Herhaalde inspanningstests zijn een van de meest intrigerende onderwerpen van onderzoek naar myalgische encefalomyelitis/ chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs). Veel 2-daagse inspanningsstudies zijn echter beperkt door kleine steekproefgroottes en hebben te lijden onder discrepanties. Een kort overzicht.
Conflicterende waarden
Onderzoekers van de University of the Pacific waren de eersten die rapporteerden dat ME/cvs-patiënten hun inspanningsresultaten niet repliceren. In 2007 vonden Van Ness en collega’s geen significante verschillen tussen de ME/cvs- en controlegroep op de eerste cardiopulmonale inspanningstest (CPET). Toen de test echter de volgende dag werd herhaald, vertoonden ME/cvs-patiënten significant lagere waarden op meerdere uitkomsten. CPET heeft een goede reproduceerbaarheid bij gezonde mensen en verschillende patiëntengroepen, dus deze bevindingen waren verrassend. Van Ness en collega’s geloofden dat dit eigenaardige falen in het reproduceren van inspanningsresultaten een weerspiegeling was van malaise na inspanning. De veranderingen die ze vonden bij ME/cvs-patiënten, waren behoorlijk groot. De piek VO2-waarden daalden met ongeveer 5,7 ml/kg min, bijna 25% vergeleken met de eerste test.
Dezelfde onderzoeksgroep vervolgde hun bevindingen met een grotere studie onder 51 ME/cvs-patiënten en 10 controles. De resultaten werden gepubliceerd in Snell et al. in 2013. De daling in piek-VO2 was nu veel kleiner en niet significant verschillend in vergelijking met controles, maar de daling in een andere uitkomst, Workload VT (de kracht geduwd bij de ventilatoire drempel), was enorm. Terwijl de controles hun watts verhoogden op de tweede test, daalden de ME/cvs-patiënten van 49,51 naar 22,2 watt, oftewel met meer dan 50%. Dit enorme verschil is aanzienlijk groter dan in andere 2-daagse inspanningsstudies.
Er zijn redenen om aan te nemen dat de gegevens een fout bevatten. De groep van de University of the Pacific publiceerde zeven jaar later een analyse van dezelfde gegevens, in Davenport et al., 2020. De samenvattende statistieken komen overeen, op één groot verschil na: in het artikel uit 2020 daalde Workload VT van 49,5 naar 44,1 watt (in plaats van 22,2 watt), oftewel een daling van ongeveer 11%. Dat lijkt realistischer en komt meer overeen met wat andere studies hebben gevonden.
Helaas hadden twee reviews al de oudere cijfers gebruikt met een daling van meer dan 50%. Een van deze reviewers, Dr. John Derek Franklin van Teesside University, nam contact op met de Pacific-groep. Hoewel ze bevestigden dat beide artikelen dezelfde dataset gebruikten, konden ze het verschil in de workload VT-waarden niet ophelderen. Een van de cijfers moet fout zijn, maar het is onduidelijk welke. Gezien het feit dat het artikel uit 2013 ouder is en dat het een extreme waarde rapporteert (22 watt voor workload VT is vrij laag) vermoeden we dat deze gegevens onjuist zijn.
| Study | Population | Sample size | VO2 peak (ml/kg min) | VO2 VT (ml/kg min) | Work peak (Watt) | Work VT (Watt) |
| VanNess 2007 | ME/CFS | 6 | -5.76 (-22.0%) | -4.00 (-26.0%) | / | / |
| Van Ness 2007 | Controls | 6 | +0.47 (+1.7%) | +0.45 (+2.6%) | / | / |
| Vermeulen 2010 | ME/CFS | 15 | -1.40 (-6.3%) | -0.90 (-7.0%) | -7.00 (-5.3%) | -4.10 (-7.0%) |
| Vermeulen 2010 | Controls | 15 | +0.7 (-2.2%) | +1.30 (+7.8%) | +8.00 (+4.3%) | +10.00 (+12.1%) |
| Keller 2014 | ME/CFS | 22 | -3.30 (-13.8%) | -2.30 (-15.8%) | -17.00 (-12.5%) | -10.00 (-21.3%) |
| Hodges 2017 | ME/CFS | 10 | +1.32 (+5.3%) | +1.27 (+6.1%) | -9.00 (-6.7%) | -12.00 (-11.4%) |
| Hodges 2017 | Controls | 17 | +1.07 (+3.3%) | +4.90 (+20.8%) | +3.00 (1.8%) | 13.00 (10.9%) |
| Nelson 2019 | ME/CFS | 16 | +0.10 (+0.4%) | -0.50 (-3.1%) | -1.90 (-1.2%) | -15.30 (-17.4%) |
| Nelson 2019 | Controls | 10 | +0.40 (+1.3%) | -0.60 (3.6%) | +2.00 (1.2%) | -2.50 (-2.8%) |
| Lien 2019 | ME/CFS | 18 | -1.21 (-5.0%) | -0.86 (-7.0%) | -6.10 (-3.9%) | -7.79 (-14.8%) |
| Lien 2019 | Controls | 15 | -0.94 (-2.6%) | -0.17 (-1.0%) | -4.57 (-2.1%) | -0.39 (-0.5%) |
| Davenport 2020 | ME/CFS | 51 | -1.00 (-4.7%) | -1.30 (-10.2%) | -9.40 (-8.6%) | -5.40 (-10.9%) |
| Davenport 2020 | Controls | 10 | -1.00 (-4.0%) | +0.30 (+2.2%) | +2.80 (+2.0%) | +5.50 (9.5%) |
| Van Campen 2020 A | ME/CFS | 25 | -3.00 (-10.0%) | -4.00 (-22.0%) | -19.00 (-10.0%) | -31.00 (-30.0%) |
| Van Campen 2020 B | ME/CFS | 82 | -1.63 (-9.4%) | -2.38 (-20.5%) | -16.62 (-14.5%) | -18.89 (-29.6%) |
| Van Campen 2021 A | ME/CFS | 26 | -3.00 (-11.5%) | -4.00 (-26.7%) | -20.00 (-10.3%) | -26.00 -(27.1%) |
| Van Campen 2021 A | Controls | 25 | +3.00 (-10.7%) | +2.00 (+15.4%) | +13.00 (+6.0%) | +14.00 (+17.3%) |
| Van Campen 2021 B | ME/CFS | 51 | -2.00 (-9.5%) | -3.00 (-23.1%) | -15.00 (-11.4%) | -19.00 (-29.7%) |
| Van Campen 2021 B | Controls | 50 | +2.00 (+9.1%) | +2.00 (+18.2%) | +2.00 (+1.4%) | +6.00 (+5.6%) |
| Keller 2024 | ME/CFS | 84 | -1.10 (-5.3%) | -0.70 (-6.8%) | -6.90 (-5.5%) | -4.80 (-9.4%) |
| Keller 2024 | Controls | 71 | -0.30 (-1.3%) | -0.90 (-7.0%) | -3.00 (-2.0%) | -2.40 (-3.4%) |
Te veel nullen
Er is ook iets mis met een Noorse 2-daagse inspanningsteststudie, gepubliceerd in 2019 door Lien en collega’s. De exacte getallen werden niet gerapporteerd, maar getoond in een paar figuren die de datapunten en de verschillen tussen test 1 en test 2 voor elke deelnemer uitzetten. Voor workload VT ziet de grafiek (figuur 5 D) er echter nogal eigenaardig uit. 11 van de 14 controles hebben een verschil tussen test 1 en test 2 van precies 0. Twee anderen hebben een verschil van 10 en de laatste twee hebben een verschil van -10. De ME/cvs-gegevens laten een soortgelijke eigenaardige rangschikking zien met veel deelnemers die dezelfde waarde hebben.
Dit patroon is zeer onwaarschijnlijk. Van andere studies weten we dat de verschillen tussen test 1 en test 2 sterk verspreid zijn met nogal wat variatie in zowel patiënten als controles. Franklin merkte deze afwijking ook op in zijn review. Hij schreef: “Deze resultaten leken zeer onwaarschijnlijk en daarom werd direct contact opgenomen met het onderzoeksteam van Lien om deze bevindingen te verduidelijken. Deze gegevens konden echter niet worden geverifieerd met de onderzoeksgroep van Lien en daarom werd deze dataset uitgesloten van de analyse.”
Een mogelijke verklaring zou kunnen zijn dat de verschillen op de een of andere manier worden afgerond naar de dichtstbijzijnde 10 watt, maar dat zou niet verklaren waarom zoveel controles dicht bij nul lagen. In de recente studie van Keller en collega’s (de grootste studie naar 2-daagse inspanningstesten tot nu toe) varieerden de verschillen van ongeveer -40 tot 40 watt, waarbij slechts een klein deel van de deelnemers rond de 0 zat.
Perfecte scheiding
Een derde probleem wordt gevonden in de studies van de Nederlandse cardiologen Linda van Campen en Frans Visser. Een van hun artikelen bevat gegevens over 2-daagse inspanningstesten bij 26 mannen met ME/cvs en 25 patiënten met chronische vermoeidheid die niet voldeden aan de volledige ME/cvs-criteria en daarom werden gediagnosticeerd met idiopathische chronische vermoeidheid (ICV). De gegevens voor deze groepen laten een bijna perfecte scheiding zien: alle ME/cvs-patiënten gingen achteruit, terwijl alle ICV-patiënten verbeterden bij de tweede test. Het is uiterst onwaarschijnlijk dat zo’n patroon toevallig is ontstaan, zeker als je bedenkt dat het op meerdere uitkomstmaten voorkomt.
De enige plausibele verklaring voor zo’n perfecte scheiding is dat de gegevens over 2-daagse inspanningstesten zijn gebruikt om de diagnose ME/cvs te stellen (bijvoorbeeld voor het beoordelen van PEM). Als dat het geval is, dan kan deze dataset ons niet veel vertellen over 2-daagse CPET-verschillen tussen ME/cvs-patiënten en controles. Elke poging daartoe zou neerkomen op een cirkelredenering.
Van Campen en collega’s publiceerden soortgelijke gegevens over 51 vrouwelijke ME/cvs-patiënten en 50 ICV-controles in een apart artikel. In deze dataset is er enige overlap tussen de groepen, maar het lijkt nog steeds onwaarschijnlijk dat de gegevens op natuurlijke wijze zijn ontstaan.
Conclusie
Zoals tabel 1 laat zien, hebben ME/cvs-patiënten vaak een significante afname in hun werkbelasting bij de ventilatoire drempel, terwijl een dergelijke afname (of zelfs toename) niet wordt gezien bij controles. De verschillen tussen test 1 en test 2 variëren van ongeveer -4 tot -30 watt in absolute termen of -7% tot -30% in relatieve termen*. Helaas zijn de meeste 2-daagse inspanningsstudies klein met verschillende inconsistenties. Grotere studies van hogere kwaliteit zullen nodig zijn om te testen of deze bevinding kan worden gerepliceerd en de ME/cvs-pathologie weerspiegelt.
Opmerkingen
*Men moet voorzichtig zijn met percentages van gemiddelde verschillen omdat dit niet altijd overeenkomt met het gemiddelde procentuele verschil. Eerst de gemiddelden nemen en dan hun procentuele verandering is soms anders dan het nemen van de procentuele verandering per deelnemer en dan het gemiddelde nemen. In de dataset van Keller et al. is de procentuele verandering van workload VT in de ME/cvs-groep bijvoorbeeld -9,4%, maar als je de gemiddelde procentuele verandering berekent, ligt die dicht bij nul (0,08%). Dit komt door extreme uitschieters met lage waarden op test 1 die een grote procentuele toename hadden. Voor de meeste andere uitkomsten is het verschil tussen de twee berekeningsmethoden echter niet zo groot als voor workload VT.
© ME/CFS Skeptic, 2 oktober 2024. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
