Veelbetekenende tekorten aan aminozuren kunnen de sleutel vormen tot nieuwe behandelingen, zeggen onderzoekers.
De ziekste langdurige COVID-patiënten – meestal vrouwen – hebben symptomen die identiek zijn aan ME/cvs, volgens een team van experts van de Universiteit van Alberta dat tekorten heeft geïdentificeerd in twee aminozuren die mogelijk de sleutel vormen tot nieuwe behandelingen.
Een onderzoeksteam van de Universiteit van Alberta brengt immunologen, virologen, reumatologen en metabolomicadeskundigen samen in een poging om te ontdekken wat de ziekste langdurige COVID-patiënten precies mankeert en om behandelingen voor hen te vinden.
In het onlangs gepubliceerde onderzoek meldt het team dat een onevenredig groot aantal van de getroffen mensen – bijna 70 procent – vrouw is en te maken heeft met slopende symptomen die identiek zijn aan het chronischevermoeidheidssyndroom, dat nu myalgische encefalomyelitis/chronischevermoeidheidssyndroom of ME/cvs wordt genoemd. Bloedmonsters vertonen duidelijke aminozuurtekorten, wat erop wijst dat gemakkelijk verkrijgbare supplementen een therapie kunnen bieden.
Het Canadese bureau voor de statistiek meldt dat één op de negen Canadezen in juni 2023 een post-COVID-19-aandoening of langdurige of “long COVID” had, wat betekent dat ze drie of meer maanden na de infectie aanhoudende symptomen hadden. Maar liefst 60 procent van de patiënten met symptomen na 12 maanden ervaart de meest ernstige symptomen, van het chronischevermoeidheidssyndroom.
“We geloven eigenlijk niet dat langdurige COVID een aparte nieuwe ziekte is,” legt reumatoloog en klinisch immunoloog Jan Willem Cohen Tervaert uit, hoogleraar geneeskunde, die expert is op het gebied van vermoeidheid die verband houdt met reumatische aandoeningen.
“Sommige symptomen – zoals het verlies van smaak en pijn op de borst – zijn heel specifiek voor COVID, maar we zien een gemeenschappelijk pad met ME/cvs, dat leidt tot dezelfde vermoeidheid, hersenmist, malaise na inspanning, wijdverspreide pijn en niet-verfrissende slaap,” zegt hij.
We geloven eigenlijk niet dat langdurige COVID een aparte nieuwe ziekte is.
Jan Willem Cohen Tervaert
Waarschijnlijk worden meer vrouwen dan mannen getroffen omdat vrouwen een robuuster immuunsysteem hebben, legt immunoloog Shokrollah Elahi uit, professor aan de School of Dentistry en hoofdonderzoeker van het onderzoek.
“Deze robuuste immuunrespons beschermt vrouwen in de acute fase van de ziekte, dus we zien dat het sterftecijfer hoger is bij mannen, maar later bij vrouwen kan resulteren in bijkomende schade als gevolg van een hyperimmuunrespons,” zegt Elahi.
Aanhoudende afwijkingen
Voor de studie voerden de onderzoekers klinische onderzoeken uit en analyseerden bloedmonsters van 75 mensen. Vijftien van hen waren nooit blootgesteld aan SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt, en werden gebruikt als gezonde controlegroep.
Dertig patiënten hadden 12 maanden na hun acute infectie aanhoudende ernstige langdurige COVID-symptomen die voldeden aan de criteria voor een ME/cvs-diagnose. Vijftien anderen werden opgenomen in het ziekenhuis op het moment van hun acute infectie maar herstelden daarna volledig, en 15 hadden de infectie maar ontwikkelden nooit acute of langdurige symptomen. Alle 60 COVID-gevallen werden in 2020 bevestigd als de Wuhan-virusstam met behulp van moleculaire testen aan het University of Alberta Hospital.
Analyse in Canada’s Metabolomics Innovation Centre, gevestigd aan de Universiteit van Alberta, toonde aan dat alle mensen die acute COVID hadden enkele veranderingen vertoonden, maar de 30 langdurige COVID-patiënten vertoonden 12 maanden na hun acute ziekte verschillende hardnekkige metabolomische afwijkingen.
De eerste verandering die de onderzoekers opmerkten, was abnormaal lage niveaus van adenosinetrifosfaat (ATP), de cellulaire energiebron, waarschijnlijk als gevolg van mitochondriale disfunctie veroorzaakt door de ziekte.
“Mitochondriën zijn als het ware de krachtpatsers van de cel, die ATP genereren, een soort oplaadbare batterij die cellen van energie voorziet,” legt Elahi uit. “Als die twee niet goed werken, kan dat verklaren waarom deze patiënten altijd moe zijn – ze hebben simpelweg niet genoeg energie om te functioneren en hun routineactiviteiten uit te voeren.”
Vervolgens constateerde het team tekenen van chronische systemische ontsteking, waaronder markers van aangetaste darmintegriteit waardoor darmproducten in het bloed lekken – een probleem dat vaak wordt waargenomen bij patiënten met HIV.
Tot slot stelden de onderzoekers vast dat de aminozuren sarcosine, glutamine en serine in het plasma van de langdurige COVID-patiënten significant lager waren dan normaal. Alle drie worden geassocieerd met een normale hersenfunctie. Sarcosine wordt gebruikt als supplement bij de behandeling van depressie en schizofrenie, een laag glutaminegehalte kan lekken in de darmen veroorzaken en een laag serinegehalte wordt in verband gebracht met epileptische aanvallen en leerproblemen.
Opvallend genoeg ontdekte het team dat langdurige COVID-patiënten met lagere plasmaspiegels van deze aminozuren vaker symptomen van klinische depressie, angst en mentale stoornissen rapporteerden.
Een voortdurende zoektocht naar antwoorden
Cohen Tervaert en Elahi hopen de aminozuurtekorten verder te bestuderen in diermodellen en willen ook graag verder onderzoek doen om te bepalen of sarcosinesupplementen vooral geschikt zijn voor patiënten met langdurige COVID,.
“Het doel is om patiënten te behandelen en te helpen beter te worden,” zegt Cohen Tervaert. “De sarcosine-optie is compleet nieuw, dus belangrijk.”
Elahi concentreert zich op een binnenkort te publiceren artikel over de RNA-sequencing van een nog grotere groep langdurige COVID-patiënten.
“We kijken naar de genen om de oorzaak van al deze veranderingen bij langdurige COVID-patiënten te achterhalen,” zegt hij.
Cohen Tervaert hoopt dat het werk zal leiden tot meer onderzoek bij patiënten met ME/cvs in het algemeen.
“ME/cvs wordt bestempeld als een psychosomatische ziekte en patiënten moeten nog steeds vechten voor erkenning door hun artsen en lotgenoten,” zegt hij. “Sommigen kunnen hun bed nooit meer uit. Het is echt een ziekte die meer aandacht nodig heeft.”
Dit onderzoeksproject werd gefinancierd door de Canadian Institutes of Health Research en het Li Ka Shing Institute of Virology. Shokrollah Elahi is lid van het Li Ka Shing Institute of Virology, het Women and Children’s Health Research Institute, het Cancer Research Institute of Northern Alberta, het Alberta Transplant Institute en het Glycomics Institute of Alberta. Jan Willem Cohen Tervaert en Mohammed Osman worden ondersteund door de Arthritis Society Canada en de Nederlandse Nierstichting.
© Gillian Rutherford voor University of Alberta, 8 februari 2024.
STUDIE
Metabolomische en immuunveranderingen bij langdurige COVID-patiënten met het chronischevermoeidheidssyndroom
Inleiding: Een groep met SARS-CoV-2-geïnfecteerde personen vertoont aanhoudende symptomen, gedefinieerd als langdurige/long COVID (LC), die maanden of jaren kunnen duren na het begin van de acute ziekte. Een deel van de LC-patiënten heeft symptomen die lijken op myalgische encefalomyelitis of het chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs), wat resulteert in een aanzienlijke vermindering van hun levenskwaliteit. Er is dringend behoefte aan een beter begrip van de pathofysiologie van LC, in het bijzonder ME/cvs.
Methoden: We identificeerden en bestudeerden metabolieten en oplosbare biomarkers in plasma van LC-personen die voornamelijk ME/cvs vertoonden in vergelijking met volgens leeftijd en geslacht gematchte herstelde personen (R) zonder LC, acute COVID-19-patiënten (A) en met SARS-CoV-2 niet-blootgestelde gezonde personen (HC).
Resultaten: Door middel van deze analyses identificeerden we veranderingen in verschillende metabolomische routes in LC versus andere groepen. Metabolomica-analyse in het plasma toonde aan dat LC verschilde van de R- en HC- groepen. De R-groep vertoonde ook een ander metabolomisch profiel dan de HC. Bovendien zagen we een significante verhoging van de pro-inflammatoire biomarkers in plasma (bijv. IL-1α, IL-6, TNF-α, Flt-1 en sCD14), maar een verlaging van ATP bij LC-patiënten. Onze resultaten tonen aan dat LC-patiënten aanhoudende metabolomische afwijkingen vertonen 12 maanden na de acute COVID-19-ziekte. Dergelijke metabolomische veranderingen kunnen 12 maanden na de acute ziekte ook worden waargenomen in de R-groep. De metabolomische herstelperiode voor geïnfecteerde personen met SARS-CoV-2 zou dus langdurig kunnen zijn. In het bijzonder vonden we een significante afname in sarcosine- en serineconcentraties bij LC-patiënten, die omgekeerd gecorreleerd was met depressie, angst en cognitieve disfunctiescores.
Conclusie: De bevindingen van onze studie bieden een uitgebreide metabolomische kennisbasis en andere oplosbare biomarkers voor een beter begrip van de pathofysiologie van LC en suggereert dat sarcosine- en serinesupplementen potentiële therapeutische implicaties zouden kunnen hebben bij LC-patiënten. Tot slot laat onze studie zien dat LC onevenredig meer vrouwen dan mannen treft, zoals blijkt uit het feit dat bijna 70% van onze LC-patiënten vrouw was.
Citeren?
Saito S, Shahbaz S, Luo X, Osman M, Redmond D, Cohen Tervaert JW, Li L and Elahi S (2024) Metabolomic and immune alterations in long COVID patients with chronic fatigue syndrome. Front. Immunol. 15:1341843. doi: 10.3389/fimmu.2024.1341843
