het metaboloom, proteoom en transcriptoom in ME/CVS-patiënten en controlepersonen, voor en na inspanning. We zijn de patiënten die ondanks de gevolgen voor hun gezondheid, een bijdrage leveren aan dit werk, zeer dankbaar. Het zijn ware helden.
We zijn een nieuwe samenwerking aangegaan met Derya Unutmaz en Jackson Laboratories, een samenwerking die voortbouwt op de complementaire expertise van onze teams in cellulaire immunologie en moleculaire microbiologie en biochemie.
Dana March en Tony Komaroff zijn bezig met het maken van een app die de toestand van ME/CVS-patiënten en hun verzorgers opvolgt. We hebben daarbij veel steun gehad van mensen uit de ME/CVS-gemeenschap.”
Conclusies:
In de afgelopen drie jaar identificeerde Lipkin drie potentiële subgroepen (die met korte/ lange ziekteduur, de ‘Peterson-subgroep’ en ME/CVS met PDS als comorbiditeit). Zijn verdere exploraties van de ME/CVS met PDS-subgroep blijft vruchten afwerpen.
Zijn metabolomische studie vond aanwijzingen voor energieproductieproblemen bij alle ME/CVS-patiënten. Maar toen Lipkin de ME/CVS-patiënten met PDS apart bekeek, vond hij veranderde, soms zelfs tegenovergestelde metabolische resultaten. Dat geeft aan dat dat er mogelijk een andere oorzaak is voor de vermoeidheid bij ME/CVS-patiënten met PDS. Zijn eerdere studie suggereerde dat er mogelijk ernstigere energieproductieproblemen aanwezig zijn bij ME/CVS- patiënten met PDS.
Het belang van darmbacteriën in ME/CVS werd pas echt in de verf gezet toen bleek dat een netwerkanalyse grotere verschillen vond in de darmflora dan in het metaboloom. Dat Lipkin erin slaagde om ME/CVS beter te onderscheiden van gezonde controles door de darmflora het metaboloom en klinische gegevens te combineren, geeft aan dat vooral grotere studies die verschillende systemen met elkaar verbinden, erg nuttig kunnen zijn.
Kortom, de laatste studie van Lipkins onderzoeksgroep geeft aan dat de darmen wel degelijk van belang zijn bij ME/CVS. Bij ME/CVS-patiënten die darmproblemen ervaren, zou dit wel eens belangrijkere factor kunnen zijn dan we denken.
De Simmaron Research Foundation en Lipkin gaan nu voor het eerst het metaboloom onderzoeken in het ruggenmerg en Lipkin kondigde reeds een samenwerking aan met de leider van een ander door de NIH gefinancierd ME/CVS-onderzoekscentrum, Derya Unutmaz.
© Cort Johnson voor Simmaron Research. Vertaling MT, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.
