door Cort Johnson , Health Rising, 21 december 2017
Dit is een blog uit een reeks van blogs die zal kijken naar wat we in 2018 kunnen verwachten van ME/cvs-onderzoeksstichtingen.
De tijd dringt
Toen Davis geen door de NIH gefinancierd onderzoekscentrum kreeg, bouwde hij zijn eigen onderzoekscentrum.
Die tien voorstellen voor NIH-onderzoekscentra waren een geluk bij een ongeluk. Van de tien subsidieaanvragen zijn er zeven afgewezen, waardoor er ten minste 21 potentiële individuele subsidieaanvragen voor onderzoek bij de NIH konden worden ingediend. Dit kan een belangrijke stimulans betekenen voor een gebied dat gemiddeld ongeveer 15 subsidieaanvragen per jaar behandelt.
Blijkbaar wist Ron Davis hier niets van: Hij heeft al een subsidieaanvraag ingediend om het project van Mark Davis te ondersteunen en is van plan om er in februari nog eens twee (R21 voor nanonaalden en een nog onbekende) in te sturen. Op een gegeven moment zal Ron Davis daadwerkelijk gefinancierd worden door de NIH voor zijn onderzoek naar ME/cvs.
Patiëntengemeenschap steunt het collaboratief onderzoekscentrum aan Stanford
Ron Davis vreesde dat donoren zouden afhaken omdat het hem niet gelukt was om een subsidie voor een NIH-onderzoekscentrum te krijgen. Hij was zo bezorgd en boos over sommige rare commentaren die de recensenten gaven op zijn aanvraag, dat hij er een aantal heeft gepubliceerd.
Hij had zich bij nader inzien over de patiëntengemeenschap geen zorgen hoeven te maken. De gemeenschap gaf zowaar $452.000 aan donaties naar aanleiding de “Giving Tuesday” van de Open Medicine Foundation. De OMF reageerde daarop een paar weken later met een subsidie van $1,2 miljoen dollar aan Davis et. al. voor hun collaboratief onderzoekscentrum aan Stanford.
Dankzij de steun van de patiëntengemeenschap hebben Davis en zijn collega’s volgend jaar in feite meer geld te besteden dan al de collaboratieve onderzoekscentra van de NIH, waar hoge rapportage-eisen worden gesteld.
Davis zou natuurlijk graag een door de NIH-gefinancierd onderzoekscentrum hebben, en de gegarandeerde meerjarige financiering en samenwerkingsmogelijkheden die daarmee gepaard gaan, maar zijn werk zal voortgezet worden.
Dat is goed nieuws, omdat Davis drie van de interessantste lopende onderzoeksprojecten uitvoert.
Activering van de T-celactiveringsstudie
First, the OMF will fund an expansion of Mark Davis’s findings that T-cells are being clonally activated at a high rates in ME/CFS. Davis’s initial T-cell findings suggest that these master immune regulators are being tweaked by something. Here’s what Dr. Koroshetz said about that project:
In de eerste plaats zal de OMF een uitbreiding financieren van het onderzoek van Mark Davis dat aantoonde dat T-cellen in grote mate klonaal worden geactiveerd bij ME/cvs. Davis’ eerste T-celbevindingen suggereren dat deze belangrijke immuunregulatoren door iets worden beïnvloed. Dit is wat Dr. Koroshetz zei over dat project:
Mark heeft echt als eerste getoond welke weg we op moeten : hoe het immuunsysteem een extern of intern antigeen waarneemt, en hoe die reactie eigenlijk wordt gegenereerd”.
Hij doet zeer grensverleggend werk in die zin dat hij startte bij de vraag waar het lichaam op reageert en eindigde bij het daadwerkelijk traceren van het oorspronkelijke reactiemechanisme. Zo heeft hij bijvoorbeeld bij een gro te groep CVS-patiënten een aantal nieuwe antigenen gevonden die correleren met de ziekte. Hij heeft dit nog niet gepubliceerd en hij is nog niet klaar om het ons te vertellen, want hij wil er 100 procent zeker zijn van wat deze antigenen zijn. Maar ik denk dat de aanpak zelf echt baanbrekend is.
Nu Mark Davis en Derya Unutmaz aan T-cellen werken, zijn deze van groot belang geworden voor ME/cvs.
Als Davis kan bepalen wat dat iets is, wat helemaal niet gemakkelijk is -telkens Ron Davis iets “niet triviaal” noemt, betekent dat dat het niet gemakkelijk is – zou hij mogelijk bij de kern kunnen komen van wat de immuunproblemen bij ME/cvs veroorzaakt en wie weet zelfs bij de oorzaak van ME/cvs zelf. In deze studie zal gebruik gemaakt worden van nieuwe technologieën die ontwikkeld zijn door het laboratorium van Mark Davis, waarvan het resultaat onlangs verscheen in een publicatie in Nature, een van de meest begeerde wetenschappelijke tijdschriften ter wereld.
Deze studie zal ook gebruik maken van de toegenomen kennis over de HLA-genen die voortkomen uit het Davis’ Stanford Genome Laboratorium. HLA-genen stellen immuuncellen in staat om stukjes virussen aan het immuunsysteem bloot te stellen, zodat het immuunsysteem hierop kan reageren. Het in kaart brengen van deze zeer variabele genetische segmenten werd lang als onmogelijk beschouwd, maar het lukte Davis’ laboratorium van het Stanford Genomics Center een aantal jaren geleden. De twee Davises en anderen richtten op basis hiervan een bedrijf op, Sirona Genetics genaamd. Dit bedrijf werd in 2016 overgenomen door een andere bedrijf, Immucor.
De bigdatastudie gaat mainstream
De OMF breidt hetzelfde soort gegevensverzameling en -analyse uit van ernstig zieke patiënten naar minder ernstige zieken en hun families. Belangrijk is dat de studie gebruik zal maken van familieleden die niet ziek zijn, als gezonde controles. Familieleden zijn de beste gezonde controles omdat ze dezelfde genetica, omgeving en voeding hebben. Alles wat opduikt, zal dus waarschijnlijk niet aan deze factoren te wijten zijn, waardoor de resultaten zinvoller worden. Dit project vindt plaats in het laboratorium van Mike Snyder.
De nanonaald in de aanslag
De nanonaald is een spannend stukje nieuwe technologie. Davis herinnerde ons er in een nieuwe video echter aan dat het nieuwe technologie is en dat dat betekent dat er problemen zullen opduiken. Volgens Davis zullen we “het ene probleem na het andere” zien. De nanonaald bevindt zich in de “het ene probleem na het andere”-fase.
Een verbijsterend probleem bij de bloedvoorbereiding zorgde er bijvoorbeeld voor dat ze een stap terug moesten doen. Het blijkt dat het bevriezen van bloed en het koel houden met ijs niet werkt met de nanonaald. De preparatie van bloedmonsters die ironisch genoeg voor de nanonaalden wel werkt, is de meest eenvoudige: het monster op kamertemperatuur houden.
An update from the ME/CFS Collaborative Research Center @ Stanford
In this video, Ron Davis discusses the latest results in developing new diagnostic technology for ME/CFS with the nanoneedle biosensor invented at the Stanford Genome Technology Center. He also talks about new findings from the Severely Ill Big Data study
Positief is dat men nu 21 monsters heeft getest. Tot nu toe testte elke ME/cvs-patiënt en geen enkele gezonde controle “positief”. Dat wil zeggen dat de cellen van de patiënten niet in staat blijken te zijn om de verhoogde druk op te vangen die ontstaat wanneer zout aan het mengsel wordt toegevoegd. Deze uiterst consistente bevinding heeft geresulteerd in een zelden vertoonde waarschijnlijkheidsfactor (p<.00003), die aangeeft dat de naald iets vrij unieks voor ME/cvs oppikt. Davis merkte op dat hoewel de steekproefgrootte klein is, met hun miljard datapunten elk, elke steekproefmeting zeer robuust is.
De nanonaald is een geval van technologie dat ons begrip te boven gaat. Het toont dat er iets dramatisch anders gebeurt in de cellen van ME/cvs-patiënten, maar ze weten niet zeker wat het is. Ze zijn er vrij zeker van dat de cellen niet sterven, maar ze veranderen duidelijk op een andere manier.
De volgende stap is om ook monsters van andere ziekten te onderzoeken (multiple sclerose, diabetes, fibromyalgie, de ziekte van Lyme, auto-immuunziekten) om te zien wat voor soort handtekening deze produceren.
Het vrijgeven van de gegevens
Er is veel gesproken over het vrijgeven van ME/cvs-data en het werken via open bronnen . Op enkele gegevens van de CDC na ben ik niet op de hoogte van informatie uit open bronnen over ME/cvs. Gezien het zeer competitieve onderzoeksveld en de ongerustheid over het feit dat andere onderzoekers met hun ideeën aan de haal zouden gaan, hebben de onderzoekers legitieme zorgen over het verstrekken aan derden van hun zuurverdiende gegevens.
Ongeveer een jaar geleden zei Davis dat hij bereid was om de gegevens van de groep aan andere onderzoekers te verstrekken in de hoop dat het zou kunnen bijdragen aan anderen hun werk over ME/cvs. Dat is nog niet gebeurd en ik vroeg hem waarom.
Davis zei dat, zoals met zoveel andere dingen in de wetenschap, het verstrekken van de gegevens veel ingewikkelder bleek te zijn dan hij had gedacht. Het probleem lag bij Stanford. Als je kijkt naar de website van het Stanford Chronic Fatigue Syndrome Research Center van Davis, dan zie je dat die ingebed zit in de website van het Stanford Genome Technology Center. Voor maximale geloofwaardigheid is dat de plek waar je hem hebben wilt, maar Stanford vertelde hen dat het absoluut ondenkbaar was om de gegevens op de Stanford-website te presenteren.
Stanford, zo blijkt, neemt haar firewall zeer serieus. Ze hebben het er absoluut niet op begrepen dat iemand van buiten de universiteit in staat zou zijn om de website binnen te dringen. Bovendien wilde Stanford dat alleen maar onderzoekers toegang tot de data zouden krijgen. Uiteindelijk duurde het een jaar om alles uit te werken en heeft het Davis-team de gegevens gehuisvest op een server buiten Stanford. Deze zou binnenkort, via een applicatie voor onderzoekers, toegankelijk moeten zijn.
Het oprichten van het openbronplatform duurde langer dan verwacht, maar kan ons veel goeds brengen. Het is duidelijk dat Davis samenwerking aanmoedigt. Hij weet dat hij deze ziekte niet alleen gaat oplossen, in ieder geval niet binnen een redelijk tijdskader. Daarom spant hij zich in om zijn gegevens openbaar te maken en organiseerde hij vorig jaar een symposium. Het SMCI heeft een paar maanden geleden een soortgelijke bijeenkomst gehouden en de NIH eist ook dat hun onderzoekscentra gegevens delen en samenwerken.
Het bigdataproject over de ernstig zieken
De steekproefomvang van het bigdataproject over ernstig zieken is niet groot, maar de hoeveelheid gegevens die over elke patiënt verzameld wordt, is enorm. Geen enkele andere studie heeft ooit een cohort van ME-patiënten zo diepgaand onderzocht als Davis. Vanzelfsprekend, want niemand heeft überhaupt ooit met enig detail naar deze ernstig zieke patiënten gekeken.
De gegevens over ernstig zieke patiënten zullen ons helpen te begrijpen wat er aan de hand is met de ernstig zieken. Ze zullen jarenlang hun vruchten afwerpen als andere diepgaande onderzoeken (denk maar aan de aankomende intramurale studie van de NIH ) over gezondere ME/cvs-patiënten worden afgerond en de twee groepen met elkaar vergeleken kunnen worden.
***
Het analyseren van zo veel data kost veel tijd, maar gelukkig is er nu een bioinformaticaonderzoeker bij gekomen. Tot nu toe vindt het geneticagedeelte van de studie veel polymorfismen zoals bijvoorbeeld ongebruikelijke genetische variaties in de ernstig zieke patiënten, met name in de “KIR–locus” [“killercel-immunoglobulineachtige receptor”, n.v.d.r.] die betrokken is bij infecties. Dit is een bijzonder interessante reeks genen omdat ze de dodende functie van de naturalkillercellen reguleren.
De studie is op zich te klein om de bevindingen te valideren, maar nu Davis aan andere genetische studies met grotere cohorten werkt, en Dr. Klimas zich vastgebeten heeft in Patients Like Me [patiënten zoals ik, n.v.d.r.] en haar eigen genetische studie doet (Zie het Groot Genproject voor Chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS)), komen er enkele grotere genetische studies aan.
Verrassend genoeg zijn er nog geen infecties gevonden. Hoewel studies moeilijk pathogenen konden vinden in de brede ME/cvs-gemeenschap, dacht Davis dat hij zeker infecties bij de zeer zieke patiënten zou vinden, maar dat is nog niet het geval. Davis is er nog niet mee klaar; hij gaat een aantal nieuwe technologieën gebruiken om opnieuw op zoek te gaan naar infecties. Hij is ervan overtuigd dat als er een infectie in het lichaam aanwezig is, deze op een gegeven moment in het bloed zal verschijnen.
Tot dusver suggereren de gegevens ook dat er meerdere reactiepaden mogelijk zijn om ernstig ziek te worden; er is nog geen enkele kernafwijking in alle reactiepaden gevonden.
Het vreemde bloedproject
Ik vroeg Davis naar volgend jaar. Ik zei dat hij zich zou gaan concentreren op de grote drie projecten, net toen Janet onderbrak: ‘Ron is altijd aan het onderzoeken; je weet nooit wat er zal opduiken’. Het “Vreemde Bloedproject” (mijn naam ervoor) is daar een perfect voorbeeld van.
Het idee dat rode bloedcellen problemen kunnen veroorzaken, is niet nieuw. De rode bloedcellen leveren immers zuurstof aan de mitochondriën in onze cellen. Als er iets mis is met deze cellen, dan zal de energieproductie dalen.
Hebben ongewoon gevormde rode bloedcellen moeite om bij de weefsels te komen?
In 1993 vond Simpson veranderingen in de vorm van rode bloedcellen na lichamelijke inspanning, waarvan hij dacht dat dit zou kunnen leiden tot een verminderde zuurstofoverdracht naar de weefsels. In 1999 stelde David Berg voor dat lage stollingsverhogingen van het bloed in ME/cvs enorm veel voorkomen. Op een LDN-conferentie verklaarde Dr. Holtorf dat heparine soms vrij effectief is. In een kleine (n=20) studie uit 2010 vond Brenu echter geen veranderingen in de aggregatie van rode bloedcellen of vervormbaarheid of fibrinogeengehaltes bij ME/cvs- patiënten in vergelijking met gezonde controles.
Anand Ramasubramanian, Ph. D., een bio-ingenieur van de San Jose State University is onlangs samen met Davis begonnen met de rode bloedcellen in ME/cvs nogmaals te onderzoeken. Ramasubramanianian, een expert en pionier op het gebied van de bloedsomloop, leerde de studies van Davis naar ME/cvs kennen door een van zijn teamleden. Beide groepen waren geïnteresseerd in de biomechanica van cellen, waardoor er een natuurlijke samenwerking ontstond. Dr. Amit Saha is aanvoerder van het project aan de San Jose State University.
Saha kijkt naar de snelheid waarmee de rode bloedcellen uit de patiëntenpopulatie van Ron Davis van een grotere naar een kleinere reageerbuis overvloeien; net als van een bloedvat naar een haarvat. De resultaten zijn nog voorlopig, maar tot nu toe vindt hij significante verminderingen in hoe snel de rode bloedcellen van ME/cvs-patiënten in de kleinere buis stromen. Ramasubramanian zei dat de vroege resultaten “op zijn zachtst gezegd intrigerend zijn”.
Waarom de rode bloedcellen van ME/cvs-patiënten zich ophopen in de capillaire buis is niet duidelijk. Misschien zijn ze te stijf zijn en daardoor moeilijk vervormbaar. Misschien hebben ze een vreemde vorm, of is er iets anders aan de hand. Ramasubramanian zei dat ze binnenkort microscopie op het bloedvat zullen toepassen om te zien of ze op een of andere manier structureel verschillen. Hij verwacht over een paar maanden antwoorden te hebben en een voorstel voor een onderzoeksbeurs te schrijven om het onderwerp grondiger te kunnen bestuderen.
Ander nieuws
Over dat symposium – Ik vroeg Davis of er volgend jaar nog een symposium zou komen. Hij zei dat hij hoopte van wel. Of dit al dan niet het geval zal zijn, hangt grotendeels af van de financiering. Ik kreeg het gevoel dat Davis hiermee door wil gaan en als het volgende zomer niet lukt, zal het de zomer erna gebeuren.
Dr. David Kaufman, een voormalige hiv-specialist die zijn talenten ongeveer vijf jaar geleden op ME/cvs begon te richten, was al een paar keer aanwezig op tijdens de wekelijkse vergaderingen van de groep. Kaufman, die goede recensies kreeg, verliet het Open Medicine Institute een paar maanden geleden en startte zijn eigen kliniek.
Bedside chats with Ben: Prof Ronald W. Davis, PhD
BensBedsideChats #BensBedside
© Health Rising. Vertaling tanto, redactie zuiderzon en abby, ME-gids.
