Cort Johnson, Health Rising, 13 december 2017
Zij maakt het verschil
Anders dan bij fibromyalgie, heeft dunnevezelpolyneuropathie (DVPN) een identificeerbare pathologie, fysiologie en oorzaak en is derhalve gedefinieerd als een ziekte. Oaklander et. Al.
Velen kunnen baat hebben bij de bevindingen van Oakland
Dr. Anne Oaklander, PhD, maakt een verschil – misschien wel een groot verschil in het leven van velen. Een verschil maken zit haar in het bloed. Haar moeder, de neurologe Louise Rapin, was een van de sleutelfiguren die het concept van autismespectrumstoornis vormgaf.
Oaklander is directeur van de afdeling zenuwgerelateerde aandoeningen aan het ‘Massachusetts General Department of Neurology’ [afdeling Neurologie van het Massachusetts General ziekenhuis, n.v.d.r.] en universitair hoofddocent Neurologie aan de Harvard Medical School. Met haar paper van 2013 “Objectief bewijs dat dunnevezelpolyneuropathie ten grondslag ligt aan sommige ziekten die momenteel gelabeld worden als fibromyalgie” was ze de eerste die het nieuws bracht dat dunnevezelneuropathie (DVN) wordt gevonden bij fibromyalgie, wat een wervelwind aan werk over het onderwerp in gang zette (althans voor fibromyalgie). Sinds 2013 hebben dertien papers DVN in fibromyalgie onderzocht – een ongewoon groot aantal onderzoekspapers voor deze zeer slecht gefinancierde ziekte.
Nu toont Oaklander aan dat DVN niet alleen voorkomt bij FM, ME/cvs en andere ziekten, maar ook dat het behandeld kan worden. Als ze gelijk heeft, is ze misschien de eerste die een groot deel van de patiënten uit een groep met een hele reeks mysterieuze ziekten kan helpen. Ze denkt dat deze patiënten helemaal geen ME/cvs of FM hebben; ze hebben iets dat dunnevezelpolyneuropathie (DVPN) wordt genoemd.
Het onzichtbare zichtbaar maken
Het probleem voor DVN-patiënten – en ME/cvs en fibromyalgie – is dat de ziekten onzichtbaar zijn. Er is geen enkele manier om aan de buitenkant vast te stellen dat de dunne vezels in je huid of op andere plekken beschadigd of stuk zijn.
Als je dunnevezelpolyneuropathie hebt, klaag je waarschijnlijk over een waaier aan onsamenhangende, schijnbaar vage symptomen. Problemen met dunne vezels kunnen je gek maken: je ervaart vreemde sensaties zoals gevoelloosheid, pijn, problemen met staan, hartkloppingen, darmproblemen, terwijl je er goed uitziet. Wanneer de reflex- en andere testen normale uitslagen laten zien, zal de arts waarschijnlijk denken dat je gek bent en daar ook naar handelen.
De reden dat deze dunne vezels zo’n puinhoop kunnen veroorzaken, is dat ze zo veel doen. Dr. Oaklander begon haar Immunotherapiepaper uit 2015 met te wijzen op hoe vreemd de kleine, niet-gemyeliniseerde C- en de dun gemyeliniseerde D-zenuwvezels zijn die ze bestudeert. Deze primitieve zenuwvezels zijn betrokken bij een verbazingwekkende reeks activiteiten. Ze brengen niet alleen pijn en sensorische signalen over, ze geven ook stoffen af die oedeem en vasodilatatie triggeren, en moduleren immuunresponsen (inclusief mestcelactiviteit) en beïnvloeden ook het functioneren van het autonome zenuwstelsel. Op hun beurt worden ze ook beïnvloed door het immuunsysteem.
Wanneer de dunne vezels beschadigd raken, heb je dunnevezelpolyneuropathie (DVPN). In tegenstelling tot de dunnevezelneuropathie die in de huid wordt gevonden, treft DVPN de perifere zenuwen in het hele lichaam en veroorzaakt mogelijk een verbluffend aantal symptomen van pijn tot tachycardie, orthostatische intolerantie (problemen met staan), hoofdpijn, inspanningsintolerantie (als gevolg van circulatoire insufficiëntie), darmproblemen, cognitieve problemen en meer.
Dat grote aantal mogelijke symptomen suggereert dat DVPN elk bekend ME/cvs- en fibromyalgiesymptoom zou kunnen veroorzaken.
Staat ons een nieuwe diagnose te wachten?
Het verschil tussen het label fibromyalgie en DVPN is niet uitsluitend semantisch – DVPN is een erkende ziekte waarbij een behoorlijke hoeveelheid informatie te vinden is over de pathogenese, terwijl fibromyalgie een optelsom van symptomen is zonder bewijs voor een biologische oorzaak. Oaklander et. al.
Veel artsen zijn op de hoogte van dunnevezelneuropathie – het komt vaak voor bij diabetes, chemotherapie en infecties en blootstelling aan toxines kan ook DVN veroorzaken. Mijn vermoeden is echter dat maar weinigen op de hoogte zijn van DVPN. Ze zijn er vaak wel onwetend aan blootgesteld: idiopathische DVN, die vaak waarschijnlijk DVPN is, is niet ongewoon; 30-50% van de dunnezenuwvezelproblemen ontstaat zonder een bekende oorzaak.
De patiënten die het krijgen, waaronder veel vrouwen, krijgen vaak te maken met een psychiatrische diagnose, lege blikken van artsen of verschillende pijnstillers die de pijn waarschijnlijk niet heel lang tegenhouden, of, als ze dat wel doen, waarschijnlijk geen effect hebben op het eigenlijke probleem.
Na jaren of zelfs decennia niet geloofd te zijn, huilen veel patiënten van opluchting als ze eindelijk iets echts hebben om naar te wijzen, zegt dr. Oaklander.
“Het komt vrij vaak voor dat ik patiënten heb die in huilen uitbarsten als ze voor het eerst een antwoord krijgen op iets dat hen jaren of decennialang invalideert “.
Dr. Oaklander weet niet hoeveel mensen DVPN hebben, maar ze weet dat het geen klein aantal is; als het niet honderden miljoenen mensen zijn, dan minstens tientallen miljoenen. Ze is er zeker van dat het vaak voorkomt bij ziekten zoals fibromyalgie, chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) en het prikkelbaar darmsyndroom (PDS).
“Dit is niet zomaar een of andere zeldzame, esoterische ziekte die onderzocht wordt door bollebozen van Harvard. Het komt vaak voor. Mensen – inclusief kinderen en tieners – zijn ziek, maar ze weten niet wat ze hebben en hun artsen weten het ook niet.” Anne Oaklander
DVPN wordt meestal gediagnosticeerd via een kleine huidbiopsie, dit is een objectieve test die veel artsen waarschijnlijk niet kennen. Ook andere testen kunnen het vaststellen: een microscopietest van het hoornvlies kan bijvoorbeeld niet-invasief en snel bepalen of er problemen zijn met de kleine zenuwvezels in het oog. De zweetklierentest Sudoscan, vragenlijsten en andere testen kunnen ook nuttig zijn.
Het onderzoeksveld is zo nieuw dat de diagnostische protocollen voor sommige van deze testen op dit moment nog worden geëvalueerd. Dr. Oaklander beoordeelt de doeltreffendheid van al deze testen in een ‘grote vijfjarige door de NIH gefinancierde studie’.
Behandeling
Oaklander denkt al geruime tijd na over de behandeling van deze dunnezenuwvezelproblemen. In haar paper “Immunotherapy Prospects for Painful Small-fiber Sensory Neuropathies and Ganglionopathies” [Immunotherapievooruitzichten voor pijnlijke dunnenvezelneuropathieën en gangliopathieën, n.v.d.r.] uit 2015, suggereerde ze dat de enorme wisselwerking tussen de dunne zenuwvezels en het immuunsysteem suggereert dat immunotherapieën waarschijnlijk beter zullen werken dan opioïde geneesmiddelen.
Omdat DVPN zeer ondergediagnosticeerd is, wordt het bijna nooit correct behandeld. Dat is een grote vergissing, vindt Dr. Oaklander: haar laatste studie suggereert dat er een behandeling beschikbaar is die velen kan helpen. Dr. Oaklander stelde haar intuïtie op de proef in een retrospectieve studie die de medische dossiers van 55 patiënten onderzocht die bij het Massachusetts General Hospital (MGH) voor auto-immune dunnevezelpolyneuropathie (DVPN) werden behandeld.
De studie, waarnaar in november werd verwezen in het nieuws, maar die blijkbaar nog niet gepubliceerd is [Ondertussen is de publicatie hier beschikbaar, n.v.d.r.], kwam tot de bevinding dat behandeling met intraveneuze immunoglobuline (IVIG; 2 gram/kilogram om de vier weken) symptoomverlichting en verbeterde zenuwfunctie bood voor 75% van de patiënten.
Een persoon die hoge dosissen oxycodone kreeg, meldde dat haar pijn binnen vijf dagen verdween. “Ik wist niet hoe ik met dat niveau van pijn zou kunnen leven”, zei ze en voegde eraan toe dat de pijn terugkeert elke keer als ze stopt met de behandeling.
Dr. Oaklander noemde de resultaten “extreem verrassend” en “paradigmaveranderend” in die zin dat de studie het eerste sterke bewijs oplevert dat DVPN een auto-immuunaandoening is.
“Dit bewijst de bruikbaarheid van het idee dat het dempen van het immuunsysteem van het lichaam een veilig e en effectieve manier kan zijn voor de behandeling van wat blijkbaar auto-immune DVPN is, een aandoening waarvan de meeste patiënten niet eens weten dat ze die hebben”.
Het echte spannende nieuws is dat IVIG bij sommige patiënten zelfs in staat is om de zenuwen terug normaal te laten functioneren. Zestien procent van haar patiënten kon stoppen met het geneesmiddel zonder dat hun symptomen terugkeerden.
“Dit is de eerste behandeling die het potentieel heeft om de zenuwbeschadiging daadwerkelijk te verbeteren en niet alleen de symptomen te blokkeren met medicijnen zoals opioïden die de oorzaak niet aanpakken.” Dr. Anne Oaklander
Oaklander drong er bij verzekeringsmaatschappijen op aan om nota te nemen van het succes en “te overwegen om proeven van drie maand bij adequaat gediagnosticeerde patiënten te vergoeden”.
Auto-immuunziekte?
De implicaties van de studie zijn duidelijk. Als IVIG helpt, dan is dat omdat de mensen in het onderzoek een auto-immuun- of ontstekingsziekte hadden. IVIG, dat bestaat uit immunoglobulinen, wordt vaak gebruikt om dit soort aandoeningen te behandelen.
Auto-immuniteit zou geen verrassing zijn. De eerste DVPN-studie van Oaklander wees erop dat auto-immuunziekten vaak voorkwamen in de families van veel van de getroffen patiënten. Aangezien verschillende soorten auto-immuunziekten de neiging hebben om in familiale clusters voor te komen, suggereert het resultaat dat er een of ander auto-immuunproces waarschijnlijk de dunne zenuwvezels van de patiënten kapotmaakt.
DVPN zou niet de eerste neurologische ziekte zijn die veroorzaakt wordt door een immuunrespons. Andere auto-immuunziekten, zoals het syndroom van Guillain-Barré, het syndroom van Sjögren en reumatoïde artritis kunnen ook zenuwvezels in het lichaam aanvallen.
Het is belangrijk om op te merken dat de studie van Oaklander een studie was die de bruikbaarheid van een idee testte, geen fase III-studie. Een studie die de bruikbaarheid van een idee test, is de eerste stap naar een fase III-studie die laat zien dat een behandeling effectief kan zijn en veilig lijkt. Een gerandomiseerde, gecontroleerde studie is hopelijk de volgende stap.
Het nadeel van IVIG is dat het extreem duur is (10.000 dollar per maand) en moeilijk om verzekeringsmaatschappijen te laten betalen. Dr. Oaklander is naar verluidt minder dure en gemakkelijker toe te passen immunotherapieën aan het onderzoeken.
Grote vragen die nog beantwoord moeten worden
De grootste vraag voor fibromyalgie- en ME/cvs-patiënten die nog beantwoord moet worden, is niet hoe algemeen de dunnevezelneuropathie voorkomt, maar hoe ver deze rijkt. Als deze eenvoudig te vinden is in de huid, dan is het belang ervan beperkt. Als het verder in het lichaam rijkt, kijk dan maar uit.
Een recente studie geeft aan dat dunnevezelproblemen de longen van fibromyalgiepatiënten kunnen beïnvloeden. De studie vond dat het totaal longvolume van fibromyalgiepatiënten in orde was, maar alle metingen van de longfunctie (transferfactor voor koolmonoxide (TLCO), diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO), alveolair capillair membraanvolume en pulmonaal capillair bloedvolume) waren aanzienlijk verminderd.
De hypothese van Oaklander zou een licht kunnen werpen op de schijnbare chaos bij fibromyagie en ME/cvs.
Uit verdere analyses is gebleken dat de vermindering in longdiffusiecapaciteit waarschijnlijk te wijten is aan een aanzienlijke vermindering van het longvolume van de capillaire long, dat wil zeggen het microvasculaire volume van de longen van fibromyalgiepatiënten is afgenomen. Dat, op zijn beurt, betrekt de cardiale autonome zenuwen erbij.
Er zijn duidelijk grotere studies nodig. Dit onderzoeksgebied is nog in ontwikkeling. De diagnostische protocollen, vooral voor jongeren, worden herzien. Het is voor mij in ieder geval niet duidelijk hoe de schade van DVPN in andere delen van het lichaam kan worden bepaald. Het is ook niet duidelijk hoeveel de DVPN-patiënten in het onderzoek geholpen werden of welke andere minder dure behandelingen nuttig zouden kunnen zijn.
Dit onderzoeksgebied ontwikkelt zich echter vrij snel en heeft duidelijk de kans om een grote invloed te hebben. Het idee van een proces dat dunne zenuwvezels over het hele lichaam beïnvloedt, is zeer intrigerend. Ik ben vooral geïnteresseerd omdat alleen in de context van dunnevezelneuropathie ooit een van de voor mij meest belangrijke symptomen genoemd is, nl. brandende sensaties in de huid, vooral na lichaamsbeweging.
Dynamisch duo?
Dr. Oaklander werkt samen met Dr. Systrom, de longspecialist van het Brigham en Women’s Hospital in Boston, die baanbrekend werk leverde over de oorzaak van de inspanningsintolerantie bij ME/cvs en andere ziekten. Een door een donor opgezette beurs voor het Solve ME/cvs-initiatief (SMCI) zorgt ervoor dat Dr. Systrom zich voor het eerst specifiek op ME/cvs kan focussen.
Het partnerschap tussen Oaklander en Systrom barst van de mogelijkheden. Beide onderzoekers geloven dat een auto-immuun- of ontstekingsproces mogelijk ten grondslag ligt aan de inspanningsintolerantie en andere problemen bij hun patiënten. Beiden geloven dat de huid bij deze patiënten slechts het startpunt is; wat daar gebeurt, gebeurt ook op andere plaatsen in ons lichaam, bijvoorbeeld bij de autonome zenuwen die de activiteit van de bloedvaten in ons lichaam omringen en reguleren.
Dr. Systrom kan objectief mensen identificeren die geen lichamelijke inspanning kunnen doen. Dr. Oaklander kan mensen identificeren met DVPN. Beiden zoeken naar de moleculaire wortels van het probleem.
Inspanningstesten suggereren dat auto-immuniteit de inspanningsproblemen bij ME/cvs, FM & POTS veroorzaakt
Systrom doet al jaren de modernste inspanningstesten bij ME/cvs, FM en POTS-patiënten Cort Johnson, Health Rising, 16 augustus 2017 Onderzoekers en artsen krijgen op verschillende manieren interesse in ME/cvs. Velen hebben een persoonlijke band, maar voor David Systrom, een longspecialist, ging het allemaal om vraag en aanbod.
Dit duo verscheen totaal onverwacht. Geen van beide onderzoekers heeft zich eerder bezig gehouden met ME/cvs en beiden zijn op de best mogelijke manier betrokken geraakt bij zowel ME/cvs als fibromyalgie. Beiden pasten hun testprotocollen gewoon toe op mensen die pijn hebben en/of niet aan lichaamsbeweging kunnen doen en hebben fysiologische problemen gevonden. Veel van die mensen bleken ME/cvs en/of fibromyalgie te hebben. Beiden zijn gerespecteerde leiders in hun vakgebied. Het is een prachtige vooruitgang.
Er komt binnen een paar weken een paper uit van Dr. Systrom. Dan zal ik met hem een gesprek voeren. Hopelijk volgt weldra een interview met Dr. Oaklander.
Schuif alsjeblief een beetje geld in de richting van Health Rising.
BIG (Little) Donation Drive Update [Update van de grote (kleine) donatiecollectie] – Zorg ervoor dat u op de hoogte blijft van de laatste bevindingen door Health Rising te ondersteunen met een kleine terugkerende donatie of een eenmalige donatie, want waar anders krijg je blogs zoals deze? [Vind hier uit hoe je Health Rising kunt ondersteunen: https://www.healthrising.org/blog/2017/12/08/health-risings-big-little-2017-fundraising-drive/
of gebruik gewoon de Doneer- of Abonneerknop (terugkerende donaties) aan de rechterkant van de pagina van Health Rising. Dank aan de 86 mensen die Health Rising op 40% van onze weg naar ons doel hebben gebracht.
© Health Rising. Vertaling tanto, redactie zuiderzon en abby, ME-gids.
Toelichting Dysautonomia International over nieuwste publicatie van Dr. Oaklander
https://www.facebook.com/DysautonomiaInternational/posts/1549727428459464
Opwindende onderzoeksupdate! Dr. Anne Louis Oaklander en haar team aan Harvard / Massachusetts General Hospital hebben patiënten met veronderstelde dunnevezelneuropathie intraveneuze immunoglobulinen (IVIG) toegediend. 77% van hen zag verbetering in hun autonome en/of pijnsymptomen! Beter nog, 16% van hen zag hun symptomen in remissie gaan zelfs nadat ze de behandeling met IVIG gestopt waren. 89% had abnormale autonome functietesten voor de behandeling.
Hier is wat achtergrondinfo om ons de relevantie te helpen begrijpen van dit onderzoek voor onze patiëntengemeenschap van Dysautonomia International… We weten uit eerder onderzoek dat ongeveer 50% van de POTS-patiënten dunnevezelneuropathie heeft, wat bevestigd kan worden met QSART of huidbiopten. Dit percentage kan zelfs hoger zijn omdat we niet echt goed zijn in het diagnosticeren van dunnevezelneuropathie met de huidige technologie (houd de pagina van Dysautonomia International in de gaten voor nieuw onderzoek hierover later in 2018). Ongeveer 20% van de POTS-patiënten heeft een bekende auto-immuunziekte zoals Hashimoto, het syndroom van Sjögren, coeliakie, en nog eens 20-30% heeft niet-specifieke markers van auto-immuniteit zonder een specifieke diagnose van een auto-immuunziekte, zoals verhoogde ANA, bezinkingssnelheid, of CRP, lage complementniveaus, of de aanwezigheid van andere autoantistoffen. Een vergelijkbaar patroon van dunnevezelneuropathie en auto-immuniteit kan gevonden worden in veel van de syndroomdiagnoses die vaak overlappen: POTS, EDS, fibromyalgie, ME/CVS, CRPS, gastroparese etc.
Het basisconcept van dit onderzoek zou op veel mensen van toepassing kunnen zijn – er zijn misschien wel meer dan 100 miljoen mensen over de hele wereld die met dunnevezelneuropathie leven, van wie velen een auto-immuunziekte hebben of niet-specifieke auto-immuunmarkers. Op dit moment krijgen de meeste van deze patiënten pijnmedicatie aangeboden voor hun neuropathische pijn, en symptoommaskerende medicijnen voor hun dysautonomiesymptomen. Dit onderzoek documenteert een andere benadering die dichter bij de oorzaak komt van de symptomen wanneer ze te wijten zijn aan een auto-immune dunnevezelneuropathie.
Lees het volledig artikel van Dr. Oaklanders team in het wetenschappelijk tijdschrift hier: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5791555/
Meld je aan voor onze e-maillijst om een video te ontvangen van Dr. Oaklanders recente lezing aan Harvard over dit onderwerp van zodra die beschikbaar is: http://salsa4.salsalabs.com/o/51063/p/salsa/web/common/public/signup?signup_page_KEY=9767
© Dysautonomia International. Vertaling zuiderzon, redactie abby, ME-gids.
IVIg for apparently autoimmune small-fiber polyneuropathy: first analysis of efficacy and safety
Abstract
Objectives:
Small-fiber polyneuropathy (SFPN) has various underlying causes, including associations with systemic autoimmune conditions. We have proposed a new cause; small-fiber-targeting autoimmune diseases akin to Guillain-Barré and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). There are no treatment studies yet for this ‘apparently autoimmune SFPN’ (aaSFPN), but intravenous immunoglobulin (IVIg), first-line for Guillain-Barré and CIDP, is prescribed off-label for aaSFPN despite very high cost. This project aimed to conduct the first systematic evaluation of IVIg’s effectiveness for aaSFPN.
Methods:
With IRB approval, we extracted all available paper and electronic medical records of qualifying patients. Inclusion required having objectively confirmed SFPN, autoimmune attribution and other potential causes excluded. IVIg needed to have been dosed at ⩾1 g/kg/4 weeks for ⩾3 months. We chose two primary outcomes – changes in composite autonomic function testing (AFT) reports of SFPN and in ratings of pain severity – to capture objective as well as patient-prioritized outcomes.
Results:
Among all 55 eligible patients, SFPN had been confirmed by 3/3 nerve biopsies, 62% of skin biopsies, and 89% of composite AFT. Evidence of autoimmunity included 27% of patients having systemic autoimmune disorders, 20% having prior organ-specific autoimmune illnesses and 80% having ⩾1/5 abnormal blood-test markers associated with autoimmunity. A total of 73% had apparent small-fiber-restricted autoimmunity. IVIg treatment duration averaged 28 ± 25 months. The proportion of AFTs interpreted as indicating SFPN dropped from 89% at baseline to 55% (p ⩽ 0.001). Sweat production normalized (p = 0.039) and the other four domains all trended toward improvement. Among patients with pre-treatment pain ⩾3/10, severity averaging 6.3 ± 1.7 dropped to 5.2 ± 2.1 (p = 0.007). Overall, 74% of patients rated themselves ‘improved’ and their neurologists labeled 77% as ‘IVIg responders’; 16% entered remissions that were sustained after IVIg withdrawal. All adverse events were expected; most were typical infusion reactions. The two moderate complications (3.6%) were vein thromboses not requiring discontinuation. The one severe event (1.8%), hemolytic anemia, remitted after IVIg discontinuation.
Conclusion:
These results provide Class IV, real-world, proof-of-concept evidence suggesting that IVIg is safe and effective for rigorously selected SFPN patients with apparent autoimmune causality. They provide rationale for prospective trials, inform trial design and indirectly support the discovery of small-fiber-targeting autoimmune/inflammatory illnesses.
Keywords: autoimmune diseases, dysautonomia, immunotherapy, intravenous immunoglobulin, neuropathic pain, peripheral nervous system diseases
Lees ook
- Inspanningstesten suggereren dat auto-immuniteit de inspanningsproblemen bij ME/cvs, FM & POTS veroorzaakt
- Dunne zenuwvezel onderzoek suggereert mogelijk een nieuw tijdperk in Fibromyalgie (en wellicht ME/CVS)
