Cort Johnson, Simmaron Research 14 juni 2018.
“De waargenomen verschillen in sommige subpopulaties van T- en NK-cellen tussen patiënten en gezonde controles zouden een duidelijk immunologisch profiel kunnen definiëren dat kan helpen bij het diagnosticeren van ME/CVS-patiënten. Het kan bijdragen tot de herkenning van de ziekte en tot het zoeken naar meer specifieke behandelingen.” Rivas et. al., 2018
Afwijkingen in het functioneren van naturalkillercellen (NK-cellen) dienen als een anker in de storm voor immunologen die in ME/CVS geïnteresseerd zijn. Terwijl andere afwijkingen in het immuunsysteem zoals cytokines, wisselende resultaten opleverden, bleef de bevinding van een verlaagde NK-cytotoxiciteit solide. Bijna elke studie vond dat wanneer je hen de kans geeft om geïnfecteerde cellen op te ruimen, de NK-cellen van ME/CVS-patiënten niet naar behoren functioneren. (De studies die geen verschillen vonden in de werking van NK-cellen, gebruikten gewoonlijk geen volledig bloed [cellen en plasma] of gebruikten oudere stalen – wat erop wijst dat er mogelijk iets in het bloed zit dat afbreuk doet aan de werking van NK-cellen bij ME/CVS.)
De meest uitgebreide studie – een één jaar lange studie uit 2012 waarbij Dr. Peterson samenwerkte met de Griffith University in Australië – vond een verlaagde werking van NK-cellen op elk tijdspunt. (Petersons interesse in NK-cellen heeft overigens een lange geschiedenis: hij was coauteur van de eerste studie, meer dan dertig jaar geleden, die een verstoorde NK-celfunctie vond in ME/CVS).
Dr. Daniel Peterson, wetenschappelijk adviseur bij Sierra Internal Medicin en Simmaron
NK-cellen zijn belangrijk omdat ze de eerste verdedigingslinie van ons immuunsysteem vormen. Ze verdedigen als het ware het fort tot de versterkingen – de T- en B-cellen – de infectie komen afslaan. NK-cellen spelen daarnaast ook een rol in de regulatie van de immuunrespons.
Normaal gezien signaleren onze cellen dat ze geïnfecteerd zijn door peptidefragmenten van het pathogeen (met behulp van MHC klasse 1-moleculen) op hun oppervlak te tonen. NK-cellen gaan er dan op uit om deze geïnfecteerde cellen te herkennen en te vernietigen. Sommige ziekteverwekkers hebben echter geleerd hoe ze kunnen voorkomen dat de door hen geïnfecteerde cellen deze peptidefragmenten laten zien.
Als NK-cellen en andere delen van de aangeboren immuunrespons er niet in slagen indringers tegen te houden, kunnen deze ziekteverwekkers dieper in het lichaam binnendringen, wat problemen kan veroorzaken nog voordat de adaptieve immuunrespons (T- en B-cellen) in werking treedt.
Als de vroege respons op een ziekteverwerker niet goed werkt, zal dit dus hoogstwaarschijnlijk resulteren in meer symptomen. We weten niet wanneer de disfunctie in NK-celdoding begonnen is in ME/CVS, maar als ze plaatsvond voor of heel vroeg in het ziekteproces, dan speelde ze misschien een rol bij het ontstaan van ME/CVS doordat het moeilijker was om een ziekteverwekker te bestrijden. Bij hevigere symptomen tijdens een infectie heb je immers meer kans om ME/CVS te ontwikkelen.
Mestcellen, het complementsysteem, fagocyten en NK-cellen vormen samen de vroege of aangeboren immuunrespons .
Zodra ME/CVS ontstaat, zou de getemperde NK-celfunctie meer problemen kunnen veroorzaken bij het opruimen van tumoren en geïnfecteerde cellen. Vooral dan cellen geïnfecteerd door een herpesvirus, want mensen met een tekort aan NK-cellen hebben moeite met het bestrijden van deze herpesvirussen.
NK-cellen zijn dus van vitaal belang, maar pogingen om andere problemen dan die in hun celdodende capaciteit vast te stellen, zijn minder succesvol geweest. NK-cellen zijn er in verschillende types (cytotoxisch en regulatoir) en de verhouding tussen deze subpopulaties is belangrijk. Sommige studies hebben verschillen gevonden tussen deze subpopulaties in ME/CVS en andere niet.
Veel van deze studies zijn echter klein en maakten gebruik van minder strikte criteria voor de definitie van ME/CVS. Een Spaanse onderzoeksgroep besloot deze problemen te verhelpen door een meer definitieve studie (n = 149) op te zetten waarbij men de NK-cellen bestudeert bij een grote groep patiënten die aan de Canadese Consensus Criteria voor ME/CVS voldoet. Om er zeker van te zijn dat ze naar alle factoren in het bloed keken die NK-cellen kunnen beïnvloeden, gebruikten ze volledig bloed en analyseerden ze het binnen de 6 uur na afname.
Vervolgens gingen ze via reverse engineering na of een kenmerkende test kon worden ontwikkeld die eenvoudig in kaart bracht welke soorten NK-cellen een persoon had. Dat ging vrij goed, maar dan gingen ze nog een stap verder en vroegen ze of de mensen die slechter af waren, verschillende subpopulaties hadden aan NK-cellen of meer aanwijzingen van een reactivatie van herpesvirussen (EBV, HMCV).
Association of T and NK Cell Phenotype With the Diagnosis of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) Jose Luis Rivas,1,* Teresa Palencia,1 Guerau Fernández,2 and Milagros García1,3 Front Immunol. 2018; 9: 1028.Published online 2018 May 9. doi: 10.3389/fimmu.2018.01028
Deze grotere, versere (snelle analyse van het bloed), strengere (alleen CCC-patiënten) en meer uitgebreide studie vond afwijkingen waar andere niets konden vinden. [Het zijn er zelfs een heleboel; laten we ze eens overlopen]. Deze groep valideerde – met een grote zekerheidsgraad (p = 0,0075) – eerdere bevindingen van een verhoogde subpopulatie van NK-cellen (NK CD56++(hoog)) die – let goed op – meer cytokines uitscheiden (in het bijzonder IFN-y) maar een lagere cytotoxische activiteit vertonen. Omdat deze cellen een ongewoon lange levensduur hebben en cytokines produceren die de proliferatie van T-celen stimuleren, kunnen verhoogde waarden wijzen op auto-immuniteit en inflammatie.
Deze cellen waren vooral hoog in de groep patiënten bij wie de ziekte begon zonder aanwezigheid van een infectie. De Spaanse onderzoeksgroep suggereerde dat activering van de stressrespons via de HPA-as en verhoogde niveaus van catecholamines zoals noradrenaline (adrenaline) de expansie van deze mogelijks auto-immuungerelateerde subgroep van NK-cellen veroorzaakten.
Er werden echter geen verschillen gevonden in de niveaus van verschillende receptoren (NKp46, NKp30, NKp44) die verhoogd zijn in sommige auto-immuun-/inflammatoire aandoeningen (het syndroom van Sjögren, de ziekte van Crohn) of verlaagd in chronische infecties (HIV, tuberculose, -influenza, enz.).
Een verhoogd niveau van de CD69-marker suggereert dat er mogelijk sprake is van auto-immuniteit bij ME/CVS.
© emw via Wikimedia
Verminderde niveaus van een receptor (NKG2C) waren zeer gebruikelijk (p <0.0001) in ME/CVS. Wanneer deze receptor, die men alleen in NK-cellen aantreft, geactiveerd wordt door de aanwezigheid van virale geïnfecteerde cellen, lokt dit een expansie van NK-cellen uit. Niet verwonderlijk, zijn de NK-cellen bezaaid met deze receptor in mensen met een chronisch herpesvirus en andere infecties (HCMV, EBV). Maar de NK-cellen van ME/CVS-patiënten hadden steevast lagere niveaus van deze receptor dan die van de gezonde controles. De auteurs van de studie speculeerden niet waarom dit zo was, maar het zou te maken kunnen hebben met een lagere infectiegraad in ME/CVS – een bevinding die Ron Davis aantreft in zijn studie met ernstig zieke patiënten – of met een probleem in de respons tegen infecties die aanwezig zijn.
Die tweede mogelijkheid werd ondersteund door een omgekeerde correlatie tussen een Infectiefactor (CD 57+) en de lagere uitdrukking van een merker (NKp46) die vaak verlaagd is bij herpesvirusinfecties. De auteurs suggereerden dat het scenario dat men aantrof in ME/CVS (verhoogde cd57+, lagere NKp46, hoge NKG2C) op een reactivering van HCMV (het cytomegalovirus) zou kunnen duiden.
Verhoogde niveaus van de CD69-marker (p = 0.011) geven ons een andere reden om te denken dat ME/CVS wel eens een auto-immuun-/ontstekingsziekte zou kunnen zijn. Deze belangrijker marker, die men op veel immuuncellen aantreft, stimuleert de cytotoxische activiteit van de NK-cel. Belangrijker is dat CD69 reeds beschreven is als een hoofdregulator van de auto-immuunreactie in reumatoïde artritis (RA). Dat doet het door de werking van TGF-B te verhogen, een van de weinige cytokines die consistent verhoogd is in ME/CVS.
Kijk hoe Natural Killer T-cellen (in het rood) dendritische cellen met antigenen (in het groen) opslokken:
null
null
Verder vond men ook een daling in de regulatorische T-cellen zoals men die ook bij auto-immuunziekten als lupus en RA terugvindt.
Tot slot was er nog een laatste connectie met auto-immuniteit: men vond ook een omgekeerde Th17/ regulatorische T-celratio, een bevinding die men ook aantreft in auto-immuunziekten als lupus.
Met behulp van een wiskundig classificatiemodel was de onderzoeksgroep in staat om 70% van de ME/CVS-patiënten en gezonde controles correct te diagnosticeren, door simpelweg gebruik te maken van de NK-cel bevindingen uit deze diepgaande studie.
Conclusies:
Deze grote Spaanse studie van subpopulaties van NK-cellen vond tal van onregelmatigheden in NK-celtypen in ME/CVS, waarvan een aantal wees op problemen met auto-immuniteit en/of inflammatie. Net als in andere studies geeft deze studie aan dat groter inderdaad beter is als het gaat om onderzoek naar ME/CVS.
De studie bevestigde eerdere bevindingen, namelijk een ongebruikelijk groot aantal aan NK-cellen die meer cytokines produceren – wat waarschijnlijk meer symptomen en immuunactivering veroorzaakt – maar die minder effectief zijn bij het doden van geïnfecteerde cellen. Die bevinding leek samen te gaan met het beeld van ME/CVS-patiënten die veel symptomen hebben en moeite ervaren bij het bestrijden van infecties.
Hoewel geen verschillen werden aangetroffen in de niveaus van receptoren die gewoonlijk in auto-immuunziekten verhoogd zijn, wezen verschillende andere resultaten erop dat NK-cellen mogelijks een herpesvirusinfectie aan het bevechten zijn of betrokken zijn bij een auto-immuun-/inflammatoir proces in ME/CVS.
Tot slot: met behulp van alleen de gegevens over subpopulatie van NK-cellen, waren de auteurs in staat om 70% van de patiënten en gezonde controlepersonen te identificeren, wat aangeeft dat er significante verschillen bestaan tussen de NK-cellen van beide groepen. Samengevat kunnen we dus zeggen dat in deze studie verschillende afwijkingen in de NK-cellen werden vastgesteld die mogelijk betrokken zijn bij auto-immuniteit of ander afwijkend gedrag van het immuunsysteem.
© Simmaron Research. Vertaling MT, redactie zuiderzon, ME-gids.
Association of T and NK Cell Phenotype With the Diagnosis of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)
Jose Luis Rivas,1,* Teresa Palencia,1 Guerau Fernández,2 and Milagros García 1,3
Front Immunol. 2018; 9: 1028.
Published online 2018 May 9. doi: 10.3389/fimmu.2018.01028
PMCID: PMC5954087
PMID: 29867995
Abstract
Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) is a pathological condition characterized by incapacitating fatigue and a combination of neurologic, immunologic, and endocrine symptoms. At present its diagnosis is based exclusively on clinical criteria. Several studies have described altered immunologic profiles; therefore, we proposed to further examine the more significant differences, particularly T and NK cell subpopulations that could be conditioned by viral infections, to discern their utility in improving the diagnosis and characterization of the patients. The study included 76 patients that fulfilled the revised Canadian Consensus Criteria (CCC 2010) for ME/CFS and 73 healthy controls, matched for age and gender. Immunophenotyping of different T cell and natural killer cell subpopulations in peripheral blood was determined by flow cytometry. ME/CFS patients showed significantly lower values of T regulatory cells (CD4+CD25++(high) FOXP3+) and higher NKT-like cells (CD3+CD16 +/−CD56+) than the healthy individuals. Regarding NK phenotypes, NKG2C was significantly lower and NKCD69 and NKCD56 bright were significantly higher in the patients group. A classification model was generated using the more relevant cell phenotype differences (NKG2C and T regulatory cells) that was able to classify the individuals as ME/CFS patients or healthy in a 70% of cases. The observed differences in some of the subpopulations of T and NK cells between patients and healthy controls could define a distinct immunological profile that can help in the diagnostic process of ME/CFS patients, contribute to the recognition of the disease and to the search of more specific treatments. However, more studies are needed to corroborate these findings and to contribute to establish a consensus in diagnosis.
Keywords: chronic fatigue syndrome, natural killer cells, T regulatory cells, NKp46, NKG2C, diagnosis, biomarker
Citeren?
Rivas, J. L., Palencia, T., Fernández, G., & García, M. (2018). Association of T and NK Cell Phenotype With the Diagnosis of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Frontiers in Immunology, 9, 1028. http://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01028
Association of T and NK Cell Phenotype With the Diagnosis of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)
Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) is a pathological condition characterized by incapacitating fatigue and a combination of neurologic, immunologic and endocrine symptoms. At present its diagnosis is based exclusively on clinical criteria.
Eén reactie
Eindelijk.