Dr. Holtorf over de infectueuze oorzaken van ME/CVS en fibromyalgie

ProHealth.com. Bron: Holtorf Medical Group [PDF]

Door Kent Holtorf, MD

25 mei 2011

Dr. Kent Holtorf, oprichter van de non-profit National Academy of Hypothyroidism, bestuurt de Holtorf Medical Group in Torrance, Foster City, Pasadena, en Sacramento, CA, Kansas City en Minneapolis. Dr. Holtorf specialiseert zich in het onderzoek en toepassen van “innovatieve evidence-based therapieën voor moeilijk-te-behandelen en slecht begrepen ziektes: hypothyroeïdie, complexe endocriene disfunctie, chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS), fibromyalgie en chronische infectieziekten zoals Lyme en chronische virale ziekten.”

Zoals hieronder vermeld, was Dr. Holtorf geïntrigeerd dat de enige patiënten in zijn praktijk die XMRV positief testten, chronische Lyme-patiënten waren, en een aantal van hen heeft hij onder zijn toezicht op antiretrovirale behandeling gezet. In een volgende nieuwsbrief van ProHealth wordt er een vragen en antwoordensessie (Q&A) aangeboden met representatieve patiënten van zijn groep.

Infectueuze oorzaken van Chronisch Vermoeidheidssyndroom

Talrijke studies tonen een hoge incidentie van chronische infecties aan in chronisch vermoeidheidssyndroom en fibromyalgie.

Hiertoe behoren virale infecties van Epstein-barr (EBV), cytomegalovirus (CMV), humaan herpesvirus-6 (HHV6), en bacteriële infecties zoals mycoplasma, chlamydia pneumoniae (CP) en Borrelia burgdorferi (ziekte van Lyme).

Er bestaat controverse met betrekking tot de aanwezigheid van een actieve infectie in deze aandoeningen omdat artsen, met inbegrip van infectieziekten specialisten, niet begrijpen dat de standaard manier om acute infecties te diagnosticeren – met name een verhoging van IgG en IgM antilichamen – geen sensitieve tool is om chronische infecties in deze patiënten op te sporen (1-21).

Bij een acute [nieuwe] infectie, begint het lichaam IgM antilichamen te produceren tegen deze infectie en vervolgens na enkele weken IgG antilichamen, zodat er een verhoging is in zowel IgG als IgM antilichamen.

Chronische reactiverende infecties, zoals deze hierboven vernoemd, stimuleren niet de IgM antilichamen, aangezien het geen nieuwe infecties zijn maar eerder intracellulaire reactiverende infecties.

Dus de meeste artsen, wederom inclusief de specialisten infectieziekten, zullen de patiënten die verhoogde IgG antilichamen hebben, vertellen dat ze een oude infectie hebben of een vroegere blootstelling en dat er geen bewijs is van, of dat ze geen actieve infectie hebben – want dit is wat ze op de medische school geleerd hebben.

Deze standaard manier om actieve infecties op te sporen heeft duidelijk aangetoond dat deze niet accuraat is en de overgrote meerderheid van patiënten met actieve infecties hiermee mist (1-21).

Polymerase kettingreactie (PCR) testen [die duizenden kopieën van een DNA sequentie van een of enkele kopieën kan genereren] zijn veel sensitiever in een onderzoekssetting dan in de klinische setting. Want als het bloed meer dan een paar uur blijft staan, degradeert het DNA van de infectueuze organismen en blijft dan vaak ongedetecteerd. Dus in een klinische setting is PCR een specifieke test (als het positief is weet je dat je een actieve infectie heb), maar lijdt onder een lage sensitiviteit (vaak negatief ondanks een actieve chronische infectie).

Bijkomende beperkende sensitiviteit is het feit dat deze infecties niet geconcentreerd zijn in het bloed of serum maar eerder in de weefsels, in het bijzonder zenuwen, hersenen en witte bloedcellen.

Artsen moeten zeer attent zijn op verdenking van chronische infecties en kijken naar verhoogde IgG of early antigen (EA) antilichamen samen met andere tekenen van chronische infecties waaronder lage natural killer (NK) cel activiteit, hoge RNase-L activiteit, hoge ACE (>35), coagulatie activatie, hoge tumor necrosis factor (TNF), lage melanocyt stimulatie hormoon (MSH), hoge interleukine-6 (IL-6), lage WBC (aantal witte bloedcellen), verhoogde 1.25 vitamineD/25 vitamine D ratio, en verhoogde of verlaagde totale IgA, IgM of IgG gehaltes.

Chronische infecties zijn bijna altijd aanwezig bij:

• De mensen waarvan de symptomen heel acuut begonnen, in het bijzonder met een infectie
• De mensen waarvan de symptomen geassocieerd waren met gezwollen lymfeklieren of keelpijn,
• En de mensen met belangrijke cognitieve disfunctie of griepachtige symptomen. 

Er moet aan herinnerd worden dat om de grootste kans op een succesvolle behandeling te hebben, een multisysteem aanpak nodig is. (Zie Dr. Holtorf’s handleiding, “New Standard for the Treatment of Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia”.)

Herpesvirussen (Epstein-Barr, Cytomegalovirus en HHV-6)

EBV, CMV en HHV-6 veroorzaken of dragen bij aan de symptomen van een groot percentage van CVS- en FM-patiënten.

Zoals eerder aangehaald correleert de aanwezigheid van actieve infecties met verhoogde IgG antilichamen, ondanks het ontbreken van IgM antilichamen (10-21).

Deze infecties zijn over het algemeen niet acuut, maar eerder intracellulaire reactivaties van een oude infectie. Een verhoging van IgM antilichamen wordt doorgaans niet gezien bij actieve infecties van EBV, CMV, HHV-6 (10-21).

Omwille van de immuundisfunctie die gezien wordt bij CVS, met daarbovenop het ontbreken van IgM antilichamen vorming, kan er ook een gebrek aan IgG antilichamen zijn ondanks de aanwezigheid van een actieve infectie in CVS-patiënten (22,17,23). Er werd aangetoond dat dit ook het geval is met AIDS-patiënten, zoals aangetoond in de studie die gepubliceerd is in de New England Journal of Medicine met de titel “Absence of detectable IgM antibodies during cytomegalovirus disease in patients with AIDS”(22).

Er werd ook aangetoond dat de aanwezigheid van anti-schildklier antilichamen bij CVS-patiënten een significant verband vertonen met een actieve HHV-6 infectie (24).

>> Een studie gepubliceerd in Acta Pathologica, Microbiologica et Immunologica Scandinavica met als titel “Multiple co-infections (Mycoplasma, Chlamydia, human herpes virus-6) in blood of Chronic Fatigue Syndrome Patients: Association with Signs and Symptoms” vond: 

• 52% van de CVS-patiënten hadden een actieve mycoplasma infectie
• 30.5% had een actieve HHV-6 infectie
• En 7.5% had Chlamydia pneumoniae infecties
• Tegenover slechts 6%, 9% en 1% van de controles respectievelijk.

Ze concluderen: “de resultaten geven aan dat een groot deel van de CVS-patiënten bewijs vertonen van bacteriële en/of virale infectie(s), en deze infecties kunnen bijdragen aan de ernst van de klachten en symptomen bij deze patiënten (25).”

>> Uit een studie met de titel “A Chronic Illness Characterized by Fatigue, Neurological and Immunological Disorders, and Active Human Herpes virus Type 6 Infection” gepubliceerd in de Annals of Internal Medicine blijkt dat 70% van de patiënten met CVS een actieve HHV-6 infectie hadden middels primaire celculturen en bevestigd door analyses van monoclonale antilichamen specifiek voor HHV-6 eiwitten en door PCR.

Nogmaals, een verhoging van IgM antilichamen wordt over het algemeen niet gezien (26).

Zoals hieronder samengevat, wanneer gespecialiseerde testen gebruikt worden om actieve versus vroegere infecties van HHV-6 aan te tonen, toont het overweldigend aantal studies een hoge incidentie aan van actieve herpesvirus infecties. Deze reactiverende infecties tonen vaak geen IgG en in het bijzonder geen IgM respons, dus standaard serologietesten zijn specifiek maar niet sensitief voor zo’n infecties.

Zoals eerder vermeld, zijn PCR-testen in een onderzoekssetting veel betrouwbaarder, sensitief en bruikbaar, dan in de klinische setting wanneer het bloed gewoonlijk niet verwerkt wordt in de eerste 12 tot 48 uur.

>> Wagner et al, vond dat 61% van de CVS-patiënten die verhoogde IgG antilichamen had, en 81% met immuundeficiëntie, een bevestigde actieve HHV-6 infectie had, tegenover slechts 19% van de patiënten die niet voldeden hieraan (15). Dit is ongeacht of de IgM antilichamen verhoogd waren of niet.

Hieronder in Figuur 1 vindt u een overzicht van studies die zochten naar de incidentie van een actieve HHV-6 infectie bij CVS/FM-patiënten versus controles, met 83% van de studies die aantonen dat een groot deel van de CVS/FM-patiënten een actieve HHV-6 infectie hebben.

Figuur 1: Analyses die differentiëren tussen actief en latent virus: 83% positief

(Klik op de afbeelding om te vergroten)

>> Een studie van Lerner [A. Martin Lerner at the Treatment Center for CFS] vond dat de behandeling van patiënten met 6 maanden Valtrex ® (Zelitrex ® stofnaam valaciclovir) resulteerde in een significante verbetering van de symptomen (46).

>> In een andere studie vond Lerner et al. dat bij CVS-patiënten met verhoogde IgG antilichamen tegen CMV, een behandeling met het intraveneuze antiviraal ganciclovir (Cymevene ®) die een breder werkingsspectrum heeft dan Zelitrex ® en anti-CMV activiteit, resulteerde bij 72% van de patiënten in een terugkeer naar hun gezondheidstoestand van voordat ze ziek werden (totaal verdwijnen van symptomen) (47).

>> Een gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studie gepubliceerd in Clinical Infectious Diseases toonde aan dat bij CVS-patiënten met verhoogde IgG antilichamen tegen CMV, een combinatie van orale Zelitrex ® en intraveneuze ganciclovir (Cymevene ®) resulteerde in drastische verbeteringen met het bijna volledig verdwijnen van symptomen (27).

>> Montoya et al. aan de Stanford University [Infectious Disease Clinic] behandelde patiënten met het chronisch vermoeidheidssyndroom met 6 maanden valganciclovir (Valcyte ®) als ze verhoogde IgG testen hadden voor HHV-6 en EBV en op zijn minst vier van de volgende symptomen hadden: verminderde cognitieve functie, vertraagde verwerkingssnelheid, problemen met korte termijn geheugen, vermoeidheid en symptomen die overeenkomen met depressie.

Negen van de twaalf behandelde patiënten (75%) “ervoeren dat hun symptomen bijna verdwenen, wat hen toeliet terug te keren naar de arbeidsmarkt of fulltime activiteiten.” Bij de negen patiënten die een verbetering in symptomen merkten op de behandeling, daalden hun EBV VCA IgG en HHV-6 titers significant. (21)

>> Lerner et al. verzamelde gegevens van 142 CVS-patiënten behandeld met antiviralen. Ze vonden dat langdurige antivirale therapie doeltreffend was, tenzij andere onbehandelde co-infecties aanwezig waren. (53)

>> Wij [Holtorf Medical Group] hebben vastgesteld dat een doeltreffend behandelingsprotocol het gebruik vereist van anti-infectueuze behandeling bij een significant deel van de CVS-patiënten (en de meerderheid van de ernstig zieke patiënten).

Terwijl er geen enkele behandeling voor iedereen helpt, hebben we geconstateerd dat een groot aantal infectueuze en immunomodulerende therapieën doeltreffend kunnen zijn. Deze zijn Valcyte, Isoprinosine, Nexavir, gammaglobulines, antivirale nutriënten, soortspecifieke transfer factor, antibiotica, anti-retroviralen, anti-parasitaire geneesmiddelen en low dose naltrexone.

Er zijn een aantal markers die erop wijzen dat er een onderliggende infectie is als oorzaak of bijdragend aan de ziekte. Deze omvatten:

• Griepachtige symptomen of symptomen die startten met een griepachtige ziekte,
• Verhoogde IgG of EA tegen Epstein-Barr virus, cytomegalovirus en/of HHV-6
• Lage natural killer celactiviteit of laag aantal NK-cellen
• Hoge omgekeerde T3 of lage vrije T3/omgekeerde T3 ratio
• Lage CD57
• Hoge eosinofiele kationische proteïne (ECP) of vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)
• Hoge RNase-L activiteit
• Hoge ACE (>35)
• Coagulatie activatie (hoge D-dimeer, trombine-protrombine complex, hoge protrominbine fragment 1 &2, PAI-1 of oplosbaar fragment monomeer)
• Hoge tumor necrosis factor (TNF), IL-6 of NF-kB
• Lage melanocyt stimulerend hormoon (MSH)
• Lage WBC
• Verhoogde 1.25 vitamine D/25 vitamine D ratio
• Hoge C4a of C3a
• En/of verhoogde of verlaagde IgA, IgM of IgG gehaltes
• Positieve XMRV serologietest of cultuurtest

Deze studie draagt bij aan meer bevestigend bewijs dat IgM antilichamen niet typisch verhoogd zijn bij chronische reactiverende infecties, dus er wordt de meeste patiënten onterecht verteld dat ze geen actieve infectie hebben op basis van dergelijke test. Deze studie toont ook het gebrek aan sensitiviteit aan van standaard PCR testen.

Er is ook bewijs dat CVS te wijten kan zijn aan de hierboven besproken infecties met “stealth adaptation” (28-38).

Dit is in vooral te wijten aan de eliminatie van de genen die coderen voor de grote antigene componenten, gewoonlijk aangevallen door het cellulair immuunsysteem.

“Stealth viral adaptation” resulteert in replicatie die minder efficiënt is dan gewone virussen, maar een duidelijk voordeel heeft over gewone virussen aangezien die niet in confrontatie komen met de cellulaire immuun verdedigingsmechanismen van het lichaam. Het virus kan dus het immuunsysteem omzeilen en persisterende virussen creëren ondanks een intact immuunsysteem van een individu (28-38).

Een aantal studies hebben een drastische verbetering aangetoond bij patiënten onder behandeling met interferon, in het bijzonder degene met lage Natural Killer celfunctie (39,40,41).

Terwijl ganciclovir (Cymevene ®) en interferon doeltreffend kunnen zijn, kan hun toxiciteit het gebruik ervan belemmeren en er bestaan minder toxische middelen om deze infecties uit te roeien.

MYCOPLASMA

Talrijke studies hebben een hoge incidentie aangetoond van een actieve Mycoplasma infectie bij CVS en FM (1,44-52). [Mycoplasma zijn unieke schimmelachtige bacteriën die geen celwand hebben en niet gevoelig zijn voor veel voorkomende antibiotica die bacteriën ervan weerhouden zich te vermenigvuldigen door te interfereren met hun celwand vorming.]

>> Nijs et al. publiceerde een studie in het tijdschrift Immunology and Medical Microbiology getiteld “High prevalence of Mycoplasma Infections Among European Chronic Fatigue Syndrome Patients”, waaruit blijkt dat 68% van de CVS-patiënten een actieve mycoplasma infectie hadden, aangetoond met gespecialiseerde polymerase kettingreactie (PCR) testen waar de rode en witte cellen onmiddellijk gelyseerd en gecentrifugeerd werden om DNA te centreren en verzamelen (1).

Aangezien mycoplasma overwegend intracellulair is, is er meestal geen significante serologische antilichaam respons of enkel een geïsoleerde IgG respons met dit aantal andere intracellulaire infecties, dus IgG en in het bijzonder IgM antilichamen zijn meestal aanwezig binnen de referentiewaarden ondanks de aanwezigheid van een actieve infectie (1-9).

Deze studie en andere die hieronder besproken worden, tonen dat IgM antilichamen niet nuttig zijn in de diagnose van een actieve infectie bij CVS en FM.

Nijs et al. stelde, “Mycoplasma detectie gebaseerd op het testen van antilichamen wordt gekenmerkt door een erg hoge specificiteit (als IgG en IgM positief), maar een extreem lage sensitiviteit [actieve infectie bijna altijd aanwezig zonder verhoogde IgG en IgM antilichamen] maakt het nutteloos als een diagnostische tool (1).”

>> Een studie van Dylewski et al. in de New England Journal of Medicine toont aan dat in immuungecompromitteerde patiënten, zoals deze patiënten, actieve infecties correleren met verhogingen van de IgG antilichamen zonder verhogingen van IgM antilichamen, en dat het ontbreken van een verhoging van IgM geen nuttige tool is bij deze patiënten om een actieve infectie uit te sluiten. Een hoge klinische verdenking moet worden gehandhaafd en implementatie van anti-infectieuze behandelingen moet gebaseerd zijn op verhoogde IgG gehaltes (9).

>> Een studie getiteld “Diagnosis and Treatment of Chronic Mycoplasmal Infections in Fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome: Relationship to Gulf War Illness”, gepubliceerd in Biomedical Therapy, onderzocht de aanwezigheid van actieve mycoplasma infectie middels forensische PCR bij CVS en/of FM-patiënten versus controles.

Zij vonden dat 63% van de CVS/FM-patiënten een actieve specifieke mycoplasma infectie hadden in vergelijking met 9% van de gezonde personen, en meer specifiek de incidentie van actieve Mycoplasma fermentans infectie bedroeg 50% bij CVS/FM-patiënten versus 0% van de controles (2).

>> Een studie gepubliceerd in de International Journal of Medicine Biology Environment testte het bloed van 565 CVS-patiënten en/of FM-patiënten versus 71 gezonde controles. Ze stelden vast dat 53.1% van de patiënten positief waren voor een mycoplasma infectie versus slechts 7 van de 71 controles – en 24.6% van de patiënten had een Mycoplasma fermentans infectie, versus 2.8% van de gezonde personen (42).

>> Een studie gepubliceerd in de International Journal of Occupational Medicine, Immunology and Toxicology stelde via gespecialiseerde testen vast:

• Dat meer dan de helft van de Gulf War Syndrome / CVS-patiënten actieve mycoplasma infecties hadden die niet gedetecteerd zouden zijn middels standaard serologische IgG en IgM testen
• En dat 78% van de patiënten volledig herstelden met een geschikte behandeling
• Bovendien vertoonden alle patiënten, die vervolgens hertest werden, niet langer aanwijzingen voor een infectie (7).

>> Een studie en review die gepubliceerd werd in de Antimicrobics and Infectious Disease Newsletter besprak de hoge incidentie van mycoplasma infecties bij CVS.

• Ze bediscussiëren het feit dat de cultuurprocedures en serologische testen niet sensitief zijn om intracellulaire infecties op te sporen omwille van het feit dat er meestal een gebrek is aan hormonale respons op deze infecties, die resulteert in “normale” antilichaam titers of een geïsoleerde verhoging van IgG antilichamen waarbij IgM antilichamen ontbreken (8).
• Geavanceerde PCR-testen vonden meerdere soorten mycoplasma terug in de meerderheid van de CVS-patiënten.
• Ze stelden vast dat 87 Golfoorlog Syndroom – chronisch vermoeidheidssyndroom patiënten die behandeld werden met antibiotica, meestal terugvielen na de eerste 6 weken behandeling en de meesten voelden zich slechter, maar na maximaal 6 cycli van 6 weken therapie herstelden ongeveer 80% van deze patiënten en waren in staat terug te keren naar hun normale functioneringscapaciteit.

Dit was geen placebo gecontroleerde trial, maar ze bespreken het feit dat het onwaarschijnlijk een placebo effect is dat de meeste patiënten zich slechter voelden tijdens behandeling.

Ze besluiten te stellen dat een alomvattende behandeling nodig is om succesvol te zijn in de behandeling van Golfoorlog Syndroom – chronisch vermoeidheidssyndroom, om het hoofd te bieden aan de talrijke fysiologische afwijkingen, met inbegrip van chronische infecties (8).

>> Een studie door Nasralla et al. gepubliceerd in de European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Disease getiteld “Multiple Mycoplasmal Infections Detected in Blood of Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia Syndrome Patients” onderzochten de aanwezigheid van verschillende mycoplasma soorten in bloedstalen van mycoplasma positieve patiënten met chronisch vermoeidheidssyndroom en/of fibromyalgie.

Ze stelden vast dat de meerderheid van de patiënten meerder soorten mycoplasma infecties hadden:

• 59% van de patiënten heeft actieve M. Pneumoniae infecties
• 48% heeft actieve M. fermentans infectie
• 31% heeft een actieve M. hominis
• En 20% heeft M. penetrans (43).

XMRV (xenotroop muizen leukemie virus gerelateerd virus)

Ik was eerst sceptisch over XMRV en dacht dat het zeer waarschijnlijk een opportunistische infectie was. Een van de redenen was dat de Quest een pilootstudie deed in ons kantoor en dat we vaststelden dat al de patiënten die positief waren de chronische Lyme patiënten waren [Quests Diagnostics Clinical Trials in Valencia, CA – Zie hun poster, “A sensitive Real-Time Assay for the Detection and Quantification of XMRV”, gepresenteerd op de recente 2011 Conferentie over retrovirussen en opportunistische infecties in Boston.]

Dus mijn idee was dat Lyme de primaire infectie moest zijn met XMRV een secundaire of opportunistische infectie.

Nu denk ik dat dit te simplistisch was en denk dat het bewijs waaruit blijkt dat het hebben van XMRV een reden is dat Lyme niet opgelost raakt bij sommige of veel patiënten en behandeld moet worden.

Onze initiële behandeling met anti-retroviralen is bemoedigend. Ik gebruik Isentress ® [raltegravir] en voeg daarna Viread ® [tenofovir] toe. Ook gebruiken we GcMaf [vitamine D-bindend proteïne waarvan uitgegaan wordt om de immuun macrofagen respons op infectueuze micro-organismen te activeren] bij sommigen.

Referenties

© Vertaling ME-gids.net van “Dr. Holtorf on Infectious Causes of ME/CFS and Fibromyalgia” (ProHealth.com, 25 mei 2011)