12 januari 2021. Professor Jonathan Edwards vertelde aan NICE dat het noch CGT noch graduele oefentherapie zou mogen aanbevelen, aangezien al het bewijs voortkomt uit niet-geblindeerde studies die gebruik maken van subjectieve uitkomsten, wat onbetrouwbare resultaten oplevert. Hij toonde aan waarom blindering in ME/cvs-studies essentieel is, ook al beweren PACE-aanhangers van niet. Edwards zei dat het ook onethisch was om de behandelingen aan patiënten voor te stellen als veilig, doeltreffend en gebaseerd op goed onderbouwde theorieën, omdat er ernstige twijfel bestaat over alle drie de beweringen. Tot slot betoogde hij dat de kwaliteitscontrole voor dit soort studies niet werkt, en dat dit moet worden aangepakt.
In 2007 adviseerde NICE cognitieve gedragstherapie (CGT) en graduele oefentherapie als de enige geschikte behandelingen voor ME/CVS. De nieuwe ontwerprichtlijnen, gepubliceerd in november 2020, zeggen neen tegen alle vormen van graduele oefentherapie. En neen tegen elke vorm van CGT die veronderstelt dat ME/CVS veroorzaakt wordt door de foute gedachten of gedragingen.
De drijvende kracht achter deze ommekeer was de beoordeling van het bewijsmateriaal door de richtlijnencommissie, die bijna al het bewijs voor CGT of graduele oefentherapie beoordeelde als van erg lage kwaliteit. De rest werd beoordeeld als van lage kwaliteit.
De belangrijkste reden voor deze negatieve beoordelingen was allicht de deskundigengetuigenis van professor Jonathan Edwards voor de ME/CVS-richtlijnencommissie.
Zijn getuigenis onthulde op briljante wijze de ernstige gebreken in het bewijs voor CGT en graduele oefentherapie. Edwards, een specialist in het ontwerpen van klinische studies, timmerde de ene na de andere nagel in de doodskist van CGT en graduele oefentherapie voor ME/cvs.
Wie is professor Jonathan Edwards? Een onafhankelijke arts-deskundige en onderzoeker
Professor Edwards is een emeritus (gepensioneerd) professor in de geneeskunde. Hij was arts-specialist in een ziekenhuis en een onderzoeker die auto-immuunziekten en aanverwante aandoeningen behandelde en bestudeerde. Zijn baanbrekend onderzoek toonde aan dat het geneesmiddel rituximab een doeltreffende behandeling was voor reumatoïde artritis.
Sinds zijn pensionering trad Edwards ook op als expertgetuige in grote octrooizaken met betrekking tot de interpretatie van klinische studies.
Edwards kreeg interesse in ME/cvs-onderzoek na een publicatie van een veelbelovende pilootstudie van rituximab voor de ziekte. Hij werd vervolgens adviseur voor het ontwerp van toekomstige studies van het geneesmiddel voor ME/cvs, en zette zich heel erg in voor de patiëntengemeenschap. Edwards concludeerde dat de wetenschappelijke kritiek van de patiënten op de PACE-studie terecht was.
Er zijn twee redenen waarom Edwards’ getuigenis bijzonder gewicht in de schaal kan leggen. Hij is een lid van de Britse medische staf: een professor, arts-specialist en onderzoeker met een indrukwekkende staat van dienst. En, in tegenstelling tot veel andere critici, heeft hij geen belangenconflicten. Edwards verklaarde: “Ik heb hier geen persoonlijk of professioneel belang bij. Ik heb geen ME/cvs, noch mijn familie of dichte vrienden.”
Edwards keek naar ME/cvs als een buitenstaander, was geschokt door het slordige onderzoek dat hij zag en is niet bang om slechte praktijken aan te klagen.
Het centrale probleem: gebrekkige studies naar behandelingen voor ME/cvs vertellen ons niets nuttigs
Edwards benadrukte het centrale probleem, nl. dat studies naar CGT en graduele oefentherapie berusten op vooringenomen methoden die onbetrouwbare resultaten opleveren.
De meeste klinische studies met geneesmiddelen worden blind uitgevoerd, wat betekent dat patiënten niet weten of ze het actieve geneesmiddel krijgen of een neppil in de ‘controle’-groep.
Succes wordt niet gedefinieerd als een verbetering in de geneesmiddelengroep alleen, maar wel of mensen in de geneesmiddelengroep al dan niet meer verbeteren dan degenen in de placebogroep.
Een dergelijke blindering is meestal vereist in biomedische behandelingsstudies, omdat het bekend is dat als aan patiënten gevraagd wordt hoe ze zich voelen, hun antwoorden vooringenomen zijn omdat ze verbetering verwachten of ze de onderzoekers een plezier willen doen.
Blindering is veel minder belangrijk als een studie objectieve uitkomsten gebruikt, zoals veranderingen in bloedsuikerspiegels of inspanningscapaciteit. Maar voor subjectieve uitkomsten, zoals patiënten die hun eigen vermoeidheidsniveaus een score geven, is verwachtingsbias wél een belangrijk probleem.
Edwards vertelde de commissie dat bias “een aspect van de menselijke natuur is dat van invloed is op alle soorten wetenschappelijke experimenten, of het nu in een labo gebeurt of in het ziekenhuis. Als uitkomstmaten werkelijk objectief zijn, is blindering niet noodzakelijk, en omgekeerd. Daarom worden niet-geblindeerde studies met subjectieve uitkomsten specifiek als onbetrouwbaar beschouwd.
De PACE-studie, evenals de andere psychosociale behandelingsstudies over ME/cvs, waren niet-geblindeerd en dus maken biasproblemen, zo zei Edwards, “min of meer alle tot nu toe uitgevoerde studies ongeschikt als basis voor behandelingsaanbevelingen.”
Maar is blindering voor ME/cvs echt zo belangrijk?
Ondanks de overtuigende argumenten over bias die de studies over CGT en graduele oefentherapie ondermijnen, proberen de PACE-auteurs en hun aanhangers om het voortdurend gebruik van gebrekkige methodes te rechtvaardigen.
Ze argumenteren dat placebo-effecten bij ME/cvs waarschijnlijk klein en van korte duur zijn. Meer in het algemeen stelt Sir Simon Wessely in zijn gebruikers handleiding voor het uitvoeren van klinische studies in psychiatrie dat blinderen een goed idee is, maar geen noodzaak. Wessely noemt de PACE-trial zelfs “een pareltje”.
Edwards wees op het duidelijke bewijs uit de rituximab-studies dat blinderen net zo essentieel is voor ME/cvs-studies als voor elke andere ziekte.
Na een veelbelovende pilootstudie van rituximab voor ME/cvs zochten de onderzoekers naar de meest doeltreffende dosis van het geneesmiddel om te gebruiken.
Alle patiënten in de doseerstudie wisten dat ze rituximab kregen. Er was ook geen controlegroep, maar toch toonde de studie belangrijke voordelen voor de patiënten. Het zag er goed uit.
Maar een latere geblindeerde studie door hetzelfde team toonde aan dat rituximab geen echt effect had. Terwijl degenen die het geneesmiddel kregen, verbeterden, net zoals in de doseerstudie, verbeterde ook een vergelijkbaar hoog aantal patiënten die het placebo kregen. Dit resultaat onderstreept het probleem van verwachtingsbias en toont aan waarom blindering zo belangrijk is in ME/cvs-studies – in tegenstelling tot de beweringen van de PACE-auteurs.
“Niet-geblindeerde studies zoals PACE geven ons geen nuttige informatie”
Edwards wees er verder op dat farmaceutische bedrijven honderden miljoenen dollar per jaar uitgeven om ervoor te zorgen dat studies geblindeerd uitgevoerd worden, en dat zouden ze niet doen als het niet noodzakelijk was om te voldoen aan de hoge standaarden die vereist worden voor goedkeuring van geneesmiddelen. Wat Wessely ook beweert, Edwards zei dat blindering “noodzakelijk is om te komen tot betrouwbare resultaten.”
Hij concludeerde dat “niet-geblindeerde studies zoals PACE geen nuttige informatie bieden, omdat behandeling zonder specifieke heilzame werking [zoals het placebo in de rituximab-studie] hetzelfde resultaat kan geven.”
De psycholoog Brian Hughes, die over de crisis in psychologisch onderzoek heeft geschreven, verwoordde Edwards uitspraken meer onomwonden: “slecht bewijs is gelijk aan helemaal geen bewijs”.
Edwards stelde dat er twee redenen zijn waarom bias een nog groter probleem is bij studies naar psychologische therapie dan bij geneesmiddelenstudies.
Ten eerste wordt aan patiënten verteld dat de behandelingen werken, wat het niveau van verwachtingsbias verhoogt. Ten tweede worden patiënten aangemoedigd om een positieve houding aan te nemen ten opzichte van hun problemen, waardoor de symptomen worden geminimaliseerd. Dit leidt er waarschijnlijk ook toe dat patiënten hun symptomen als minder ernstig zullen beoordelen dan ze werkelijk zijn.
Het blinderingsprobleem is geen vrijbrief voor psychosociaal onderzoek
Edwards betoogde gedurende zijn getuigenis dat de hoge standaarden die vereist zijn voor geneesmiddelenstudies evenzeer van toepassing zouden moeten zijn op studies naar psychosociale behandelingen.
Natuurlijk is het gewoonweg niet mogelijk om voor een patiënt te verbergen dat hij CGT of graduele oefentherapie krijgt. Dat blindering niet mogelijk is, doet het probleem niet verdwijnen. In plaats daarvan, zegt Edwards, is het aan de onderzoekers om dit probleem op te lossen, zodat betrouwbare resultaten verkregen worden.
Hij voegde eraan toe, “Onbetrouwbare resultaten kunnen niet als betrouwbaar worden gezien enkel en alleen omdat het moeilijk is om meer betrouwbare resultaten te krijgen.”
Edwards wees erop dat het mogelijk is om een systeem te ontwerpen dat ervoor zorgt dat de belangrijkste subjectieve uitkomsten ondersteund worden door objectieve. Dit heeft men gedaan in het domein van reumatoïde artritis.
“Onbetrouwbare resultaten kunnen niet als betrouwbaar worden gezien enkel en alleen omdat het moeilijk is om meer betrouwbare resultaten te krijgen.”
Hoewel er in geen enkele psychosociale studie naar ME/cvs zo’n systeem bestond, heeft PACE wel een aantal objectieve uitkomsten gemeten. De subjectieve verbeteringen in zelfgerapporteerde fysieke functie en vermoeidheid werden niet ondersteund door respectievelijke verbeteringen in de objectieve uitkomsten. Dit betekent, zo zegt Edwards, dat het beste beschikbare bewijs zegt dat CGT en graduele oefentherapie niet werken.
Onethisch om CGT en graduele oefentherapie te blijven gebruiken.
Edwards wees op drie ethische bezwaren bij het gebruik van deze behandelingen.
1. Niet-ondersteunde theorieën
Zowel CGT als graduele oefentherapie, zo betoogde Edwards, lijken deel uit te maken van een overkoepelende theorie die veronderstelt dat patiënten contraproductieve ideeën hebben over hun inspanningscapaciteit. Edwards zei dat hij geen bewijs gezien had dat deze opvatting “meer was dan een populair vooroordeel”.
De theorie over lichaamsbeweging als weg naar herstel voor mensen met ME/cvs, is net zo problematisch. Maximale inspanningstesten, zo zei Edwards, leveren op zijn minst enig bewijs dat de fysiologische respons van ME/cvs-patiënten op inspanning anders is.
2. Bewijs van schade
Edwards zei dat uit theoretisch oogpunt het verhogen van activiteit een even grote kans geeft op schade als de kans dat het zou helpen.
Daarom is het des te vreemder dat, ondanks hun vertrouwen op subjectieve zelfrapportage over verbeteringen, degenen die psychosociale behandelingen ondersteunen, niet bereid zijn om te luisteren naar de duizenden zelfrapportages van patiënten over schade. Edwards citeert Tom Kindlons paper die de wijdverspreide rapportage van patiënten over schade weergeeft.
Edwards zei, “Er zijn goede redenen om te denken dat psychosociale therapie en graduele oefentherapie schade kunnen berokkenen, vooral als er een verkeerde voorstelling van kennis over een ziekte bij betrokken is.”
3. Beweringen dat de behandelingen werken
Zoals Edwards in zijn bewijsmateriaal heeft aangegeven, werken de behandelingen niet.
Gezien de problemen met de beweringen over CGT en graduele oefentherapie, zei Edwards, is het onethisch om aan patiënten te vertellen dat de behandelingen gebaseerd zijn op een goed onderbouwde theorie, is het onethisch om te zeggen dat ze veilig zijn en onethisch om te beweren dat ze werken.
Kwaliteitscontrole: het “defecte vakgebied” waar kritiek taboe is
Dat men CGT en graduele oefentherapie blijft gebruiken en aanbevelen ,ondanks het gebrek aan bewijs, toont volgens Edwards aan dat de kwaliteitscontrole defect is .
Het werd duidelijk dat de bestaande aanpak via niet-geblindeerde studies met subjectieve uitkomsten geen bruikbare resultaten kon opleveren. Dus Edwards was verrast toen hij jaren later ontdekte dat onderzoekers van psychosociale therapieën voor ME/cvs nog steeds zo’n gebrekkige aanpak hanteerden.
“de betrokken disciplines moeten eens goed in de spiegel kijken”
De kwaliteit van onderzoek moet worden gecontroleerd door peerreview, waarbij collega-onderzoekers een controle uitvoeren op de normen van de studies die voor publicatie of financiering worden ingediend.
Dit vereist dat de peerreviewers de problemen begrijpen en dat ze werk dat gebrekkig is, afkeuren. Maar dat blijkt niet het geval te zijn, zoals Edwards met drie voorbeelden aantoonde.
1. Het meest flagrante probleem met de PACE-studie was, dat de auteurs de spelregels veranderden voor wat telde als herstel. Ze negeerden hun originele, gepubliceerde definitie en vervingen die door een veel zwakkere definitie, nadat ze de studieresultaten hadden gezien.
De auteurs rechtvaardigden de verandering door te zeggen dat de herziene, veel positievere resultaten meer in overeenstemming waren met eerdere studies en hun klinische ervaring. Edwards wees erop dat de auteurs “zich niet lijken te realiseren dat uitkomstmaten vooraf gedefinieerd moeten zijn om precies dit soort interferentie van verwachtingsbias te voorkomen.”
2. Cochranereviews evalueren systematisch het bewijsmateriaal over een bepaald onderwerp. Deze reviews staan over het algemeen hoog aangeschreven, maar Edwards belichtte de problemen in Cochranes werk over ME/cvs.
De meest recente Cochranereview van CGT voor ME/cvs komt tot een voorzichtige conclusie over voordeel op korte termijn en benadrukt de nood aan meer studies. Edwards wijst op problemen die suggereren dat zelfs deze conclusies te optimistisch zijn.
Een meer recente review over graduele oefentherapie, die concludeerde dat het goed werkte, is zwaar bekritiseerd. Zelfs Cochrane zelf heeft intussen terughoudendheid geuit over de review.
Beide reviews slaagden er niet om de problemen van bias in niet-geblindeerde studies aan te pakken. En Edwards benadrukte dat beide reviews geschreven zijn door junior-collega’s van een onderzoeker van de PACE-trial. Aan de noodzakelijke onafhankelijkheid werd hier dus niet voldaan.
3. Edwards ontdekte de problemen met peerreview in het domein uit eerste hand, toen hij een paper indiende die het probleem met subjectieve uitkomsten in niet-geblindeerde studies vermeldde. Peerreviewers wilden dat hij dit punt liet vallen, niet omdat de kritiek verkeerd was, “maar omdat het twijfel zou zaaien over bijna alle behandelingsstudies in de klinische psychologie.”
“Er is iets heel erg mis,” zei Edwards, “de betrokken disciplines moeten eens heel goed in de spiegel kijken.”
Waarom CGT en graduele oefentherapie moeten verdwijnen
Edwards sloot af door de richtlijncommissie van NICE te vertellen dat hij vond dat noch CGT, noch graduele therapie voor ME/cvs aanbevolen zouden mogen worden door NICE. Het bewijs voor de therapieën is onbetrouwbaar vanwege bias, en ze blijven uitvoeren leidt tot belangrijke ethische problemen.
In zijn deskundigengetuigenis maakt Professor Jonathan Edwards’ op briljante wijze brandhout van de argumentatie voor CGT en graduele oefentherapie als behandelingen voor ME/CVS. Terwijl hij zich baseerde op het bewijs van vele anderen, is zijn getuigenis misschien wel de meest indrukwekkende individuele kritiek op de gebreken in het bewijs dat gebruikt wordt om deze behandelingen te rechtvaardigen. Het verdient de aandacht van een breder publiek.
Mijn blog focust op wat volgens mij de belangrijkste punten zijn van Edwards’ getuigenis. Je kan zijn volledige inzending lezen, te starten op pagina 5.
Professor Edwards verwees naar volgende onderzoekers met werk dat de gebreken in ME/CVS-onderzoek aantoont:
Hoofdauteurs: Tom Kindlon, Dr. Carolyn Wilshire, Mark Vink, Alexandra Vink-Niese, Dr Keith Geraghty, Professor Brian Hughes. Coauteurs: Robert Courtney (RIP), Alem Matthees, David Tuller, Professor Bruce Levin. Links zijn naar het werk waarnaar wordt verwezen door Edwards, maar die niet zijn opgenomen in mijn blog.
© ME/CFS Research Review. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
