ME Conferentie voor gezondheidspersoneel, 12 juni 2009

Stavanger University Hospital, Stavanger, Noorwegen

Kenny De Meirleir, Chris Roelant, Marc Frémont, Kristine Metzger

Brussel, België

 

ME : definitie, prevalentie

Holmes criteria (1988)

I. Hoofdcriteria

1. Het voor het eerst optreden van een hardnekkige of steeds weer terugkerende en uitputtende vermoeidheid of snelle vatbaarheid voor vermoeidheid bij iemand die voorheen zulke symptomen niet kende. De vermoeidheid is niet te verhelpen met bedrust en is ernstig genoeg om de dagelijkse activiteiten terug te dringen met meer dan 50%. De klachten moeten gedurende ten minste een half jaar aanwezig zijn.
   
2. Er mag geen sprake zijn van andere ziekten die deze vermoeidheid kunnen veroorzaken. Dat moet worden vastgesteld door een goede anamnese, door onderzoek en door de juiste tests te laten uitvoeren.

II. Nevencriteria

1. lichte koorts (37.5-38.6°C oraal) of rillingen 
2. zere keel 
3. pijnlijke lymfklieren (posterior cervicaal of anterior cercivaal of axillair)
4. onverklaarde veralgemeende spierzwakte
5. spierpijn of spiergevoeligheid
6. aanhoudende vermoeidheid (etmaal of langer) na inspanning welke voorheen geen problemen opleverde
7. hoofdpijn, anders van aard dan voor de ziekte ooit het geval was
8. verspringende gewrichtspijnen (niet inflammatoir)
9. één of meer van de volgende neuropsychologische klachten:
   • overgevoeligheid voor licht
   • ‘blinde vlekken’ in het gezichtsveld 
   • geheugenverlies
   • prikkelbaarheid
   • verwardheid
   • concentratieproblemen
   • niet helder kunnen denken
   • depressiviteit
10. slaapstoornissen (hypersomnia of insomnia)
11. De beschrijving van de patiënt van het begin van de symptomen als acuut of subacuut

III. Lichamelijke criteria

tenminste tweemaal door een arts waargenomen met een tussentijd van minstens één maand:

1. lichte verhoging (37.6-38.6°C oraal of 37.8-38.8°C)
2. ontstoken keel (niet exsudatief)
3. voelbare of gevoelige lymfklieren in de hals of oksels (<2cm in diameter)

Naast de twee hoofdvoorwaarden moeten acht of meer symptomen aanwezig zijn voor de diagnose CVS, of anders minstens twee van de lichamelijke criteria en zes nevencriteria.

Fukuda criteria (1994)

I. Hoofdcriterium

klinisch geëvalueerde chronische vermoeidheid die:

1. onverklaarbaar is
2. continu aanwezig is, of herhaaldelijk terugkeert 
3. nieuw is, of een duidelijk begin heeft (niet het hele leven al aanwezig)
4. niet het resultaat is van voortdurende belasting
5. niet duidelijk minder wordt door rust
6. een aanzienlijke afname van het vroegere activiteitenniveau op het gebied van werk, studie, sociale of persoonlijke activiteiten tot gevolg heeft.

II. Nevencriteria

het tegelijkertijd voorkomen van tenminste vier van de volgende symptomen. Deze symptomen moeten allemaal een periode van tenminste zes achtereenvolgende maanden aanhouden of gedurende deze periode steeds weer terugkeren. Ze mogen niet reeds hebben bestaan voor de vermoeidheid begon.

1. de patiënt geeft aan dat hij of zij een verslechtering van het korte-termijn geheugen of van het concentratievermogen ervaart die zo ernstig is dat het een aanzienlijke vermindering van het vroegere activiteitenniveau op het gebied van werk, studie, sociale of persoonlijke activiteiten tot gevolg heeft
2. pijnlijke keel 
3. gevoelige cervicale of axillaire lymfeklieren
4. spierpijn
5. hoofdpijn die qua vorm, patroon en ernst nieuw is
6. slaap waar de patiënt niet van uitrust
7. na inspanning malaisegevoel dat meer dan 24 uur aanhoudt
8. pijn in verschillende gewrichten zonder zwelling of roodheid.

Canadese definitie (2003)

1. Vermoeidheid
2. Malaise en/of vermoeidheid na inspanning
3. Slaapstoornissen
4. Pijn
5. Twee of meer van de volgende neurologische/cognitieve klachten moeten aanwezig zijn:
   1. verwardheid
   2. verminderde concentratie en kortetermijngeheugen
   3. desoriëntatie
   4. problemen met het verwerken, rangschikken en terughalen van informatie;
   5. afwijkingen in de zintuiglijke waarneming, bv. problemen met ruimtelijke oriëntatie, wazig zien (onvermogen te focussen).
   6. Ataxie (Stoornis in de samenwerking tussen de spieren), spierzwakte en -samentrekkingen komen veel voor.
   7. Er kan sprake zijn van overbelastingsverschijnselen op cognitief of zintuiglijk niveau (bv. overgevoeligheid voor licht en geluid) en/of emotionele overbelasting, die kunnen leiden tot een ernstige terugval en/of angst.
6. Eén of meer autonome/neuro-endocriene/immunologische symptomen
   1. orthostatische intolerantie; verlaagde bloeddruk door neurologische oorzaak (NMH)
   2. hartkloppingen, veroorzaakt door verandering van lichaamshouding (POTS)
   3. vertraagde posturale hypotensie
   4. duizeligheid (licht gevoel in het hoofd)
   5. extreem bleke huid
   6. misselijkheid
   7. prikkelbare darm
   8. verstoring van de blaasfunctie en/of vaak moeten plassen
   9. plotseling gejaagde hartslag, eventueel met hartritmestoornissen
   10. kortademigheid bij inspanning

De klachten moeten ten minste 6 maanden duren, gewoonlijk plots begin (kan gradueel), voor kinderen: 3 maanden

Prevalentie en socio-economische kosten

• Schattingen van prevalentie: 0,3 tot 0,6%, 1 miljoen patiënten in de Verenigde Staten, 2 miljoen patiënten in Europa.
  
  Dit is mogelijk het topje van de ijsberg.
  
   
  
• Hoge socio-economische kosten. 
  
  Kosten voor de maatschappij worden geraamd op ongeveer 16 biljoen $ in de VS, 20 biljoen € in Europa.

   
  

Wetenschappelijke literatuur, vroegere onderzoeksbenaderingen

ME/CVS wetenschappelijke literatuur

De laatste 25 jaar zijn meer dan 5000 biomedische publicaties over ME/CVS gepubliceerd.

Vroege 90-er jaren

• Centrale rol voor HHV-6, EBV (Ablashi, Komaroff, Buchwald)
• Verhoogde RNase-L activiteit (Suhadolnik et al)

Later

• Mycoplasma/Chlamydia infecties (Nicholson et al)
• Bornavirus (Kuratsune et al) 
• HHV-6A/B en CNS (Peterson et al)
• Gefragmenteerde RNase-L (Suhadolnik et al) 
• SPECT-scan afwijkingen (Da Costa et al) 
• Immunologische afwijkingen (Klimas et al)

ME/CVS in de 21ste eeuw

• Proteomics        ->
  
• Genomics          -> subgroepen patiënten
  
• Nieuwe infecties ->
  
• Studies over kleine therapeutische interventies
• Ampligen studie

Tot 2008: Geen poging om volledig de pathofysiologie van de aandoening te verklaren, gebrek aan integrale aanpak

 

Onderzoeksonderwerpen in Brussel: immunologische dysfuncties

2-5A/interferon pathway ontregelingen

 

Regulatie of T-cel immuniteit

Th1-Th2 imbalans

Th17-pathway

• Th17-cellen zijn cruciale regulatoren van inflammatoire en auto-immune processen
  
  Produceren IL-17 cytokines, IL-22, IL-26. Betrokken bij allergische inflammatie, astma, reumatoïde artritis, multiple sclerose, intestinale aandoeningen
  
   
  
• Klinische afwijkingen in ME/CVS zijn consistent met Th17-activatie
  • Th1-Th2 imbalans (Th1 en Th17 zijn antagonisten)
  • Inflammatie
  • Neurocognitieve problemen (Th17 cellen dragen bij tot het onderbreken van de bloed-hersenbarrière en inflammatie van het centrale zenuwstelsel)

Genetische voorbeschitkheid beïnvloedt Th17-activatie

Minder IL-17F sequentie variant (His161Arg) bij ME/CVS-patiënten

• IL-17F geproduceerd door Th17-cellen, sterk pro-inflammatoir effect
  
   
  
• His161Arg variant (C/T polymorfisme, rs763780) biedt bescherming tegen de pro-inflammatoire effecten van het wild-type cytokine
  

  His161Arg variant is aanwezig in 6% van de patiënten, versus 31% van de gezonde controlegroep.
  
  Belgische/Nederlandse populatie, gelijkaardige resultaten in een Noorse populatie.
  
  Totaal van 107 patiënten, 64 controles.

Suggereert dat Th-17 activatie bijdraagt tot de pathogenese van de ziekte.

 

Onderzoeksonderwerpen in Brussel: virale infecties in het gastro-intestinaal kanaal

Intestinale dysfuncties bij ME/CVS-patiënten

• ME/CVS-patiënten vertonen tal van intestinale symptomen

• Misselijkheid 
• Slechte eetlust
• Maagreflux
• Buikpijn
• Abnormale darmmotiliteit
• Opgeblazenheid  

• Vroegere rapporten van enterovirusinfecties in het gastro-intestinale kanaal van ME/CVS-patiënten (Chia et al)

Virale infecties in het gastro-intestinaal kanaal: HHV-6

• HHV-6 in maag en duodenum biopsies

13 tot 31% van alle biopsies zijn positief. Gelijkaardige hoeveelheden in controlegroep en patiënten

Virale infecties in het gastro-intestinaal kanaal: HHV-7

• HHV-7 in maag en duodenum biopten

  HHV-7 gedetecteerd in de meeste biopten, inclusief deze van de controles

Virale infecties in het gastro-intestinaal kanaal: EBV

• EBV in maag en duodenum biopten

EBV gedecteerd in 15 tot 31% van alle biopten. Geen verschil tussen CVS en controles

Virale infecties in het gastrointestinale kanaal: parvovirus B19

• Parvovirus B19 in maag en duodenum biopten

Hogere frequentie van parvovirus B19 in zwoel maag als duodenum van patiënten, in vergelijking met controles.

Virale infecties in het gastro-intestinale kanaal: conclusies

• Herpesvirussen en parvovirus B19 werden in hoge mate gedetecteerd in de gastro-intestinale mucosa, die een groot reservoir blijkt te zijn voor deze virussen. Parvovirus B19, zoals enterovirussen, is significant meer aanwezig in CVS-patiënten.
  
   
  
  
• Lokale virale infecties en reactivaties zouden te wijten kunnen zijn aan verminderde mucosale immuniteit (Th17 activatie, Th1 onderdrukking, inflammatie)
  
   
  
  
• De factoren die leiden tot een verminderde intestinale immuniteit moeten nog ontrafeld worden

Noorse studie op extreem zieke patiënten

Noorse studie: ontwerp, geteste parameters

• Noorse studie gefocust op een groep van extreem geïnvalideerde patiënten
  
  Doel van de studie: klinische dysfuncties onderzoeken in geheel bedlegerige patiënten (Karnofsky 20-30), in vergelijking met matig zieke patiënten (Karnofsky 60-70), contact controles, en niet-contact-controles.
  
   
  
• Geteste parameters
  • HHV-6, EBV antilichamen: geen verschillen tussen de groepen
  • Bornavirus: enkele positieve patiënten, niet meer dan controle
  • HHV-6, EBV, PCR: enkele positieve patiënten. Niet altijd gecorreleerd met antilichaam titers

LPS levels verschillen significant tussen de groepen

• Plasma LPS is meer verhoogd bij patiënten met een lage Karnofski score

• Hoge LPS suggereert verhoogde intestinale permeabiliteit (leaky gut syndroom).
  
  Meest aannemelijke verklaring: veranderde intestinale flora

Veranderingen in intestinale flora van ME-patiënten (aerobe)

• Enterococcus en Streptococcus species zijn sterk oververtegenwoordigd bij ME-patiënten:

Organismen	Controle	ME-patiënten	p-waarde
E.coli	1.0 x 108	4.26 x 107	p=0.98
Enterococcus spp.	5.0 x 106	3.5 x 107	p<0.001
Streptococcus spp.	8.9 x 104	9.8 x 107	p<0.001

Henry Butt, University of Melbourne

Veranderingen in intestinale flora van ME-patiënten (anaerobe)

• Van de anaerobe bacteriën wordt Prevotella als meest consistente bacterie in overgroei aangetroffen:

Organismen	Controle	ME-patiënten	p-waarde
Bacteroides spp.	3.2 x 1011	1.6 x 1011	p=0.39
Prevotella spp.	1.0 x 108	9.0 x 109	p<0.001
Bifidobacterium spp.	6.0 x 108	5.5 x 109	p=0.001
Lactobacillus spp.	2.7 x 107	1.8 x108	p=0.001

Henry Butt, University of Melbourne

Ratio’s anaeroob/aeroob en Gm(-)/Gm(+)

• GM (-)/Gm(+) ratio zijn erg significant veranderd.

Organismen	Controle	Patiënten	p-waarde
Anaerobe/aerobe	13210.62	11295.19	=0.08
Gm(-)/Gm(+) ratio	16114.79	658.96	<0.001

Henry Butt, University of Melbourne

Microbiële analyse: voorbeeld resultaat

• Patiënt vertoont gestegen Streptococcus, Enterococcus en Prevotella

Bacteriële overgroei correleert met ernst van de symptomen

• Enterococcus spp. aantallen correleren met symptoom expressie:

Symptomen	r en p-waardes
Hoofdpijn	r=.17, p<0.01
Armpijn	r=.20, p<0.003
Schouderpijn	r=.15, p<0.04
Spierpijn	r=.20, p<0.003
Hartkloppingen	r=.16, p<0.02
Duizeligheid/Flauwte	r=.20, p<0.004

Henry Butt, University of Melbourne

• Streptococcus spp. aantallen correleren met het voorkomen van een aantal symptomen

Symptomen	r en p-waardes
Post-exertionele malaise	r=.15, p<0.03
Fotofobie	r=.14, p<0.04
Black-outs, geheugenverlies	r=.17, p<0.01
Cervicale lymfeklieren	r=.14, p<0.04
Hartkloppingen	r=.15, p<0.03
Duizeligheid/Flauwte	r=.14, p<0.05

Henry Butt, University of Melbourne

Bacteriële overgroei produceert melkzuur (‘lactic acid’)

• NMR metabolische profielen van Enterococcus faecalis

 

Henry Butt, University of Melbourne

Verhoogde productie van melkzuur (Lactic Acidose) kan bijdragen aan de symptomen

 

“Melkzuurbacteriën” aantallen correleren met symptoom expressie:

Symptomen	r, p-waardes
mentale vermoeidheid	r=.18, p<0.009
fotofobie	r=.18, p<0.008
plasfrequentie	r=.16, p<0.03
dringend plassen	r=.14, p<0.04
hartkloppingen	r=.15, p<0.03
duizeligheid/flauwte	r=.13, p<0.05

Henry Butt, University of Melbourne

Een ander potentieel toxine geproduceerd door bacteriën is waterstofsulfide (H2S)

• Waterstofsulfide (H₂S) heeft belangrijke fysiologische functie
  
  H2S wordt door cellen geproduceerd en is een belangrijk gasvormig signaal molecule, betrokken bij de regulatie van de bloeddruk, neurotransmissie, spierontspanning en regeling van inflammatie

• …maar exogene blootstelling kan uiterst toxisch zijn
  
  In overvloed handelt H₂S als een mitochondriaal gif. Het kan onmiddellijk enzymen remmen betrokken in de cellulaire energieproductie. H₂S interfereert ook met zuurstoftransport door hemoglobine te blokkeren in de rode bloedcellen.

Enterococcus, Streptococcus, Prevotella zijn sterke H₂S producenten

Een marker geassocieerd met H₂S productie kan gemeten worden met een eenvoudige urinetest

1. Collectie urinestaal   2. Open tube die het      3. Voeg een paar druppels urine aan

                                   testreagens bevat          het testreagens toe

                

 

4. Meng door licht te schudden  5. Observeer de kleurveranderingen.

    Wacht twee minuten                Donkere kleur = positief staal

           

Tube 1 en 2 zijn negatief of pre-ME, tube 3 en 4 zijn matig positief en tube 5 en 6 zijn sterk positief.

 

Zware metalen zijn een andere factor die bijdragen aan de ziekte

• Patiënten vertonen vaak intoxicatie met kwik, nikkel en andere metalen

 

H2S en zware metalen hebben cumulatieve effecten, die vermindering van ATP productie veroorzaken

 

 

Zware metalen interfereren rechtstreeks met energieproductie

Genetische en milieufactoren dragen bij aan afwijkende proteïne vorming

 

Afwijkende prion vorming analyse

• Afwijkende luminescentie wijst op ‘afwijkende prionen vorming’ 
  

Afwijkende prionenvorming kan overgedragen worden van de ene cel naar de andere

 

Conclusies: fysiologische dysfuncties in ME/CVS, evaluatie patiënt

Ernst van de ziekte wordt geassocieerd met verschillende fysiologische dysfuncties

Immunologische veranderingen treden op als resultaat van de intestinale dysfunctie 

Evaluatie patiënt

• Urinetest als marker geassocieerd met H₂S-productie

• Evaluatie van de intestinale microflora

• Analyse van zware metalen

• Aanwezigheid van ‘afwijkende prionen vorming’

• Analyses die de subsequente immuunfuncties in kaart brengen (immuundysfuncties, opportunistische infecties)

   
  

CONCLUSIES

• Gastro-intestinale dysfuncties spelen een centrale rol in de pathogenese van ME
  
   
  
  
• Dysbiose schadelijk effect gemedieerd door gestegen H₂S productie
  
   
  
  
• Immuundysfuncties en opportunistische infecties verschijnen als gevolg van voorbestaande intestinale problemen

Eenmaal aanwezig, zullen infecties bijdragen aan het in stand houden en verergeren van de ziekte

Erkenningen (dank aan)

• Henry Butt aan het Bio21 Institute, University of Melbourne
  
   
  
• Marien Dix Lemle, Onafhankelijk Onderzoeker, Washington DC
  
  Medical Hypotheses. 2009 Jan; 72(1):108-9. Epub 2008 sep 16. Hypothesis: chronic fatigue syndrome is caused by dysregulation of hydrogen sulphide metabolism. Lemle
  
  (n.v.d.r. Klik hier of hier voor de wetenschappelijke publicatie)

---

Vertaling Zuiderzon, ME-Gids.net