Af en toe valt mijn mond open als ik een artikel lees. Hoewel de beperkingen van deze paper moeten worden opgemerkt – een kleine steekproef met drie casussen – doet de conclusie – een zeer snelle terugkeer naar gezondheid van mensen met ernstige langdurige COVID – je rechtop in je stoel gaan zitten. De tijd zal natuurlijk leren hoe dit allemaal zal uitpakken
Vreemd genoeg staat de paper vol met auteurs die gespecialiseerd zijn in spoedgeneeskunde en reddingswerk. Ze zijn afkomstig van de Departementen Gezondheid in Florida en Texas, de Pebble Beach Fire Rescue, de afdeling spoedeisende geneeskunde van een universiteit in Oregon en een softwarebedrijf voor spoedmanagement. Maar dan is er ook nog Nancy Klimas (!) van het Institute of Neuroimmune Studies en de Veterans Administration om ons gerust te stellen dat alles volgens de regels is gebeurd. (Op één auteur na waren ze allemaal arts en gepromoveerd).
God mag weten hoe ze allemaal bij elkaar zijn gekomen, maar ze waren duidelijk vastbesloten om het nieuws naar buiten te brengen en dat deden ze dan ook in een wetenschappelijk tijdschrift waarmee ze blijkbaar vertrouwd waren – het American Journal of Emergency Medicine (:)). Papers over behandelingen van langdurige COVID zijn waarschijnlijk niet gebruikelijk in dat tijdschrift, maar het past op een bepaalde manier wel. Met miljoenen mensen die op zoek zijn naar antwoorden, zouden langdurige COVID en aanverwante ziekten echt de noodstatus moeten hebben.
Drie ernstig zieke langdurige COVID-patiënten – drie (ZEER) snelle genezingen
De paper “Remission of severe forms of long COVID following monoclonal antibody (MCA) infusions: A report of signal index cases and call for targeted research” [Remissie van ernstige vormen van langdurige COVID na infusen met monoklonale antilichamen (MCA): Een verslag van signaalindexgevallen en oproep tot gericht onderzoek] zegt niet wie deze mensen waren, maar men vermoedt dat de drie “voorheen gezonde, hoogfunctionerende personen van middelbare leeftijd” allemaal betrokken waren bij de spoedafdelingen.
Onverwacht herstel
Gezien het gebrek aan bevredigende behandelingen voor langdurige COVID, presenteerden ze in dit artikel wat ze hun “overtuigende” observaties van drie patiënten noemden.
Interessant genoeg verwachtte niemand dat de patiënten beter zouden worden – de behandeling – een monoklonaal antilichaam genaamd casirivimab/imdevimab antilichaamcocktail (Regeneron™) – werd eenvoudigweg gedaan in een poging om te voorkomen dat ze slechter zouden worden. De behandeling werd “incidenteel” en “toevallig” genoemd; d.w.z. het lijkt een schot in het duister te zijn geweest.
De auteurs deden veel moeite om duidelijk te maken dat de placeborespons geen rol kon hebben gespeeld. Ze stelden dat alle drie de patiënten “zich er al bij neergelegd hadden dat hun respectieve ziekten waarschijnlijk onbehandelbare en permanente aandoeningen waren”. Niemand, niet het “medisch personeel, de patiënten, noch hun families hadden verbeteringen verwacht, laat staan volledige remissies.”
Ze zijn blijkbaar ook niet de enigen die reageren. De auteurs verklaarden dat de eerste drie gevallen waarin dit medicijn werd geprobeerd, werden gepubliceerd om “beknopt te blijven”, maar dat dit slechts de eerste waren “onder vele andere”; dat wil zeggen dat dit medicijn bij anderen heeft gewerkt.
Dit waren geen milde gevallen van langdurige COVID. Ze traden allemaal op voordat een van hen werd gevaccineerd.
Patiënt #1
Zelfs lichte inspanning (traplopen of wandelen) veroorzaakte ernstige vermoeidheid bij een voorheen gezonde 60-jarige vrouw. Daarnaast had ze last van “ongemak op de borst”, gewrichtspijn, kortademigheid, gevoelloosheid en tintelingen, slaapproblemen, hersenmist (moeite met lezen en eenvoudige rekensommen), “zenuwpijn die aanvoelt als een bijensteek” en veelvuldige nachtmerries. Al deze symptomen waren nieuw voor haar. Een Pfizer-vaccinatie hielp niet.
Ongeveer een jaar nadat ze ziek werd, kreeg ze de antilichaamcocktail casirivimab/imdevimab (Regeneron™). Binnen 4-5 dagen verdwenen al haar langdurige COVID-symptomen volledig. Twee jaar later verkeert ze nog steeds in goede gezondheid.
Patiënt #2
Een 43-jarige vrouw kreeg COVID-19 begin 2021. Nadat ze daar overheen was, ontwikkelde ze ernstige vermoeidheid, extreem slechte inspanningsintolerantie, ernstige spier- en gewrichtspijnen, kortademigheid, hartkloppingen, duizeligheid bij zitten en staan, en “ernstige problemen” met concentreren en onthouden. Ze had ook last van hoofdpijn, sensorische symptomen, levendige dromen en enkele veranderingen in smaak en reuk. Een latere Pfizer-vaccinatie gaf slechts lichte verlichting.
In september 2021, toen ze positief testte voor COVID-19, kreeg ze casirivimab/imdevimab. Net als bij de eerste patiënt verdwenen al haar COVID-symptomen volledig binnen vijf dagen.
Ondanks het feit dat ze in de zomer van 2022 opnieuw besmet raakte met COVID, is ze 2 jaar later nog steeds in normale gezondheid.
Patiënt #3
De 3de persoon was niet zo gezond. Hij had overgewicht en diabetes type II, maar was een zeer functioneel persoon in goede gezondheid met een goede inspanningstolerantie – totdat hij in aanraking kwam met het coronavirus. Nadat hij de eerste infectie te boven was gekomen, kelderde zijn gezondheid en ervoer hij ernstige vermoeidheid, een extreem slechte inspanningstolerantie, ernstige spierpijn, duizeligheid bij het opstaan, hersenmist, enz.
Vijf maanden na het begin van langdurige COVID, kreeg hij opnieuw te maken met het coronavirus. Deze keer gaven de artsen hem de casirivimab/imdevimab monoklonale antilichaamcocktail. Opnieuw verdwenen al zijn langdurige COVID-symptomen binnen een week en twee jaar later is hij nog steeds helemaal gezond.
Waarschuwing – De auteurs waarschuwden dat, omdat het antilichaammengsel werd ontwikkeld vóór de ontwikkeling van sommige varianten van het coronavirus, het niet duidelijk is dat het even goed zal werken bij mensen die deze varianten hebben. (De infusen met casirivimab plus imdevimab bleken inderdaad niet effectief tegen de omikronvariant en worden tegenwoordig niet meer gebruikt). Sindsdien zijn er echter andere MKA-producten geproduceerd en de auteurs meldden dat “ze zich bewust zijn geworden van andere MKA-producten met vergelijkbare positieve effecten bij langdurige COVID-patiënten die waarschijnlijk geïnfecteerd waren met de recentere SARS-CoV-2-varianten”.
Het allerbelangrijkste voor velen van ons was echter dat ze verklaarden dat “deze gevallen ook mechanistische implicaties hebben voor de behandeling/beheersing van andere postvirale chronische aandoeningen”; d.w.z. ze bieden een mogelijk sjabloon voor de behandeling van andere postvirale ziekten.
Beoordeling van de behandeling
Met behulp van Arseneaus beoordelingscategorieën (geloofwaardigheid van de bron/kwaliteit van het bewijsmateriaal/baten-kosten-risico’s) voor het al dan niet proberen van een behandeling kunnen we zeggen dat de bron van Dr. Klimas van zeer hoge kwaliteit is. De kwaliteit van het bewijs – drie casusrapporten – is niet hoog; d.w.z. het zijn allemaal anekdotische casusrapporten die een placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie niet kunnen vervangen, en als je deze medicijnen kunt krijgen – en dat kun je waarschijnlijk niet – is het potentiële voordeel ZEER hoog, het risico waarschijnlijk min of meer matig, en ik weet niet wat de kosten zijn, maar die zijn waarschijnlijk vrij hoog.
Omdat slechts aan één van de criteria wordt voldaan (uitstekende bron), zijn monoklonale antilichamen een afwachtende behandeling.
Lees ook: How to Decide Which Treatments To Try for ME/CFS and Fibromyalgia: The Ric Arseneau Talk
Het geneesmiddel
Het gebruikte duo monoklonaal antilichaam casirivimab/imdevimab (600 mg/600 mg) MKA-infuus werd speciaal ontwikkeld voor de behandeling van COVID-19. Het antilichaam is ontworpen om het coronavirus te neutraliseren door zich te hechten aan het spike-eiwit dat het virus gebruikt om de cel binnen te dringen. Laboratoriumonderzoek wees uit dat elk antilichaam uiterst effectief (≥ 95%) was in het blokkeren van de binding van het spike-eiwit RBD aan de ACE2-receptor die het virus gebruikt om de cel binnen te dringen.
Het kreeg in november 2020 een noodvergunning om COVID-19 te helpen voorkomen bij risicopatiënten in de VS en later in Canada, de EU, Japan en het VK. Het wordt meestal in een enkele dosis toegediend, maar kan in opeenvolgende doses worden gegeven aan mensen die verdere preventie nodig hebben.
Er bestaan verschillende versies van de MKA-infuus, waaronder een latere versie die zich richt op recentere varianten.
Mogelijke routes naar herstel
De auteurs veronderstelden vier manieren waarop de infusie met antilichamen zou kunnen helpen:
- Neutralisatie – De infusie met antilichamen neutraliseerde het resterende coronavirus, waardoor het zich niet meer kon vermenigvuldigen. Toen het resterende coronavirus eenmaal volledig was uitgeroeid, kon het immuunsysteem van de patiënt terugkeren naar homeostase en was het weer beter.
- Verplaatsing – De infusie met antilichamen verdrong autoantilichamen die aan Fc-receptoren waren gehecht en die helpen bij het aansturen van de B-celrespons. Zodra deze autoantilichamen niet langer in staat waren om de immuunrespons aan te zetten, werden de patiënten weer gezond. Merk op dat als #1 of #2 zich voordoet, IVIG een mogelijkheid wordt en de auteurs in dit verband specifiek ME/cvs noemden.
- Verbetering – De monoklonale antilichamen verbeterden de immuunrespons door zich te hechten aan plaatsen (CD16) die de cytotoxische immuunrespons activeren – en waren zo in staat om achtergebleven virusdeeltjes of met het virus geïnfecteerde cellen te elimineren, waaronder, interessant genoeg, virussen zoals EBV.
- Combinatie – Elke combinatie van een van deze elementen.
Gevolgen voor andere postvirale syndromen
De invloed van Nancy Klimas (ze was betrokken bij de “conceptualisatie, methodologie, bronnen, schrijven – review & redactie” van de paper) is duidelijk te zien in de moeite die de auteurs deden om langdurige COVID in verband te brengen met ME/cvs. Er worden verbanden gelegd met ontsteking, auto-immuniteit, reactivering van het herpesvirus, hersenmist, POTS en endotheliale (bloedvat)problemen bij beide ziekten.
Op dezelfde manier wordt in de eerste bijlage voorgesteld dat de door vermoeidheid gedomineerde vorm van langdurige COVID die in deze casus wordt gevonden, analoog is aan ME/cvs-gevallen met gereactiveerde herpesvirussen (cytomegalovirus (CMV), EBV, herpes type 6, herpes zoster). Ze stellen voor dat een laaggradige endotheliale (bloedvat) disfunctie in combinatie met een maladaptieve immuunrespons (waarbij INF-γ, CCL4, MIP-1 beta, of IL-6 of IL-10 betrokken zijn) wijdverspreide en ernstige mitochondriale disfunctie kan veroorzaken.
Behalve dat ze stellen dat “deze gevallen ook mechanistische implicaties hebben voor de behandeling/beheersing van andere postvirale chronische aandoeningen” en suggereren dat de monoklonale antilichamen zouden kunnen helpen om de reservoirs van het Epstein-Barrvirus (EBV) uit te roeien, speculeren de auteurs echter niet over hoe deze therapie zou kunnen helpen bij ziekten als ME/cvs, POTS, chronische Lyme en andere aandoeningen.
Het idee dat virale/bacteriële overblijfselen in moeilijk toegankelijke reservoirs ziekten als ME/cvs kunnen veroorzaken gaat echter ver terug in de tijd en de auteurs verwezen specifiek naar EBV in samenhang met dit idee. Ze stelden voor dat deze infusies met monoklonale antilichamen plaatsen kunnen bereiken (darmen, hersenen, prostaat, ogen) waar het immuunsysteem (en antivirale middelen) moeilijk kan komen.
Als ze gelijk hebben, dan is het misschien nodig om bij andere postvirale aandoeningen een manier te vinden om de oorspronkelijke infectie eindelijk op te ruimen. Het goede nieuws is dat er een gezamenlijke inspanning wordt geleverd om de rol te beoordelen die virale reservoirs in het lichaam kunnen spelen bij langdurige COVID.
Kan een veel voorkomend verkoudheidsvirus ME/cvs veroorzaken?
Tot slot merkten ze op dat er steeds meer aanwijzingen zijn dat een “chronische, sluipende infectie” niet alleen aanwezig is bij langdurige COVID maar ook bij mensen die blootgesteld zijn aan andere ACE2-bindende virussen.
De ACE2-receptor is zo interessant omdat kleine ME/cvs- en POTS-studies het ook bij deze ziekten hebben betrokken. Het werd aanvankelijk in verband gebracht met de RAAS-paradox en het lage bloedvolume bij ME/cvs en POTS, maar het zou in verband kunnen worden gebracht met een verhoogde activatie van het sympathische zenuwstelsel, bloedvatvernauwing (vasoconstrictie), ontsteking en oxidatieve stress.
Lees ook: RAS and Bradykinin: Where COVID-19 and ME/CFS Meet?
Het is op zijn zachtst gezegd bizar dat er bij deze drie ziekten sprake is van ontregeling van ACR2. Het verband met langdurige COVID is eenvoudig te begrijpen – het coronavirus dringt cellen binnen via deze receptor. Hoe kunnen we de verschijning ervan verklaren bij ME/cvs en POTS – twee ziekten die opdoken lang voordat het SARS-CoV-2-coronavirus op het toneel verscheen?
Er is een manier. Het blijkt dat een ander coronavirus – het humaan coronavirus NL63 (HCoV-NL63) ook de cellen binnendringt via de ACE2-receptor. Dit virus werd voor het eerst geïdentificeerd in 2004, maar er wordt aangenomen dat het al eeuwenlang onder mensen circuleert. Het is een veelvoorkomend ademhalingsvirus, d.w.z. een verkoudheidsvirus dat wereldwijd is aangetroffen – wat betekent dat velen van ons eraan kunnen worden blootgesteld.
De symptomen zijn meestal mild, maar kunnen mensen op de intensive care brengen en het “lokt een griezelig vergelijkbare immuunrespons uit als het SAR-CoV-2-coronavirus dat langdurige COVID veroorzaakt. Men kan zich afvragen of dit verkoudheidsvirus bij sommige mensen ook ME/cvs en POTS kan uitlokken (en ACE2 kan ontregelen)?
Monoklonale antilichamen tegen EBV?
Of zou EBV de link kunnen zijn tussen langdurige COVID en ME/cvs? EBV dringt cellen niet binnen via de ACE2-receptor, maar in een nogal opmerkelijk toeval heeft het wel invloed op die receptor. Wanneer EBV zich vermenigvuldigt, wordt het ACE2-enzym ingeschakeld, wat vervolgens de toegang van het coronavirus tot de cel vergemakkelijkt. Bovendien schakelt een ACE2-promotor ook EBV in en helpt het ontwaken uit latentie. EBV versterkt dus coronavirusinfecties en het coronavirus versterkt EBV-replicatie. Het is geen wonder dat de twee nauw met elkaar verbonden zijn.
Als monoklonale antilichamen gericht tegen het coronavirus kunnen helpen bij langdurige COVID, hoe zit het dan met monoklonale antilichamen tegen EBV? Er wordt gewerkt aan de ontwikkeling van monoklonale antilichamen tegen EBV. Met behulp van röntgenkristallografie en elektronenmicroscopie ontdekten onderzoekers onlangs “meerdere kwetsbare plaatsen” op de plaats waar het virus zich aan cellen hecht die door antilichamen zouden kunnen worden aangevallen. Onderzoek bij muizen suggereerde dat een monoklonaal antilichaam in staat zou kunnen zijn om “bijna volledige” neutralisatie van het virus te bereiken. Dit jaar werd in een ander onderzoek gebruik gemaakt van monoklonale antilichamen tegen een ander deel van EBV (glycoproteïne 350 (gp350) op de EBV-envelop).
Het wordt steeds spannender in de EBV-wereld. Onlangs werd een nieuwe methode met hoge doorvoer gepubliceerd die belooft EBV-antilichamen en monoklonale antilichamen beter te kunnen beoordelen en twee nieuwe kandidaat-vaccins, van de National Institutes of Health en Moderna, zijn klinische tests gestart of staan op het punt te starten.
De auteurs suggereerden dat de COVID-19-vaccins op zijn minst enigszins preventief werken tegen langdurige COVID, ofwel omdat ze de immuunbalans verschuiven en disfunctionele antilichamen verplaatsen, ofwel omdat ze het vermogen van het immuunsysteem om de infectie op te ruimen, verbeteren. Als de coronavirusvaccins in staat zijn om het immuunlandschap te verschuiven en langdurige COVID te helpen voorkomen of verbeteren, zouden EBV-vaccins dan ook kunnen helpen bij ME/cvs?
Vooruit gaan
The rapid recoveries were compelling indeed. Given the antibody mixtures “relative therapeutic safety” the authors proposed that at a minimum a prospective observational study employing a “very large series of volunteer patients with severe long COVID” get underway and that a registry of persons receiving therapy be established. (Prospective studies do not involve randomization or placebo but simply follow patients over time.).
De snelle genezingen waren inderdaad overtuigend. Gezien de “relatieve therapeutische veiligheid” van de mengsels van antilichamen stelden de auteurs voor om op zijn minst een prospectief observationeel onderzoek uit te voeren met een “zeer grote serie vrijwillige patiënten met ernstige langdurige COVID” en om een register aan te leggen van personen die therapie kregen. (Prospectieve studies houden geen randomisering of placebo in, maar volgen patiënten gewoon in de loop van de tijd).
Eén klein onderzoek is al aan de gang. De “OutSmart”-studie van Michael Peluso aan de UCSF (n=30) zal het monoklonale antilichaam AER002 gebruiken bij langdurige COVID-patiënten die besmet zijn met een specifieke variant van het coronavirus.
We moeten voorzichtig zijn. We hebben al opmerkingen waaruit blijkt dat deze aanpak niet aansloeg bij anderen. Iedereen moet zich ervan bewust zijn dat kleine onderzoeken prachtige resultaten opleverden met antivirale middelen en Rituximab bij ME/cvs die later weer teniet werden gedaan door grotere, rigoureuzere onderzoeken. Er is hier duidelijk potentieel, maar het moet worden beoordeeld door betere studies voordat we een solide basis hebben.
Dringende noodzaak
In een bijlage merkten de auteurs op dat “zowel patiënten als familieleden unaniem aangaven dat de handicaps hadden geleid tot overweldigende, niet aflatende fysieke en psychologische ellende die invloed had op werk en gezin.” (Geen discussie mogelijk!).
- Bekijk het Health Risings Lives Interrupted program om de vele kosten van deze ziekten te achterhalen.
De auteurs eindigden met het volgende:
“Met miljoenen die nog steeds geïnvalideerd zijn door langdurige COVID, zou dit initiatief onmiddellijke aandacht moeten krijgen, niet alleen voor de patiënten zelf, maar ook voor de vele miljoenen geliefden, werkgevers en zorgverleners die ook geconfronteerd worden met langdurige COVID.”
De kernpunten
- Deze paper kwam uit een obscuur tijdschrift, maar wat was het spannend. Hoewel de beperkingen moeten worden opgemerkt – een kleine steekproef met drie casusrapporten – doet de conclusie – een zeer snelle terugkeer naar gezondheid van mensen met ernstige langdurige COVID – je rechtop in je stoel gaan zitten.
- Nancy Klimas en anderen rapporteerden hoe geschokt ze waren toen een medicijn waarvan ze hoopten dat het in het beste geval een verdere achteruitgang van de gezondheid van drie langdurig ernstig zieke COVID-patiënten zou stoppen, hen snel weer gezond maakte. Twee waren al meer dan twee jaar ziek geweest met ernstige inspanningsintolerantie en de rest. Binnen een week waren ze weer aan het sporten en sindsdien zijn ze gezond gebleven.
- Het gebruikte geneesmiddel was een infuus met een duo monoklonaal antilichaam casirivimab/imdevimab. Dit medicijn is ontworpen om het coronavirus te neutraliseren door zich te hechten aan het spike-eiwit dat het virus gebruikt om de cel binnen te dringen. Het medicijn wordt eigenlijk niet meer gebruikt omdat het niet effectief was tegen latere varianten van het coronavirus, maar de auteurs meldden dat ze meer geavanceerde monoklonale antilichaammedicijnen kennen die hetzelfde effect hadden.
- De auteur stelde voor dat het medicijn ofwel het virus dat nog in het lichaam aanwezig was neutraliseerde, de schadelijke autoantilichamen verplaatste en/of de immuunrespons versterkte.
- De auteurs speculeerden niet over hoe een soortgelijke behandeling met medicijnen zou kunnen werken bij ziekten zoals ME/cvs, maar ME/cvs werd in het hele artikel genoemd. Meer ter zake stelden ze dat “deze gevallen ook mechanistische implicaties hebben voor het behandelen/managen van andere postvirale chronische aandoeningen.” Ze suggereerden ook dat het medicijn zou kunnen helpen bij het uitroeien van reservoirs van het Epstein-Barrvirus (EBV) in het lichaam.
- Tot slot merkten ze op dat er steeds meer bewijs is dat een “chronische, sluipende infectie” niet alleen aanwezig is bij langdurige COVID maar ook bij mensen die blootgesteld zijn aan andere ACE2-bindende virussen. (ACE2 is de receptor waardoor het coronavirus de cellen binnendringt en ACE2-ontregeling is ook gevonden bij ME/cvs).
- Hoewel de auteurs dit niet vermelden, suggereert het feit dat een ander coronavirus – een virus dat verkoudheid veroorzaakt maar mensen naar het ziekenhuis kan sturen – ook de cellen binnendringt via het ACE2-virus, dat het mogelijk de ACE2-ontregeling bij ME/cvs veroorzaakt – en de ziekte helpt uitlokken.
- – the Epstein-Barr virus – also has a link to ACE2 dysregulation. Attempts to create a monoclonal antibody that attacks EBV are underway.
- Hoewel de auteurs het niet vermelden, heeft het virus dat het meest geassocieerd wordt met ME/cvs – het Epstein-Barr virus – ook een verband met ACE2-ontregeling. Er worden pogingen ondernomen om een monoklonaal antilichaam te maken dat EBV aanvalt.
- Gezien de “overtuigende” resultaten en de ernstige impact die langdurige COVID heeft op patiënten en families, stelden de auteurs voor om op zijn minst een prospectief observationeel onderzoek te starten met een “zeer grote serie vrijwillige patiënten met ernstige langdurige COVID”. (Een kleine studie aan de UCSF is aan de gang).
- Het vermogen van deze behandeling om 3 ernstig zieke langdurige COVID-patiënten snel weer gezond te maken (en de auteurs lieten doorschemeren dat ze er meer kenden), was verbluffend. De tijd zal leren of MKA-therapie een eenmalig wonder is of iets fundamentelers biedt.
© Health Rising, 29 november 2023. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
