Cort Johnson, Health Rising, 6 augustus 2013
“Ik denk dat dit groot nieuws is omdat het bewijst dat deze ziekte niet tussen de oren zit. Ik hoop echt dat we patiënten, en nog belangrijker, de primaire zorg en reumatologen kunnen bereiken. Deze onderzoeken zijn ”game changers” omdat ze een ongelooflijk ongrijpbare ziekte tastbaar en “echt” maken.” – Dr. Mark Sivieri
Met grote ogen bekeek ik de symptomen die deze nieuwe mogelijke oorzaak van FM zou kunnen veroorzaken. Daar stond het: brandende pijn – Eén van mijn ‘favoriete’ symptomen. Meer dan enig ander symptoom is ‘brandende pijn’ na inspanning een karakteristiek kenmerk voor mij sinds ik het chronisch vermoeidheidssyndroom meer dan dertig jaar geleden kreeg.
Er waren veel meer pijn gerelateerde symptomen: stekende pijn, allodynie en hyperesthesie, plus vele autonome zenuwstelsel symptomen. Sommige ME/CVS/FM -artsen vonden ook orthostatische intolerantie. Een arts suggereerde in feite dat deze nieuwe bevinding, afhankelijk van waar het werd gevonden, eventueel verantwoordelijk kan zijn voor alle ME/CVS/FM symptomen.
Dr. Teitelbaum had me net verteld dat hij samen met Dr. Sivieri en andere artsen in een ME/CVS/FM werkgroep, een nieuwe weg aan het verkennen was en hoopte dat het vooral de moeilijk behandelbare patiënten zou helpen. Hij en Dr. Sivieri benadrukten beiden dat hun resultaten zeer voorlopig waren, maar beiden waren enthousiast over een mogelijke nieuwe oorzaak van fibromyalgie en Chronisch Vermoeidheids Syndroom. Het wordt ‘Small Fiber Neuropathy’ (SFN) genoemd.
Small Fiber Neuropathy (SFN) (Dunne Vezel Neuropathie)
Dunne Vezel Neuropathie verwijst naar schade aan de kleine, meestal ongemyelineerde zintuiglijke of autonome zenuwvezels die door onze huid, perifere zenuwen en organen lopen. Deze zenuwen sturen zintuiglijke informatie naar de hersenen en reguleren het functioneren van het autonome zenuwstelsel.
De symptomen zijn variabel, misschien meer variabel dan artsen op dit punt weten. Zenuw-geassocieerde symptomen variëren van gevoelens van kou, pijn, tintelingen, scheuren, trillen, steken, tintelend en prikkend gevoel (zoals bij slapend lichaamsdeel) tot elektrisch-achtige schokken gedurende enkele seconden.
SFN kan ook leiden tot de gevreesde allodynie of extreme gevoeligheid voor aanraking. ‘Gevoeligheid’, is echter nauwelijks het woord om een aandoening te beschrijven waarbij de aanraking van kleding op de huid kan voelen als schuurpapier op een wond. De andere kant van het verhaal is echter dat sommige mensen met SFN helemaal niets voelen.
Pijn is echter maar het topje van de ijsberg betreffende de mogelijke symptomen die SFN kan veroorzaken. Indien de autonome zenuwen betrokken zijn kunnen droge ogen, droge mond, duizeligheid bij het opstaan, flauwvallen, abnormaal zweten, erectiestoornissen, blaasproblemen, misselijkheid, braken, obstipatie, problemen met urinaire frequentie, enz., allemaal aanwezig zijn.
De schade -soms leidende tot regelrechte vernietiging van de zenuwen- vindt soms eerst plaats aan de uiteinden van de langste zenuwvezels in het lichaam, bijvoorbeeld de zenuwen aan de uiteinden van de vingers (meestal de middelvingers) en de tenen, maar kan in iedere zenuw plaatsvinden.
Scores m.b.t. levenskwaliteit neigden, niet verrassend, naar de lage kant – de zeer lage kant.
Ziekten gerelateerd aan SFN
SFN is gerelateerd aan een groot aantal ziekten en aandoeningen waaronder: diabetes, schildklierproblemen, sarcoïdose, vitamine B12 deficiëntie, HIV, neurotoxische geneesmiddelen (waaronder chemotherapie en antiretrovirale middelen), coeliakie, het syndroom van Sjögren en Lupus. Met al deze aandoeningen zijn ongeveer 50% van de SFN diagnoses “idiopathisch”, dat wil zeggen, er is geen waarneembare oorzaak gevonden.
Fibromyalgie
“Dit onderzoek levert één van de eerste objectieve bewijzen van een mechanisme achter sommige gevallen van fibromyalgie, en het identificeren van de onderliggende oorzaak is de eerste stap naar het vinden van betere behandelingen.” Dr. Anne Oaklander
Niemand had gekeken naar de mogelijke relatie van SFN met chronische wijdverspreide pijn of de typische pijn en vermoeidheidsaandoening Fibromyalgie, totdat het afgelopen jaar twee rapporten opdoken op twee conferenties in twee maanden tijd. Dr. Anne Oaklander, een neuroloog aan Harvard, vond hoge aantallen van SFN in haar jonge, veelal vrouwelijke (73%) ‘chronische wijdverspreide pijn’ patiënten. Hun symptomen; grote aantalen symptomen van het autonome zenuwstelsel: cardiovasculair (90%), gastro-intestinaal (82%), urologisch (34%) plus chronische vermoeidheid (83%) en hoofdpijn (63%) toonde aan dat zij heel makkelijk aan de criteria voor Fibromyalgie of ME/CVS zouden voldoen. Interessant: Oaklander ontdekte dat ook veel patiënten last hadden van ‘verminderd gevoel’ (68%) en pijn.
Diepgaande onderzoeken leidden tot niets, behalve hoge aantallen van een ‘ontregeld immuunsysteem’ (89%) en een familiegeschiedenis van auto-immuunaandoeningen (33%). Dit suggereerde dat ze een immuunstoornis op het spoor was.
Vervolgens deed Oaklander verslag bij de 137ste jaarlijkse vergadering van de American Neurological Association (ANA) in oktober 2012. Bijna de helft van de ‘Fibromyalgie’ patiënten in haar onderzoek (54) toonde bewijs van significant verlies van dunne zenuwvezels, tegenover geen van hun geslachts- en leeftijdsgenoten in controleonderzoeken.
Ze geloofde dat haar bevindingen suggereerden dat de dunne zenuwvezel problemen de reden zijn voor de centrale sensitisatie die in deze stoornis wordt gevonden.
Oaklander ging toen op jacht naar bewijs voor prediabetes/diabetes, een bekende risicofactor van SFN, en vond dit in een substantieel aantal patiënten, van wie de meesten zich niet bewust waren dat ze het hadden. (Haar onderzoek over SFN en FM werd in juni van dit jaar gepubliceerd.)
Tijdens een conferentie van het American College of Rheumatology in november 2012, meldde Dr. Levine van de Universiteit van Arizona dat 61% van de 56 FM-patiënten in zijn studie SFN heeft. De brandende, stekende, tintelende en autonome zenuwstelsel symptomen die vaak gevonden worden bij fibromyalgie suggereerden dat FM-patiënten dunnevezel neuropathie kunnen hebben.
(Let op de interessante mogelijke verbanden met ME/CVS: de auto-immuunziekten, het vitamine B gebrek, de verbanden met voeding (coeliakie), de ziekteverwekkers en de neurotoxische verbanden; vrijwel elke aandoening geassocieerd met SFN kan enig verband houden met het Chronisch Vermoeidheids Syndroom.)
Fibroneuralgie? ME/CVS/FM Artsen Rapporteren
Dr. Teitelbaum en Dr Sivieri zien SFN in twee verschillende groepen ME/CVS/FM-patiënten: een immuun subgroep met hoge aantallen van dysautonomie (onder andere POTS en neuraal gemedieerde hypotensie (NMH)) maar meestal minder pijn, en een pijn subgroep met weinig dysautonomie. Dr. Teitelbaum benadrukte dat bij testen blijkt dat de meerderheid van de patiënten met fibromyalgie en neuropathische pijn positief test op SFN.
Sivieri behandelt al ongeveer tien jaar ME/CVS/FM-patiënten, en begon twee jaar geleden te graven in IgG subklassen. Al gebruik makende van IVIG, spitste hij zijn oren toen de SFN resultaten vorig jaar binnenkwamen. Hij geloofde dat de zenuwproblemen konden verklaren waarom sommige mensen baat hebben bij een middel zoals Lyrica. Nu deze rapporten suggereren dat veel FM-patiënten een zenuw- (en niet een spier-) aandoening hebben, suggereert hij dat fibromyalgie misschien beter ‘Fibroneuralgia’ kan worden genoemd. Het is nog maar het begin; hij is net begonnen met zoeken naar SFN bij zijn patiënten, maar hij hoopt dat de SFN/IgG-verbinding de deur zal helpen openen naar de diagnose van wat hij een ‘ongelooflijk ongrijpbare’ ziekte noemt.
Dr. Sivieri gelooft dat als testen aantonen dat er SFN in de huid is, het heel goed mogelijk is dat het ook in de darmen (gastroparese), blaas en geslachtsorganen (IC en chronische prostatitis en vulvodynia) en het centraal zenuwstelsel (POTS) aanwezig is.
Posturaal Orthostatisch Tachycardie Syndroom (POTS)
Hoewel POTS (een hoge hartslag bij het opstaan) niet op die lijst stond, zou dat in het geval van POTS en andere vormen van orthostatische intolerantie wel zo moeten zijn. Teitelbaum en Sivieri vinden SFN bij hun POTS patiënten. Een derde van de POTS patiënten in een onderzoek bleek autonome neuropathie – schade aan de autonome zenuwen – en een verminderde zweetproductie (suggereert schade aan kleine zenuwvezels) te hebben. De verhoogde aantallen van hoofdpijn en gastro-intestinale problemen gevonden in deze groep kunnen ook worden geassocieerd met SFN.
In de komende blog zullen we kijken naar een POTS patiënt wiens diagnose met SFN uiteindelijk leidde naar een behandeling die werkte.
Verkeerde diagnoses zijn vaak voorkomend
Autonome symptomen worden vaak verkeerd gediagnosticeerd als gevolg van hartritmestoornissen, colitis of prikkelbare darmsyndroom, chronische blaasontsteking, huidallergieën, of emotionele stress.
Gezien de uiteenlopende symptomen die SFN kan veroorzaken, is het niet verwonderlijk om te horen dat, net als ME/CVS/FM, verkeerde diagnoses vaak voorkomend zijn. In feite staat fibromyalgie op de lijst van aandoeningen waardoor SFN soms verkeerd gediagnosticeerd wordt. SFN wordt ook verkeerd gediagnosticeerd als multiple sclerose, regionaal pijnsyndroom, polymyalgia rheumatica, syndroom van Raynaud, restless legs syndroom, PDS, blaasontsteking, hartritmestoornissen, angst en depressie.
Oorzaken
Kleine zenuwvezels zijn nogal delicaat; niet-gemyeliniseerde zenuwvezels die kunnen worden beïnvloed door vele factoren. SFN wordt meestal door diabetes veroorzaakt, maar ook metabolisme, immuungemedieerde (zoals auto-immuniteit) infecties, genen en andere factoren kunnen SFN veroorzaken.
Verhoogde aantallen van ontstekingen, verminderde bloedtoevoer naar de weefsels en verminderde detoxificatie processen kunnen kleine zenuwvezels een opdonder geven.
Cytokine upregulatie, zenuwinflammatie en auto-antilichamen lijken bij te dragen aan SFN gevonden in het Complex Regionaal Pijn Syndroom (CRPS). Bacteriële en virale infecties (waaronder de invloed van herpesvirussen) kunnen kleine zenuwvezels hard raken. Vitaminetekorten, met een focus op de B-vitamines (B-1, B-6, B-12). Interessant, gezien de recente suggesties dat een lage B-1 een rol kan spelen bij ME/CVS/FM.
In het Metabool Syndroom dragen hoge bloeddruk en hoge niveaus van cholesterol en triglyceriden (aanwezig bij ME/CVS) bij. Insuline intolerantie geeft de kleine zenuwvezels een opdonder in prediabetes en diabetes. SFN komt ook voor bij alcoholisme.
Immuunconnectie
Gegeven de geaccepteerde behandeling (IVIG), is het niet verrassend om immuundisfuncties te vinden. Oaklander vond veel gevallen van immuundisfunctie (voornamelijk gereduceerde C4 niveaus) en van auto-immuniteit (33%) bij jonge chronische wijdverspreide pijn patiënten.
Dr. Sivieri vindt hoge aantallen van een lage CD57 telling (Stricker Lyme-test) en ziet consequent tekortkomingen in IgG subklasse 1 en 3. Een zeer vroeg onderzoek vond verlaagde aantallen in IgG subklasse 1 en 3 in het Chronisch vermoeidheidssyndroom. Immunoglobulinen of antilichamen zijn eiwitten geproduceerd door B-cellen die ziekteverwekkers neutraliseren. Verlagingen van de IgG 1 en IgG 3 komen vaak samen voor en worden geassocieerd met terugkerende infecties, vooral longinfecties.
Lage CD57 waarden worden vaak geassocieerd met de ziekte van Lyme, maar Dr. Sivieri denkt dat het meer een marker voor chronische infecties en immuundisfunctie is. Er is geen twijfel mogelijk dat chronische infecties zenuwbeschadiging kunnen veroorzaken; de vraag voor hem is of infecties zo sterk worden dat het de kleine zenuwvezels in ons lichaam verwoest, resulterende in dysautonomie en andere ME/CVS/FM-symptomen.
Lage waarden van IgG subklassen wijzen slechts op een potentieel probleem, en ze moeten worden gekoppeld aan terugkerende infecties zodat verzekeraars betalen voor IVIG (Intraveneuze immunoglobulinen). IgG subklassen spelen een grote rol in het immuunsysteem geheugen dat het mogelijk maakt om snel te reageren op ziekteverwekkers die weer de kop op steken. IgG-testen worden vaak gebruikt om te bepalen of je vecht tegen een infectie zoals Lyme of chronische mononucleose.
Dr. Sivieri vergelijkt een lage IgG met een gevangenis zonder celdeuren om de criminelen (pathogenen) binnen te houden. IgG houdt de pathogenen (latente virussen) in hun kooi. Een lage IgG laat de chronische virussen (HHV6, EBV, HSV) en zelfs bacteriën (Lyme, Mycoplasma, enz.) en gisten (Candida) hun gang gaan met het lichaam, gewrichten, ingewanden en hersenen, en produceert een chronische bron van pijn, ontsteking en immuundisfunctie. Dr. Sivieri vindt dat de lage IgG subklassen die hij ziet een groot probleem zijn.
Het zal op dit moment niet makkelijk zijn om een Fibromyalgie richtlijn te vinden die aangeeft dat IgG subklasse onderzoeken gedaan moeten worden. Dr. Sivieri meldt dat de meeste artsen alleen het totale IgG beeld controleren wanneer ze geconfronteerd worden met terugkerende sinus- of longinfecties en IgG subklasse tests bijna nooit gedaan worden. Zijn bevindingen suggereren dat lage IgG subklasse waardes veel vaker voorkomen bij patiënten met het Chronisch Vermoeidheids Syndroom en Fibromyalgie dan men normaal verwacht. Buiten dat kan hij niet veel zeggen op dit moment. Dr. Siveri’s en Dr. Oaklanders bevindingen suggereren dat deze situatie moet en zal veranderen in de toekomst.
Sivieri heeft een subsidie gekregen om de lage CD57 (Stricker Lyme test) en IgG subklasse 3 deficiëntie te onderzoeken.
Omdat verzekeraars alleen zullen betalen voor IVIG gebaseerd op lage IgG-niveaus en een voorgeschiedenis van terugkerende infecties (dat wil zeggen, chronische oor-, sinus, keelontstekingen en/of frequente verkoudheden), benadrukt Dr. Sivieri dat deze infecties zorgvuldig gedocumenteerd moeten worden door artsen. Patiënten moeten een tijdschema of een lijst van de infecties die ze hebben doorgemaakt aan hun artsen geven.
Auto-immuniteit, IgG, en Dunne Vezel Neuropathie
Het auto-immuun verband tussen SFN en lage IgG-niveaus is ingewikkeld. Oaklander vond auto-immuniteit in ongeveer een derde van haar patiënten, maar vond veel meer bewijs van immuundisfunctie. Dr Sivieri legde uit dat het immuunsysteem zo actief is bij auto-immuniteit dat soms hoge IgG-niveaus gevonden worden.
In wezen zijn er ten minste twee immuuntoestanden voor het creëren van Dunne Vezel Neuropathie: een auto-immuun toestand waarin het immuunsysteem de zenuwvezels uitput/beschadigt, en een immuundeficiënte toestand waarin een infectie hetzelfde doet.
Is er een verband met diabetes?
‘’Ik heb geen toename van diabetes gevonden bij CVS/Fibro-patiënten, maar ik heb bijna nooit CVS/Fibro patiënten gezien die niet gevoelig zijn voor suiker of zich niet veel beter voelen als ze stoppen met het eten van suiker in alle vormen.’’ – Dr. Sivieri
Oaklander vond een significant percentage patiënten met diabetes of pre-diabetes in haar onderzoeks- (patiënten)groep. Dr Kogelnik meldde dat hij meer diabetes ziet dan verwacht bij zijn ME/CVS/FM-patiënten. Dr. Sivieri verklaarde echter dat hij niet veel gevallen van diabetes ziet bij zijn patiënten, maar hij denkt dat er zeker iets aan de hand is met suiker en ME/CVS/FM.
Dr. Sivieri ziet zelden ME/CVS/FM-patiënten die niet gevoelig zijn voor suiker en is van mening dat suiker, de gevoeligheid voor insuline en bloedsuiker ontregeling een grote rol kunnen spelen bij deze stoornissen. In feite vraagt hij zich af of een patiënt die veel suikerproducten gebruikt ooit volledig kan herstellen.
Hij gelooft dat het verder dan de bloedsuikerspiegel gaat; want suiker draagt bij aan de bijna universele darmdysbiose die hij bij deze stoornissen ziet. Een andere goede reden om van suiker af te stappen (in iedere vorm (zucht)) is dat een hoge bloedsuikerspiegel ook permanent de zenuwen waar we het nu over hebben kunnen beschadigen.
Behandeling
“Deze bevindingen suggereren dat sommige patiënten met chronische pijn bestempeld als Fibromyalgie onerkende SFPN hebben, een aparte ziekte waarop getest kan worden op een objectieve manier en soms definitief behandeld kan worden.” Dr. Anne Oaklander
Levine was in staat om een behandelbare oorzaak voor SFN te vinden in ongeveer twee derde van hen die positief testten op SFN. Problemen met glucosemetabolisme voerde de lijst aan (n = 11), een aanzienlijk percentage met vitamine D tekort (n = 5), twee met het Syndroom van Sjögren, en twee met verhoogde erythrocyten sedimentatie (bezinking).
Oaklander meldde hoge percentages ‘verbetering’ met behulp van IVIG in een klein onderzoek (15 patiënten). Dr? Sivieri vindt IVIG echter niet nuttig als behandeling van Fibromyalgie/CVS, vooral niet bij patiënten die de aandoening al enige tijd hebben. Te veel is misgegaan en te veel (slaap, voeding, hypofysefunctie, chemie van de hersenen) IVIG is nodig om een wondermiddel te zijn bij zijn patiënten. IVIG lijkt het beste te werken bij ME/CVS/FM-patiënten met een lage IgG subklasse.
Een geneesmiddel dat in klinische studies ARA 20 genoemd wordt, is ontworpen om reparatiemechanismen te activeren en ontstekingen te verminderen en belooft veel goeds bij sarcoïdose patiënten met SFN.
Zowel Dr. Teitelbaum als Dr. Sivieri benadrukte echter dat we pas net begonnen zijn met leren over de verbindingen tussen SFN, IgG subklassen, doeltreffendheid van de behandeling en ME/CVS/FM. Beide onderzoeken het SFN verband nu bij hun patiënten en we zouden meer moeten weten tegen het einde van het jaar.
Tijdens een chronische pijn conferentie merkte Dr Daniel Clauw op hoe verbaasd pijn onderzoekers waren over de rol die het immuunsysteem speelt in het produceren van pijn. Met verschillende recente positieve FM immuun studies, een prospectieve FM diagnostische test op basis van immuun bevindingen , en nu dit snel opkomende bewijs van een immuun-gemedieerd zenuwprobleem in FM/ME/CVS, is het waarschijnlijk dat onderzoekers zich nog meer gaan richten op het immuunsysteem bij FM. Het is niet verwonderlijk dat hij de IVIG lager dan aanbevolen start en vervolgens de dosis zorgvuldig kalibreert bij elke individuele patiënt. De meeste verzekeringsmaatschappijen echter betalen niet meer dan een IVIG behandeling eens in de drie tot vier weken.
Diagnostische tests
QSART (Kwantitatieve Sudomotorische Axon Reflex Test)
Een autonome zenuwstelsel test genaamd QSART wordt het meest gebruikt voor de diagnose SFN, hoewel het meer een maat voor autonome werking is dan schade aan de zenuwen. Sivieri gelooft niet dat de resultaten van QSART tests voldoende zullen zijn om verzekeringsmaatschappijen te laten betalen voor IVIG.
Therapath
Dr. Sivieri maakt gebruik van een diagnostisch diensten bedrijf genaamd Therapath (www.therapath.com) die hij beschreef als zeer professioneel en makkelijk om mee te werken.
De testkits die Therapath naar de arts stuurt moeten worden gekoeld en hebben een beperkte houdbaarheid. Ze worden geleverd met een pincet, schaar, huid punch apparaat, enz., en Therapath biedt een leer video aan op hun website. Een 3 – mm dermatologische punch wordt gebruikt om kleine huid kernen te verkrijgen die worden onderzocht op zenuwvezeldichtheid. Volgens de wetenschappelijke literatuur, zijn de gevoeligheid (78 % -92 %) en specificiteit (65 % -90 %) van huidbiopsie testen goed. De biopsie is zeer klein en laat een klein litteken achter. Omdat Therapath controlegegevens van biopsies op de benen van slechts drie locaties heeft, moeten de biopten worden gedaan in die gebieden, om het mogelijk te maken dat pathologen een positieve test kunnen certificeren. Het is interessant dat de biopsieën niet worden gedaan in gebieden waar mensen met fibromyalgie veel pijn hebben. Verzekeringsmaatschappijen betalen doorgaans een aanzienlijk deel van de kosten.
Conclusies
“De volgende stap; een onafhankelijke bevestiging van onze bevindingen uit andere laboratoria gebeurt al, en we moeten ook patiënten volgen die niet voldeden aan de SFPN criteria om te zien of we een andere oorzaak kunnen vinden. Het helpen om voor een van deze mensen een definitieve diagnose te stellen en een betere behandeling te kunnen geven zou een geweldige prestatie zijn.” Dr. Anne Oaklander
Het is nog erg vroeg, maar dunne vezel neuropathie heeft het potentieel om zich te presenteren als een geheel nieuwe manier van kijken naar fibromyalgie en chronisch vermoeidheidssyndroom. Goed geaccepteerd en gemakkelijk te diagnosticeren, (althans in de huid ) kan SFN een nieuwe weg betekenen om beide ziekten te legitimeren. Met de mogelijkheid dat de betrokkenheid van meerdere systemen een breed scala van pijn en autonome symptomen kan produceren, is SFN het waard om aandacht aan te besteden waar het gaat om symptoom-rijke aandoeningen zoals ME/CVS en FM. Dr Oaklander haalt hoge slagingspercentages aan met IVIG die al dan niet kunnen worden vertaald naar ME/CVS of FM. In verband met de kosten, heeft Dr. Teitelbaum jarenlang IVIG geschuwd, maar hij heeft nu de hoop dat het kan helpen bij zijn meer ernstig zieke patiënten. Met een aantal wonderbaarlijke genezingen en meestal matige resultaten, ziet Dr. Sivieri IVIG als een instrument dat moet worden aangevuld met andere instrumenten om succesvol te zijn.
Met slechts een gepubliceerd onderzoek, twee congresverslagen en tal van anekdotische bevindingen bevinden we ons nog steeds heel vroeg in het SFN saga. Het volgende jaar zal ons veel vertellen.
(Met dank aan Dr. Teitelbaum en Dr. Sivieri voor hun hulp. Alle fouten zijn van mij – Cort Johnson)
© Vertaling Pauliene, poppetje, zuiderzon, ME-gids.net
