Joseph Breen van de National Institutes of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) – die de conferentie sponsorde – begon de conferentie door te verwijzen naar de laatste ME/cvs-conferentie van de NIH – in 2019 – die bedoeld was om de vooruitgang in het onderzoek naar ME/cvs te versnellen. Breen vond dat we vooruitgang hebben geboekt in het identificeren van relevante paden bij ME/cvs, en dat hebben we ook gedaan.

Het lijkt erop dat het veld zich begint te ontwikkelen rond paden die betrekking hebben op energiemetabolisme, vetmetabolisme en darm- en immuunproblemen. Delen van de hersenen (hersenstam, motorische cortex, limbisch systeem, prefrontale cortex) zijn meerdere keren naar voren gekomen. Hoewel de vooruitgang onvermijdelijk traag is bij zo’n gecompliceerde en slecht gefinancierde ziekte, lijken ME/cvs-onderzoekers langzaam maar zeker een aantal belangrijke kenmerken te ontdekken.

Je zou denken dat vooruitgang op welk gebied dan ook beloond zou worden met meer financiering, maar niet bij de onverklaarbare NIH – nog niet. Terwijl de financiering van de NIH voor ME/cvs steeg van 15 miljoen in 2017 naar 17 miljoen in 2021, is het sindsdien gedaald tot $13 miljoen en de verwachting is dat dit zo zal blijven. De 3 kleine door de NIH gefinancierde ME/cvs-onderzoekscentra zouden (op de een of andere manier) helpen de financiering te verhogen, maar ME/cvs-onderzoek bij de NIH loopt achteruit.

Deze conferentie laat ruimschoots zien waarom de NIH zo’n gekmakend instituut is. De sprankelende resultaten van enkele van de door de NIH gefinancierde studies onderstrepen eenvoudigweg hoeveel sneller we deze ziekte zouden kunnen aanpakken als de NIH ervoor zou kiezen om de ME/cvs-gemeenschap een hart onder de riem te steken. Voormalig NIH-directeur Francis Collins beloofde 8 jaar geleden dat de NIH eindelijk “serieus” zou worden over ME/cvs. Dat is het duidelijk nog steeds niet. Wat er ook gedaan is, het werkt niet.

Op naar betere dingen. In deze blog gaat een door de NIH gefinancierde studie eerst op de fles – en komt dan met rozengeur en maneschijn.

Hoogtepunten uit de conferentie van december 2023 over “Onderzoek naar ME/cvs bevorderen: identificeren van doelen voor interventie en leren van langdurige COVID”.

Mark Davis

Wat leuk om Mark Davis weer te zien! Sommigen herinneren zich misschien dat Mark Davis – een immunoloog uit Stanford – en Ron Davis in 2018 een zeldzame grote subsidie van de NIH scoorden om geavanceerde technologie te gebruiken om T-cellen en HLA-genen bij ME/cvs te bestuderen. Sindsdien is er niets meer van Mark Davis vernomen.

Ik ging ervan uit dat het onderzoek niets had opgeleverd, maar hier presenteert Mark Davis op de NIH-conferentie – niet over T-cellen of HLA-genen – maar over oxidatieve stress! Mark Davis kwam inderdaad niet met resultaten van zijn studie – maar sprak wel over de resultaten van een PhD-student van hem, Vishnu Shankar, die ME/cvs ontdekte na het lezen van “The Puzzle Solver”, een boek van Tracie White over Ron Davis en zijn zoektocht om ME/cvs op te lossen.

Shankar werd getroffen door het idee van een ziekte met een tekort aan energie en ging aan de slag. Davis beschreef een enthousiaste en nieuwsgierige onderzoeker die, zei hij, naar elke mogelijke afdeling van Stanford ging om meer te leren over de mitochondriën.

Het doel was om een moleculaire marker te vinden voor vermoeidheid – misschien wel het meest vage symptoom in het boek – maar niet zomaar vermoeidheid – de vermoeidheid die het gevolg is van een energietekort: door energie-uitputting geassocieerde vermoeidheid

Dat is ongeveer zo dicht mogelijk bij de heilige graal op het gebied van ME/cvs-behoeften. Een biomarker voor vermoeidheidstoestanden door energie-uitputting zou: a) ons meer vertellen over hoe de vermoeidheid wordt veroorzaakt, maar misschien nog belangrijker; b) farmaceutische bedrijven een solide basis geven om hun medicijnen in ME/cvs te testen.

Ik sprak onlangs met een farmaceutisch leidinggevende over waarom farmaceutische bedrijven zo terughoudend zijn om ME/cvs aan te pakken – en het ontbreken van een biologische marker die ze kunnen gebruiken om de effectiviteit van hun medicijn te testen staat bovenaan hun lijst. (Blog komt eraan.)

De strategische schaakzet van oxidatieve stress

Davis merkte op dat ondanks alle aandacht voor het energieverbruik van de hersenen, het immuunsysteem net zoveel energie gebruikt als de hersenen – en tijdens een infectie het meer gebruikt – een belangrijk onderscheid om in gedachten te houden. Dus gingen ze het immuunsysteem in.

Toen ging het over “reactieve zuurstofcomponent” (ROS, die ik in mijn jeugd “vrije radicalen” heb leren noemen). Deze ongebalanceerde moleculen op basis van zuurstof (hydroperoxyl (HO₂), superoxide (O₂^–), hydroxylradicaal (OH), peroxynitriet (ONOO-)) hebben een ongepaard elektron in hun buitenste schil. Op zoek naar evenwicht scheuren deze op zuurstof gebaseerde moleculen gaten in de eiwitten, lipiden en DNA in onze cellen.

Verre van iets vreemds of zelfs onwelkom te zijn, zijn ze een onvermijdelijk bijproduct van aerobe energieproductie (let op hun zuurstofbasis), en we gebruiken ze met goed resultaat in ons immuunsysteem om ziekteverwekkers en geïnfecteerde cellen te doden. Op dezelfde manier waarop een kampvuur dat welkome warmte geeft, kan veranderen in een razende bosbrand, kunnen te veel ROS, door het beschadigen van vetten, eiwitten, enz. in onze cellen, meer ROS produceren, die vervolgens de vlammen voeden.

Het doel is niet om van ROS af te komen – het doel is om ze in toom te houden en goed te beheren. Veel onderzoeken hebben aangetoond dat mensen met ME/cvs dat niet doen. Hoge niveaus van oxidatieve stress zouden wel eens de meest consistente bevinding kunnen zijn bij heel ME/cvs en Martin Pall vormde daaruit zijn ONOO-hypothese voor ME/cvs.

Gezien het potentiële verband tussen hoge niveaus van oxidatieve stress en de mogelijke effecten ervan – verminderde mitochondriale activiteit/energieproductie, een verminderde immuunrespons/beschadiging van het celmembraan (lipiden)/veranderde cellulaire signalering – die allemaal zijn waargenomen bij ME/cvs – is het idee dat hoge niveaus van oxidatieve stress problemen veroorzaken bij ME/cvs, heel logisch.

Oxidatieve stress heeft echter altijd een nogal vage oplossing voor deze ziekte geleken. Veel ziekten (kanker, hart- en vaatziekten, neurologische ziekten, nierziekten, ademhalingsziekten en reumatologische ziekten) gaan ook gepaard met verhoogde niveaus van oxidatieve stress. Als je een chronische ziekte hebt, is het niet onwaarschijnlijk dat je ook verhoogde oxidatieve stress zult hebben.

De vraag is niet of oxidatieve stress aanwezig is bij ME/cvs, maar wat het speciaal zou kunnen maken. Wat zou ervoor kunnen zorgen dat het een kernonderdeel van deze ziekte wordt, in plaats van een soort secundair bijproduct? Problemen met de mitochondriën zouden dat kunnen zijn. Davis legde uit dat 90% van de reactieve zuurstofcomponenten worden geproduceerd in onze mitochondriën en de mitochondriën, natuurlijk, en  energieproductie is een actieve focus van het onderzoek bij ME/cvs.

De man-vrouw-dichotomie duikt opnieuw op

Terug naar de T-cellen. De meeste immuuncellen blijven in een rusttoestand totdat ze een ziekteverwekker tegenkomen en dan hun motoren opvoeren om eruit te pompen. Zodra dat gebeurt, moeten ze hun motoren opvoeren en beginnen met het uitpompen van cytokinen, meer immuuncellen, meer ROS, enz.

Kijkend naar T- en B-cellen stuitten Davis en Shankar al snel op de tweedeling man/vrouw die snel een belangrijk kenmerk aan het worden is bij ME/cvs en langdurige COVID. Terwijl mannelijke immuuncellen van mensen met ME/cvs of langdurige COVID geen hoge ROS-niveaus vertoonden, deden vrouwen dat wel. (Maak je geen zorgen, mannen – jullie beurt komt nog.)

Onze cellen zijn natuurlijk geëvolueerd om te zorgen voor de gevaarlijke componenten (ROS) die worden geproduceerd tijdens de energieproductie. Omdat ROS geen probleem zouden moeten zijn in een gezonde cel, keken de onderzoekers naar het enzym dat deze stoffen onder controle moet houden – glutathionperoxidase – en vonden zeer hoge niveaus bij zowel de mannen als de vrouwen van de ME/cvs-patiënten en langdurige COVID-patiënten in vergelijking met de gezonde controles.

De antioxidantensystemen van zowel mannen als vrouwen met ME/cvs gingen dus op volle toeren om te proberen de reactieve zuurstofcomponenten (ROS) onder controle te houden. Bij mannen leek dat te werken – de ROS-niveaus in hun immuuncellen waren normaal, maar niet bij vrouwen – hun immuuncellen waren geladen met reactieve zuurstofcomponenten (ROS). Er was dus iets dat de antioxidantensystemen van zowel de mannen als de vrouwen aan het aanpassen was – en dat iets was waarschijnlijk beschadigde mitochondriën.

Toen ze keken naar ROS-productie en T-celactivering, werd er iets interessants duidelijk. De hogere ROS-niveaus bij de vrouwelijke ME/cvs-patiënten resulteerden in een verhoogde T-celproliferatie – niet noodzakelijkerwijs een goede zaak.

Het produceren van meer T-cellen vergt meer energie – wat een grotere druk legt op de mogelijk al beschadigde mitochondriën van ME/cvs-patiënten – waardoor nog meer reactieve zuurstofcomponenten (ROS) worden geproduceerd – en mogelijk nog meer schade aan de mitochondriën.

Zou deze verhoogde T-celproliferatie in combinatie met een verminderde energieproductie een andere versie kunnen zijn van de “wired but tired” [opgedraaid maar moe]-processen die we hebben gezien, waarbij systemen die altijd bezig zijn en nooit rusten, snel uitgeput zijn wanneer ze worden opgeroepen om te reageren?)

Behandelingen?

De grote vraag is natuurlijk of er een manier is om deze immuuncellen te kalmeren. Davis heeft het niet over het genezen van het probleem – we zijn nog niet bij de wortel van het probleem (de veronderstelde mitochondriale disfunctie) – maar hoe kunnen we in de tussentijd het niveau van reactieve zuurstofcomponenten verlagen door onze immuuncellen te kalmeren?

Ze ontdekten dat het toevoegen van ROS-remmers zoals NAC, metformine en liprostatine-1 de proliferatie van T-cellen verminderde. Metformine bleek natuurlijk sommige mensen met langdurige COVID te helpen en NAC bleek sommige mensen met ME/cvs te helpen, maar Davis vond dat deze opties het begin van de weg waren – niet het einde. Hij merkte op dat de celculturen die hij gebruikte, ook gemakkelijk gebruikt konden worden om veel andere geneesmiddelen te beoordelen.

In een belangrijk artikel over ME/cvs legden Bindu Paul, Martian Lemle, Tony Komaroff en Solomon Snyder uit hoe problemen met oxidatieve stress ME/cvs zouden kunnen veroorzaken en stelden voor dat er ook veel effectievere antioxidanten mogelijk zijn.

Lees ook

• Zou een explosie van vrije radicalen ME/cvs en langdurige COVID kunnen veroorzaken? [in het Engels]

De hypothese van de energieput

Als het immuunsysteem al deze energie verbruikt, zou het een “energieput” kunnen produceren die energie onttrekt aan andere delen van de hersenen. Dit is in feite wat er gebeurt als je een infectie hebt – alles gaat in het bestrijden van de infectie. Davis speculeerde dat we geen hoge ROS-niveaus of mitochondriale problemen in hersenweefsel zullen zien. Het antwoord daarop zullen we over niet al te lange tijd weten als RECOVER veel hersenweefsel en andere weefsels analyseert in hun autopsie bij langdurige COVID.

Het begin…

Speculerend over waarom sommige mensen ME/cvs  krijgen na een infectie, stelde Davis voor dat mutaties in misschien wel duizenden genen zouden kunnen leiden tot een langdurig niveau van T- en B-celactivatie. De hoge energiebehoefte om aan die behoeften te voldoen – en de hoge niveaus van reactieve zuurstofcomponenten (ROS) die daar onvermijdelijk uit zouden voortvloeien – zouden uiteindelijk de mitochondriën kunnen beschadigen, wat resulteert in een onvermogen om normale hoeveelheden energie te produceren.

Het zou ook kunnen dat het onvermogen van het immuunsysteem van ME/cvs-patiënten om de infectie op te ruimen, kan resulteren in lange perioden van immuunactivatie en schade aan de mitochondriën en de  energieproductiesystemen.

Een marker van door energietekort veroorzaakte vermoeidheid?

Hebben we een moleculaire marker gevonden voor vermoeidheid die wordt veroorzaakt door energie-uitputting? Dat is mogelijk. Davis zei dat de test die ROS, glutathionperoxidase en T-celproliferatie beoordeelde, niet moeilijk is.

Davis meldde dat hij 6 of 7 jaar aan ME/cvs had gewerkt (die grote NIH-subsidie) zonder succes, totdat Vishnu met zijn vastberadenheid en passie deze nieuwe aanpak op de voorgrond bracht. Hoe bevredigend is het om twee belangrijke facetten van ME/cvs – immuundisfunctie en energieproductie – samen te voegen.

Dank aan Vishnu en dank aan Mark Davis voor zijn steun, en ook aan de Khosla Foundation en NIH voor hun steun. Davis erkende ook Ron Davis, Mike Snyder en Hector Bonilla.

Je zou denken dat deze bevindingen een mooie, sappige NIH-subsidie verdienen.

Immunometabole bevindingen bij ME/cvs

Dit is niet de enige studie die het functioneren van het immuunsysteem en de energieproductie aan elkaar koppelt. Gealarmeerd door verhoogde niveaus van een stressfactor op B-cellen, is Geraldine Cambridge in Londen al geruime tijd aan het graven naar B-cellen en energieproductie. Met een andere benadering ontdekten zij en Chris Armstrong onlangs dat een voortdurende “stressrespons” (immuunactivatie?) in verband werd gebracht met een verminderde mitochondriale massa en een ontregeld energiemetabolisme bij ME/cvs.

Op dezelfde manier suggereren verschillende studies, waaronder een van Jessica Maya van Cornell, dat er sprake is van T-celuitputting. Maya’s studie werd gefinancierd door Vinod Khosla (alweer!), de Alfred P. Sloan Foundation en de NIH, en er is een groot NIH-gefinancierd onderzoek naar T-celuitputting gaande. Gezien de bevindingen van Davis/Shankar, was het intrigerend om te ontdekken dat een antioxidant (d.w.z. een reactieve zuurstofcomponentremmer) hielp markers van T-celuitputting te verminderen in een kleine ME/cvs-studie die werd gefinancierd door patiënten (Ramsey/Solve M.E. Award, Open Medicine Foundation, en de liefdadigheidsinstelling Invest in ME).

Langzaam maar hopelijk ontdekken onderzoekers dat de energie-uitputting die aangetroffen wordt bij ME/cvs-patiënten, ook gevonden wordt in hun immuuncellen. Zou het immuunsysteem een energieput kunnen zijn, die de energie zuigt uit alle andere systemen bij ME/cvs? De tijd zal het leren, maar dat zou een heel mooi antwoord kunnen zijn. Als we ons zouden kunnen concentreren op slechts één systeem in het lichaam, zou dat heel erg helpen bij deze complexe ziekte.

De kernpunten

• Belangrijkste conclusie – er komt een nieuwe hypothese naar voren die suggereert dat een overactief immuunsysteem mogelijk hulpbronnen steelt van de rest van het lichaam. Er is een gemakkelijk verkrijgbare test beschikbaar om die hypothese te testen en een manier te bieden om mogelijke geneesmiddelen gemakkelijk te testen.
• Mark Davis – een immunoloog uit Stanford – en Ron Davis scoorden in 2018 een zeldzame grote NIH-subsidie om geavanceerde technologie te gebruiken om T-cellen en HLA-genen bij ME/cvs te bestuderen. Sindsdien is er tot nu toe niets meer vernomen van Mark Davis.
• Er werd aangenomen dat de beurs niet werkte, en in feite werkte het meestal niet. Het werd echter gered door een ondernemende afgestudeerde student genaamd Vishnu Shankar, die, opgewonden door wat hij had geleerd over de energie-uitputting die ME/cvs had gevonden, het zijn missie maakte om dat aspect van T- en B-cellen bij ME/cvs te onderzoeken.
• Zijn doel was om een moleculaire marker te vinden voor vermoeidheid – misschien wel het meest vage symptoom in het boek – maar niet zomaar vermoeidheid – de vermoeidheid die het gevolg is van een energietekort: de met energietekort geassocieerde vermoeidheid bij ME/cvs.
• Hij richtte zich op oxidatieve stress; dat wil zeggen onevenwichtige moleculen die vrije radicalen of reactieve zuurstofcomponenten worden genoemd en die in een poging zichzelf in evenwicht te brengen, elektronen uit cellen kunnen rukken en deze beschadigen. Oxidatieve stress is een natuurlijk gevolg van energieproductie en het grootste deel ervan is inderdaad afkomstig van de mitochondriale motoren die onze cellen van energie voorzien.
• Omdat hoge niveaus van oxidatieve stress immuuncellen kunnen beschadigen, zochten Shankar en Davis eerst naar bewijs dat hoge niveaus van oxidatieve stress aanwezig waren in de T- en B-cellen van ME/cvs-patiënten – en vonden dit – alleen bij vrouwen, maar niet bij mannen.
• Toen ze verder gingen met het beoordelen van het systeem dat ontworpen is om de antioxidantniveaus onder controle te houden – het antioxidantensysteem – vonden ze bewijs van ontregeling bij zowel mannen als vrouwen met ME/cvs. De ongewoon hoge niveaus van antioxidanten in de immuuncellen van beide seksen suggereerden dat ze allebei vochten om de hoge niveaus van aanwezige oxidatieve stress in bedwang te houden.
• Hoewel de oorzaak van oxidatieve stress niet werd vastgesteld, was deze waarschijnlijk te wijten aan mitochondriale problemen. Dit komt doordat immuuncellen hun motoren drastisch moeten opvoeren om ziekteverwekkers aan te pakken – waardoor hun mitochondriën zwaar worden belast. In feite is het immuunsysteem een van de meest energie-intensieve systemen in ons lichaam. Daarom is het immuunsysteem een goede plek om te zoeken naar mitochondriale problemen.
• Toen ze dieper keken, ontdekten ze dat hogere niveaus van oxidatieve stress in de T-cellen van vrouwelijke ME/cvs-patiënten resulteerden in een verhoogde T-celproliferatie – niet noodzakelijkerwijs een goede zaak. Dat komt omdat het produceren van meer T-cellen meer energie kost. Dat legt een grotere druk op de mogelijk al beschadigde mitochondriën van ME/cvs-patiënten. De oxidatieve stress die wordt geproduceerd door de beschadigde mitochondriën, zou de mitochondriën verder kunnen beschadigen – en die mogelijkheid vormde de basis voor het model van de auteurs over wat er mogelijk aan de hand is bij ME/cvs.
• Davis stelde voor dat een infectie een verhoogde proliferatie van immuuncellen veroorzaakte. Na verloop van tijd zorgde die proliferatie voor te veel stress op de mitochondriën – waardoor ze kapot gingen en hoge niveaus van vrije radicalen/reactieve zuurstofcomponenten vrijgaven. Deze hoge niveaus beschadigden vervolgens de mitochondriën – wat nog meer oxidatieve stress veroorzaakte – en mensen met ME/cvs in een vicieuze cirkel bracht.
• Het toevoegen van antioxidanten zoals NAC, metformine en liprostatine-1 leverde bewijs voor hun idee dat oxidatieve stress hoge niveaus van proliferatie van immuuncellen kan veroorzaken bij ME/cvs. Hoewel studies suggereren dat metformine kan helpen bij ME/cvs en langdurige COVID, vond Davis dat deze opties het begin van de weg waren – niet het einde. Hij merkte op dat de celculturen die hij gebruikte, ook gemakkelijk gebruikt konden worden om veel andere medicijnen te beoordelen.
• Dit is niet de eerste studie die energieproblemen vindt in onze immuuncellen. Ten minste drie andere ME/cvs-studies hebben aangetoond dat onze immuuncellen problemen hebben met het produceren van energie.
• Davis stelde voor dat door al deze energie op te gebruiken, het immuunsysteem functioneert als een “energieput” die energie onttrekt aan andere delen van het lichaam. Dit is in feite wat er gebeurt als je een infectie hebt – alles gaat op aan het bestrijden van de infectie. Dat lijkt een heel mooie oplossing, als het klopt! Als het immuunsysteem de oorzaak is van ME/cvs, dan hoeven we alleen daar iets aan te doen – niet aan de talloze andere systemen in het lichaam.

© Health Rising, 11 maart 2024. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.