Cort Johnson, Health Rising, 30 september 2017
En toen waren ze nog met drie.
Bijna twee jaar naar nadat Dr. Collins aaankondigde dat de NIH zou herinvesteren in ME/cvs, heeft de NIH eindelijk financiering verstrekt voor drie onderzoekscentra en een datacentrum.
Eerder dit jaar verraste de ME/cvs-onderzoeksgemeenschap door niet minder dan 10 aanvragen in te dienen waaronder een van een onderzoeksgroep die nieuw is in het veld.
- Het Center for Enervating Neuroimmune Disease (Cornell) – Maureen Hanson
- Het Center for Infection and Immunity – Ian Lipkin
- Het Genome Technology Center aan Stanford – Ron Davis + Bob Naviaux
- Het Institute For Neuroimmune Medicine – Nancy Klimas
- Lenny Jason aan DePaul University – Lenny Jason
- Het Nevada Center for Biomedical Research – Vincent Lombardi
- Pain and Fatigue Study Center – Dane Cook
- Stanford Chronic Fatigue Initiative – Jose Montoya
- Het Jackson Laboratory (Connecticut) – Derya Unutmaz
- Beth Isreal Deaconness Medical Center – Geassocieerd met Harvard Medical School – Dr. Janet Mullington
Dat aantal garandeerde dat de concurrentie stevig zou zijn – en dat een paar uitstekende projecten zich berooid zouden voelen. Natuurlijk was de controverse te verwachten. De NIH mag schijnbaar geen kik geven over ME/cvs of er rijst al controverse. Zelfs al doen ze het goed, dan nog is er controverse. Van het IOM-rapport tot de extramurale studie, en nu de onderzoekscentra, er lijkt altijd iets controversieels op te duiken. Ik denk dat het deels het resultaat is van een ongewoon actieve en geïnformeerde patiëntengemeenschap.
De Winnaars
Zoals Vicky Whittemore uitlegde in een artikel voor Solve ME/CFS Initiative, werd elke subsidie gescoord op vijf factoren (significantie, onderzoekers, innovatie, benadering en omgeving) door ten minste drie reviewers. De laatste beoordeling werd gedaan door het Institute and Center National Advisory Councils or Boards dat samengesteld is uit zowel wetenschappelijke als publieke vertegenwoordigers.
De aanvragen omvatten onderzoeksgroepen die relatief nieuw zijn in het veld (Lipkin, Hanson, Davis, Unutmaz, Mullington) en onderzoeksgroepen die al langer geassocieerd zijn met ME/cvs (Klimas, Jason, Natelson, Montoya, Lombardi).
De drie winnaars, allemaal aan de oostkant van de VS, Dr. Ian Lipkin van Columbia, Maureen Hanson van Cornell en Derya Unutmaz, waren allemaal relatief nieuw in het veld. Ze hebben een paar dingen gemeen: ze hebben allemaal hun intrede in het veld gedaan in de laatste vijf jaar of zo, en de meesten zijn verbonden aan toplabo’s die gebruik maken van de allernieuwste technologie. Ze kijken allemaal grondig naar het imuunsysteem, iets waar zelfs een paar jaar geleden geen sprake van geweest zou zijn, en twee van hen zullen het metabolisme en metabolomica en/of het microbioom bestuderen.
De projecten gaan niet om het testen van hypotheses, d.w.z.: het zijn breedgedragen studies die proberen meer te weten te komen over ME/cvs om een hypothese te ontwikkelen.
Ian Lipkin – pathogenen, immuunverstoring en metabolisme
Ian Lipkin is natuurlijk internationaal bekend voor zijn werk rond pathogenen, hij runt een enorm en gerespecteerd labo, creëert geregeld nieuwe technologieën en is een gepassioneerd belangenbehartiger voor ME/cvs. Er werd algemeen verwacht dat hij een koploper zou zijn, en het was dan ook geen verrassing dat hij de subsidie bemachtigde.
Lipkin zal eindelijk in staat zijn om dieper te graven in honderden ME/cvs-stalen die hij en Mady Hornig verzamelden, die al een jaar of meer liggen te wachten in zijn labo. Ze zullen een volledige analyse doen van pathogenen en immuuntesten om te proberen erachter te komen hoe een eenvoudige infectie zo verwoestend kan zijn bij zo veel mensen met ME/cvs. Lipkin zal ook genexpressie en veranderingen in het metabolisme voor en na inspanning onderzoeken. (Meer over Lipkin en zijn werk in een volgende blog.)
Maureen Hanson – het inspanningscentrum
Van de Cornell Chronicle – http://news.cornell.edu/stories/2017/09/94m-nih-grant-funds-chronic-fatigue-syndrome-center
Maureen Hanson kwam van een achtergrond in plantkunde. Haar intrede in het veld was een succesnummer, toen ze een van de weinige subsidies voor XMRV in de wacht sleepte, en ze later nog verschillende subsidies bemachtigde. Sinds 2012 heeft Hanson, een behendig onderzoekster, niet minder dan zes studies gepubliceerd over een groot aantal factoren in ME/cvs zoals de darmen, mitochondriaal DNA, inspanning en metabolomica. Hanson, die een zoon met ME/cvs heeft, heeft getoond dat het mogelijk is om haar studies tijdig af te werken – eerder iets zeldzaam bij ME/cvs – en iets dat enorm gewaardeerd wordt.
Hanson heeft persoonlijke ervaring (haar zoon is ziek) met de kosten die ME/cvs veroorzaakt voor degene die het hebben, en voor hun families.
“Door de NIH een ME/cvs Centrum toegekend krijgen betekent dat we een enorme verantwoordelijkheid op ons genomen hebben voor de meer dan één miljoen mensen die getroffen zijn door deze levensbeperkende ziekte die geen door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen heeft en een slechte prognose op herstel heeft.”
Hanson heeft zich snel in het hart van het wetenschappelijk onderzoek rond ME/cvs ingewerkt, via de wetenschappelijke adviesraad van de Simmaron Research Foundation en de Open Medicine Foundation, en als een vocale belangenbehartiger voor ME/cvs. Ze wordt door iedereen zeer gewaardeerd en is duidelijk een uitstekende keuze.
Het Cornell Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Collaborative Research Center
Het nieuwe Cornell Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Collaborative Research Center zal onderzoekers en artsen bevatten van de Weill Cornell Medicine, Ithaca College, het Boyce Thompson Institute, de Workwell Foundation, EVMED Research, het SOLVE ME/CFS Initiative en medische privépraktijken voor ME/cvs.
De verstoorder
“Het ultieme doel van dit alles om de fundamentele verstoringen te vinden, zodat we behandelingen kunnen ontdekken om deze verstoringen in te perken en mensen terug gezond te maken.” Hanson
Hansen zal de “verstoring” die voorkomt bij ME/cvs belichten door de meest doeltreffend mogelijke verstoorder te selecteren – inspanning – om de meest voorkomende problemen in het systeem van ME/cvs-patienten naar boven te brengen. Hansons centrum, dat nauw gelieerd is met inspanningsfysiologen voor ME/cvs (Betsy Keller, Workwell), is het enige centrum dat de belasting die door inspanning geproduceerd wordt zo volledig integreert in alle aspecten van haar studies.
Hansons centrum zal ook het enige centrum zijn dat de hersenen onderzoekt. Met behulp van MRI- en PET-scans zullen zij en Dr. Shungu zoeken naar markers voor neuro-inflammatie en oxidatieve stress in de hersenen van ME/cvs-patiënten en gezonde controles. Het zal fascinered zijn om te ontdekken wat er gebeurt met de verminderde antioxidantniveaus en verhoogde lactaatniveaus in de hersenen van ME/cvs-patienten na inspanning die Shungu tot dusver gevonden heeft.
Hanson zal iets helemaal nieuws brengen in het veld met een project over “extracellulaire blaasjes”: vrij drijvende door membraan omringde belletjes die eiwitten, vetten, hormonen en RNA’s bevatten. Deze “vrachtvervoerders” geven hun producten vrij in cellen wanneer ze ermee samensmelten, en lijken een rol te spelen in veel functies waaronder hoe het immuunsysteem (inclusief B-cellen) op pathogenen reageren. Hanson gelooft dat inspanning ervoor zorgt dat deze blaasjes ontstekingsfactoren kunnen vrijgeven die bijdragen aan de PEM in ME/cvs. Aangezien extracellulaire blaasjes nieuw zijn in het ME/cvs-onderzoek, ga ik ervan uit dat ze er al wat eerste gegevens over heeft verzameld.
Hansons derde project zal de RNA sequencen in individuele witte bloedcellen voor en na inspanning. Aangezien RNA de boodschappers zijn die de cellen gebruiken om eiwitten te produceren, zal deze derde poot onderzoeken hoe inspanning de activiteit van immuuncellen verandert.
Derya Unutmaz – de integrator
Derya Unutmaz is de grote onbekende hier. Voor Unutmaz, die geen ME/cvs-publicaties op zijn naam heeft en de laatste nieuwkomer is in het veld, is er zeker werk aan de winkel. Unutmaz is echter verbonden aan een toplabo en waarschijnlijk heeft hij een aantal prima pilootgegevens die hem geholpen hebben te winnen.
Nadat Unumatz, een immunoloog en T-celspecialist, door Suzanne Vernon (toen aan het SMCI) rond 2014 warm gemaakt werd voor het ME/cvs-veld, raakte hij geboeid door wat hij zag in zijn labo. Wat hij vond, was intrigerend genoeg om hem een zeldzame subsidie voor ME/cvs van de NIH toe te kennen.
Bekijk het webinar van het SMCI dat Unutmaz gaf aan de ME/cvs-gemeenschap over zijn werk in 2014
https://www.youtube.com/watch?v=c9ikUVCXnhU
Investigator Report: Decoding the Human Immune Response
Derya Unutmaz, MD, is Professor of Microbiology, Pathology and Medicine at NYU Langone Medical Center. Unutmaz is using samples from the SolveCFS BioBank to understand the “Good, Bad and Ugly” aspects of the immune response in ME/CFS. Unutmaz hypothesizes that a disproportionate immune response leads to damage in ME/CFS.
Unutmaz heeft gezegd dat hij in het bijzonder geïntrigeerd was door twee dingen in ME/cvs – a) de immuundata die hij zag en b) de mogelijkheid om een groot verschil te maken in een weinig onderzocht veld.
Unutmaz’ centrum zal gebruik maken van een longitudinale benadering voor ME/cvs die zal kijken naar hoe de interactie tussen drie systemen leiden tot ME/cvs. Ze zullen dit doen door stalen te nemen op verschillende tijdstippen doorheen het jaar.
- Immuunsysteem – door gebruik te maken van zijn allernieuwste flowcytometer zal Unutmaz bepalen welke delen van het immuunsysteem van ME/cvs-patiënten verstoord zijn.
- De darmen – gezien de enorme impact van het microbioom op het immuunsysteem (Unutmaz verwees naar de impact van duizenden darmbacteriesoorten) zal Unutmaz proberen te bepalen welke microbioomproblemen aanwezig zijn en of ze het immuunsysteem uit balans brengen.
- Metabolisme – het lijkt of iedereen zich nu met metabolomica bezighoudt, en zo ook Unutmaz.
Unutmaz zal rekenkundige en statistische technieken gebruiken om te bepalen hoe deze verschillende systemen elkaar beïnvloeden. Zou een probleem met het produceren van energie bijvoorbeeld effect hebben op hoe het immuunsysteem functioneert? Veroorzaken darmproblemen immuunproblemen? Kan lage energieproductie geassocieerd worden met slechte immuunregulering, d.w.z. een doorlopend auto-immuunproces?
Uiteindelijk zal Unutmaz, die vindt dat ME/cvs-patiënten vrij heterogeen zijn, proberen om de biologische handtekeningen te ontdekken die patiënten onderscheiden en nieuwe hypotheses voortbrengen om te testen. Unutmaz heeft druk getweet sinds de aankondiging. Bekijk hier de tweets van Unutmaz.
De ontbrekende centra
Het was van in het begin duidelijk dat sommige goede voorstellen niet gefinancierd zouden worden. Ik was bijvoorbeeld verrast dat Nancy Klimas, gezien haar lange onderzoeksgeschiedenis, en het grote team dat ze opgebouwd heeft aan Nova Southeastern, geen subsidie kreeg.
Dat gezegd zijnde was de uitsluiting van Ron Davis het andere grote verhaal. Davis was duidelijk de favoriet van de patiëntengemeenschap. Een forumdiscussie van 13 pagina’s lang over de Research Centres op Phoenix Rising, was niet gedomineerd door uitingen van vreugde dat de onderzoekscentra eindelijk op komst waren, maar meer door het ongenoegen dat Davis’ Centrum niet geselecteerd was.
Op het eerste gezicht is Davis’ afwijzing moeilijk te begrijpen. Davis heeft eerder grote projecten geleid. Hij is de grootste naam in het veld, en heeft uitgebreide connecties, aangetoond in zijn aanvraag. Mark Davis, immunoloog aan Stanford, Mike Snyder, het hoofd van wat beschouwd wordt als de beste genetica-afdeling in de wereld, Craig Heller, William Robinson (immunoloog/ reumatoloog) (12 publicaties tot dusver dit jaar), Lars Steinmetz (pionier in genomicatechnologie), Bob Naviaux, Lucinda Bateman en Sue Levine en veel andere maakten Davis’ aanvraag topzwaar met grote namen.
Maar Davis’ aanvraag heeft het niet gehaald. Janet Dafoe, Ron Davis’ vrouw, zette de ongewone stap om publiekelijk op Phoenix Rising enkele van de reviewers hun zorgen te rapporteren over de subsidie van Davis. Ze deed dit omdat hij (Ron Davis) denkt dat het belangrijk is voor mensen om te weten dat de afwijzing van zijn subsidie niet betekent dat het slechte wetenschap is, want als mensen dat denken dan zullen de privédonaties negatief beïnvloed worden. Hij moet het doen met particuliere donaties. We hebben hem nodig. Het is goede wetenschap. Het was een uitstekende beurs.
Gebrek aan publicaties
Ze merkte op dat Davis’ aanvraag een lagere score kreeg omdat hij geen ME/cvs-publicaties heeft en geen ME/cvs-experts. Er was geen ontsnappen aan het publicatieprobleem voor Davis. Hij heeft niet gepubliceerd en was dus voorbestemd om laag te scoren op dit criterium.
De publicatiecriteria lijken op dit punt echter van afnemend belang te zijn. Het hoofddoel van de NIH – het veld stimuleren en nieuwe onderzoekers binnenhalen die subsidies zullen aanvragen en daarin zullen slagen – staat haaks op het criterium dat steun geeft aan hen die al actief zijn in het veld. Davis heeft nog geen publicaties op dit moment, maar zijn onderzoekscentrum zou een ploeg van toponderzoekers die nieuw zijn in het veld, binnengehaald hebben – het hoofddoel van de NIH.
Geen experts op vlak van ME/cvs?
Davis’ hoofdteam zit niet vol ME/cvs-experts, maar Dr. Bateman, Dr. Levine en Bob Naviaux hebben allemaal over ME/cvs gepubliceerd, en Davis zelf heeft een jaar gespendeerd om duizenden studies door te nemen voor het project van het Institute of Medicine. Aangewezen worden voor een nobele instelling zoals het Institute of Medicine om een rapport over ME/cvs voor te bereiden, kwalificeert Davis zeker als een ME/cvs-expert.
Middelmatige instelling (???)
In wat een verbazingwekkend moment moet geweest zijn voor Davis en voor Stanford zelf, werd de institutionele omgeving voor Davis’ subsidie – een van de vijf belangrijke factoren in Davis’ score – als middelmatig beoordeeld. Stanford heeft natuurlijk een van de beste opleidingen geneeskunde in de wereld. Dafoe rapporteerde dat de subsidiebeoordelingsdienst van Stanford stelde dat ze nooit in hun hele geschiedenis zo’n lage score gezien hebben. Deze score is een stevig teken aan de wand dat er iets erg misgegaan is met deze review.
Belangenconflicten?
In een ander verbazingwekkend moment suggereerden de reviews ook, dat ondanks het feit dat elke aanvrager met een niet-gouvernementele organisatie (NGO) moest werken en dat de NIH zijn publiek-private samenwerking looft, dat Davis’ samenwerking met een non-profit (het Open Medicine Institute) een belangenconflict was.
Dat zijn vrouw, Janet Dafoe, op de subsidieaanvraag stond als actief in de gemeenschap, werd als negatief beoordeeld. Janet had ook een belangenconlicht omdat haar zoon ME/cvs heeft (Maureen Hansons zoon heeft ook ME/cvs)
Wetenschap
Nanonaald
Davis’ aanvraag had minstens één belangrijke hindernis in het wetenschappelijk domein te overwinnen. Een deel van de subsidie was gewijd aan het verbeteren en valideren van het werk van de nanonaald – een nieuw instrument met enorme mogelijkheden. – maar wiens lot, omdat het nog steeds in ontwikkeling is, onzeker is. Davis is natuurlijk erg effectief geweest in het creëren van biologische technologieën. Zijn labo heeft tientallen bedrijven opgericht. Men had kunnen redeneren dat als Davis, na tientallen jaren van baanbrekende technologieën te ontwikkelen, denkt dat de nanonaald een goede kans heeft, dat dat wel iets betekent. Blijkbaar niet dus.
In plaats daarvan haalde een review het feit dat de nanonaald niet “door de overheid gecertificeerd” was voor medisch gebruik in patiënten, aan als een probleem. Aangezien het doel van het project was om de nanonaald te ontwikkelen zodat het gebruikt kon worden op patiënten, werd het project door dat criterium automatisch gediskwalificeerd.
Onbewezen technologie
Het project om geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS) te produceren, werd afgewezen omdat het onbewezen technologie gebruikte – maar Janet Dafoe merkte op dat de intramurale studie die door de NIH wordt uitgevoerd, net van die technologie gebruik maakt.
Sommige van de overwegingen van de reviewers met betrekking tot Davis aanvraag lijken kleingeestig en gewoon fout. Terwijl Davis het meest publiek was met zijn ongenoegen, was hij niet de enige die geschokt was over zijn slechte score. Rapporten van mensen betrokken bij vijf van de aanvragen, waarvan niemand het haalde, duiden erop dat er nog groepen verrast waren over hoe slecht ze scoorden. Twee groepen vroegen zich af: als hun scores zo slecht waren, of iemand het wel zou halen.
We zullen waarschijnlijk nooit weten wat er gebeurd is, maar hier zijn twee suggesties: onvoorbereide reviewers en afgunst.
Niet de beste reviewers.
Het is mogelijk dat sommige van de reviewers gewoon niet goed genoeg waren. Een subsidievoorstel voor een ME/cvs-onderzoekscentrum beoordelen is waarschijnlijk niet precies een taak waar de meeste onderzoekers op uit zijn.
Afgunst
Door hun hand uit te steken, wonnen Davis en de OMF het vertrouwen van velen van de ME/cvs-gemeenschap, en ze zijn bovendien effectieve fondsenwervers. Het is onvermijdelijk dat er enige repercussie is opgetreden. Davis is van in het begin eerlijk geweest dat het niet zijn doel is om papers te produceren, maar zijn gebrek aan publicaties valt bij sommigen in de gemeenschap echt niet in goede aarde.
Sommige van de reviewercommentaren – misschien van ME/cvs-reviewers (?) – suggereren dat enige vijandigheid aan OMF’s succes aanwezig zou kunnen zijn. (Ik heb het niet gezien en heb geen kennis van de reviews anders dan van wat ik gelezen heb. Dit is puur een vermoeden.)
Aan de andere kant moet opgemerkt worden dat de reviewers drie uitmuntende onderzoekscentra uitkozen. Wat er ook gebeurde met Davis en andere groepen, de review van de onderzoekscentra was grotendeels een succes.
Had het beter kunnen uitdraaien? Ik zou het fantastisch gevonden hebben als de NIH hun nek hadden uitgestoken voor Ron Davis en hem de kans hadden gegeven die hij op grond van zijn carrière verdient. Davis’ project is het meest riskante maar indien succesvol, lijkt het de mogelijkheid te hebben om het veld het snelst vooruit te helpen. De nanonaald zou kunnen leiden tot een diagnostische test, kan factoren in het bloed helpen bepalen die mensen met ME/cvs pijnigen, en zou zelfs een screeningstool voor geneesmiddelen kunnen worden.
Er is ook geen financiering voor Bob Naviaux, Mark Davis’ intrigerende nieuwe immuunbevindingen, en Mike Snyders werk rond stamcellen. Volgens mij is het een gemiste kans.
Al bij al een grote overwinning voor de ME/cvs-gemeenschap
De onderzoekscentra zijn niet perfect. Verschillende onderzoekers geloven dat de zware rapporteringslast en de noodzaak voor extramurale financiering, hun prestaties zou belemmeren. Eén onderzoeker besliste om een aanvraag in te dienen voor individuele subsidies in plaats van voor een centrum, precies omwille van deze factoren. Hoewel de onderzoekscentra misschien een beetje “magertjes” zijn, vormen ze nog steeds een belangrijke financiële injectie voor ME/cvs in vijf jaar – goed voor 35 miljoen dollar.
Terwijl velen dolgraag wilden dat Ron Davis’ aanvraag als winnaar uit de bus zou komen, was de subsidie van de NIH voor de onderzoekscentra over het algemeen een succes. Ian Lipkin zal eindelijk de financiering krijgen (of ten minste een deel ervan) die nodig is om zijn langverwachte grote ME/cvs-projecten op gang te krijgen; Maureen Hansons “inspanningscentrum” zal bepalen hoe inspanning de hersenen, het immuunsysteem en de genexpressie beïnvloedt; en Derya Unutmaz zal zijn groot labo gebruiken om te zien of hij kan vaststellen hoe immuun-, darm- en metabolismeproblemen samenhangen met als resultaatME/cvs. Deze inspanningen zouden enkele mooie, grote, goedgevormde studies moeten opleveren met resultaten waar niemand over kan discussiëren.
Na jaren van bedroevend lage individuele subsidieaanvragen, zouden ze volgend jaar een opwaartse trend moeten vertonen.
Plus er is een lichtpunt. Het grootste probleem aan de NIH is het gebrek aan subsidieaanvragen voor ME/cvs. De NIH kan immers geen subsidies financieren waar het geen aanvragen voor krijgt, en Koroshetz heeft gewaarschuwd dat ziekten niet kunnen berusten op onderzoekscentra. De meeste financiering door de NIH is in de vorm van individuele subsidies. De ME/cvs-onderzoeksgemeenschap vervulde de “uitdaging voor onderzoekscentra” met haar tien aanvragen. Nu moet het nog voldoen aan de “uitdaging voor individuele onderzoekssubsidies”, d.w.z.: ME/cvs-onderzoekers moeten starten met het aanvragen van individuele onderzoekssubsidies in volume.
De aanvraag voor Onderzoekscentra is al begonnen met het oplossen van het probleem van de lage individuele subsidieaanvragen voor onderzoek. In feite zou het probleem in principe moeten verdwijnen tegen volgend jaar. De zeven groepen die niet wonnen zouden 15 tot 20 individuele onderzoeksaanvragen klaar of bijna klaar moeten hebben om te presenteren.
De volgende subsidiebeoordeling, die in oktober begint, zal hopelijk een van de grootste in de geschiedenis van deze ziekte zijn. Ron Davis, Nancy Klimas en Vince Lombardi hebben allemaal gezegd dat ze subsidieaanvragen zullen indienen. Tegen volgend jaar zouden we vijf of meer grote studies kunnen/moeten hebben die misschien 7 tot 10 miljoen dollar of meer toevoegen aan subsidies aan het financieringstotaal. We kunnen in ieder geval verwachten dat het proces rond de Onderzoekscentra leidt tot een significante opleving in extramurale financiering volgend jaar.
© Health Rising. Vertaling zuiderzon, redactie abby, ME-gids.
Lees ook
