Op 23 oktober 2021 organiseerde de Massachusetts ME/CFS & FM Association een online conferentie met als titel “Advances in our understanding of ME/CFS and the effects of Long COVID” [Vooruitgang in ons begrip van ME/cvs en de gevolgen van langdurige COVID]. Het had een indrukwekkende line-up met ME/cvs-onderzoekers van drie Collaboratieve Onderzoekscentra voor ME/cvs die gefinancierd worden door de National Institutes of Health (NIH). Sprekers waren onder meer Dr. Avindra Nath, klinisch directeur van het National Institute of Neurological Disorders and Stroke, en Dr. Ian Lipkin, een vooraanstaand epidemioloog van Columbia University. Deze blogpost geeft een korte samenvatting van de conferentie.
Opmerking: de informatie in deze blogpost is gebaseerd op snelle aantekeningen tijdens live presentaties. Het is dus mogelijk dat ze enkele onnauwkeurigheden bevat. We raden aan om te wachten tot de video’s van de conferentie (of nog beter: de publicaties van de presentatoren) online beschikbaar komen, vooraleer sterke conclusies te trekken.
Vicky Whittemore
Vicky Whittemore, Programmadirecteur bij de NIH, begon de conferentie met een beschrijving van drie onderzoeks- en communicatiemiddelen:
- ME/CFSnet biedt een overzicht van bronnen en nieuws over de ME/cvs-onderzoekscentra.
- SearchME/CFS is een interactief zoekinstrument waar onderzoekers kunnen zoeken naar biospecimens die beschikbaar zijn voor ME/cvs-onderzoek.
- MapME/CFS biedt een database met resultaten van ME/CFS-onderzoek.
Whittemore verduidelijkte dat de NIH van plan is ME/cvs-onderzoekscentra voor nog eens 5 jaar te financieren. De Funding Opportunity Announcements (FOA) worden momenteel bij de NIH herzien en zij verwacht dat deze binnenkort gaan verschijnen. Als we het goed begrepen hebben, zullen de huidige centra aanvragen moeten indienen en moeten concurreren met anderen om de subsidies te krijgen en hun werk voort te zetten.
Avindra Nath
Dr. Avindra Nath sprak vooral over het intramurale NIH-onderzoek naar ME/cvs. Helaas werd dit uitgebreide onderzoeksproject plotseling onderbroken door de coronaviruspandemie. Uit de presentatiedia’s van Dr. Nath bleek dat slechts 17 ME/cvs-patiënten en 21 gezonde vrijwilligers met succes voor de studie werden gerekruteerd. Dit was grotendeels te wijten aan de strenge selectiecriteria. Patiënten moesten een gedocumenteerd infectieus begin hebben en minder dan 5 jaar ziek zijn. Dr. Nath verduidelijkte dat veel patiënten zeiden dat hun ziekte na de infectie was begonnen, maar hiervan geen duidelijke documentatie hadden. Dit was de meest selectieve eis.
Maar zelfs na uitgebreide screening waren er nog heel wat patiënten die een andere ziekte bleken te hebben dan ME/cvs. Een dia die getoond werd tijdens de lezing, toonde aan dat 27 patiënten instemden met “Bezoek 1”, maar dat slechts 17 patiënten het label “bevestigde postinfectieuze ME/cvs” opgeplakt kregen. Aan het einde van het webinar verduidelijkte Nath dat er meerdere uitsluitingsziekten waren, waaronder kanker, de ziekte van Parkinson, myositis, en multiple sclerose. Interessant is dat van de 25 gezonde controles er 4 ook werden afgewezen vanwege een uitsluitingsziekte (deze personen waren niet zo gezond als ze dachten te zijn).
Dr. Nath deelde ook enkele van de eerste resultaten van de intramurale NIH-studie. Eén beeld toonde aan dat ME/cvs-patiënten een maximale kracht hadden tijdens een handknijpkrachttest vergelijkbaar met de gezonde controles, maar dat hun “tijd tot vermoeidheid” veel korter was. De patiënten meldden ook een verhoogde pijngewaarwording, cognitieve symptomen, en lichte angst en depressie, hoewel er voor al deze metingen een aanzienlijke overlapping was met de gezonde controlegroep. Tijdens het vragenuurtje vroeg iemand waarom depressie niet vaker voorkwam bij ME/cvs-patiënten, gezien hun verzwakking en de ernst van hun ziekte. Dr. Nath antwoordde dat degenen met ernstigere depressies van de studie waren uitgesloten om verwarrende resultaten te voorkomen.
De NIH-onderzoekers keken ook naar de werking van de NK-cellen (Natural Killer) en namen huidbiopsieën om de dichtheid van de zenuwvezels te testen. Beide zagen er normaal uit, maar omdat de steekproef klein was, hadden de vergelijkingen misschien niet genoeg statistisch vermogen om subtiele verschillen te vinden.
Duidelijkere verschillen werden gevonden tijdens een cardiopulmonaire inspanningstest. Bij de anaerobe drempel vertoonden ME/cvs-patiënten een lager uithoudingsvermogen en een lager zuurstofverbruik. Er waren ook verschillen in mitochondriale functie na inspanning. ME/cvs-patiënten vertoonden een verlaagde maximale ademhaling en een verminderde reserve-ademhalingscapaciteit in vergelijking met gezonde controles.
Nath zei ook dat hun onderzoek van het darmmicrobioom een aantal bevindingen van Dr. Ian Lipkin van de Columbia University valideerde. Een van de moderatoren van de conferentie vroeg hem welke resultaten van de intramurale studie hij het meest opvallend vond en Dr. Naths antwoord was: de grote verschillen tussen mannen en vrouwen in de immunologische gegevens (die niet op de dia’s te zien waren).
Ian Lipkin
Dr. Ian Lipkin, de volgende spreker, was het daarmee eens en zei dat hij ook geslachts- en leeftijdsspecifieke verschillen zag in zijn resultaten. Tijdens de lezing benadrukte hij dat ME/cvs waarschijnlijk een zeer heterogene aandoening is. Veel van Dr. Lipkins onderzoek richt zich op de microbiologie van ME/cvs. Hij heeft bijvoorbeeld ontdekt dat ME/cvs-patiënten meer bacteriën in hun ontlasting hebben dan gezonde controles en dat er verschillen zijn in de soorten bacteriën in de darm. Zo waren er bijvoorbeeld minder butyraatproducerende bacteriën, wat volgens Dr. Lipkin een reden zou kunnen zijn voor klinische proeven met prebiotica of probiotica.
Hij legde ook uit hoe zijn onderzoeksteam stressoren gebruikt in ME/cvs-onderzoek omdat die afwijkingen kunnen versterken waardoor ze gemakkelijker op te sporen zijn. Eén dia meldde dat ME/cvs-patiënten een verhoogde ontstekingsreactie vertoonden na blootstelling aan extracten van Candida of bacteriën. Deze reactie was hoger bij vrouwen en vooral bij hen ouder dan 45 jaar.
Dr. Lipkin meldde ook dat de mitochondriën van ME/cvs-patiënten zich traag herstellen. Op een van zijn dia’s was te zien dat citroenzuur na de inspanningstest afnam bij de controles, terwijl het zich opstapelde bij ME/cvs-patiënten. Volgens Lipkin zou dit kunnen wijzen op een blokkering of stoornis van de krebscyclus (de belangrijkste bron van energie voor onze cellen). Er was echter een grote overlapping tussen de resultaten van patiënten en controles.
Dr. Lipkin sprak vervolgens over zijn paper over antigeengedreven klonale B-celexpansie, hetzelfde type expansie van B-cellen, zei hij, dat men zou zien tijdens een infectie. Hij benadrukte dat deze bevindingen eerder dit jaar onafhankelijk waren bevestigd door een Japanse groep.
In het laatste jaar van hun huidige subsidietoekenning zoekt zijn team aan Columbia naar bewijs van een vroegere infectie met behulp van antilichaamtesten. Bovendien zoeken zij naar genetische markers van vatbaarheid voor ME/cvs, plannen zij diermodellen, en breiden zij hun studies uit tot langdurige COVID en Golfoorlogsyndroom om te zoeken naar overeenkomsten en verschillen met ME/cvs.
Derya Unutmaz
De volgende spreker was Dr. Derya Unutmaz van The Jackson Laboratory (JAX). Zijn onderzoek richt zich op immuunprofilering, de darmen, metabolomica, en hoe deze drie op elkaar inwerken. Hij gaf het voorbeeld van Th17-cellen die worden gevormd door het microbioom en betrokken zijn bij een verscheidenheid van immuunziekten. Dr. Unutmaz’ eerdere bevindingen wezen erop dat Th17-cellen ook verstoord zijn bij ME/cvs, iets dat hij hoopt te kunnen repliceren in een nieuw cohort.
Hij sprak ook over een studie met 150 patiënten en controles die in de tijd worden opgevolgd. Zijn team wil frequenties en functionele subgroepen van immuuncellen identificeren met het plan om meer dan 300 datapunten per patiënt te genereren. Dit zou leiden de grootste verzameling aan prospectieve immuunprofileringsgegevens die beschikbaar zijn over ME/cvs-patiënten.
Dr. Unutmaz vervolgde dat de eerste microbioombevindingen van zijn team zullen worden ingediend voor publicatie. Hij zei dat de resultaten vergelijkbaar zijn met wat Dr. Lipkin beschreef en dat ME/cvs waarschijnlijk een zeer heterogene ziekte is. Verrassend genoeg vertoonden patiënten die relatief kort ziek zijn geweest (minder dan 4 jaar), de meest significante microbiële dysbiose. Langdurige patiënten leken op gezonde controles, maar hadden meer metabole verstoringen.
Het team van Dr. Unutmaz werkt verder aan metabolomica. Ook hier is het de bedoeling veel (ongeveer 500.000, zei een dia) datapunten te verzamelen, ook van metabolieten die nog niet geïdentificeerd zijn. Het doel is deze bevindingen te koppelen aan gegevens over immuuncellen en de darm om een multisysteemanalyse te maken.
Ten slotte sprak Dr. Unutmaz over langdurige COVID. Hij denkt niet dat het allemaal hetzelfde is als ME/cvs, maar er zijn wel veel overeenkomsten. Hij suggereerde dat onderzoek naar langdurige COVID nuttige inzichten zou kunnen geven in de vroege stadia van ME/cvs. Zijn microbioomstudie en een immunologische studie uit 2015 van Dr. Mady Hornig en collega’s suggereren dat het vroege stadium van ME/cvs er anders uit zou kunnen zien dan latere presentaties.
Maureen Hanson
Dr. Maureen Hanson van Cornell University haakte in op het microbioomonderzoek waar Dr. Nath, Dr. Lipkin en Dr. Unutmaz over spraken. Ze zei dat haar team dit al in 2016 onderzocht en inderdaad lagere bacteriële diversiteit en butyraatproducerende bacteriën vond bij ME/cvs-patiënten. Maar Dr. Hanson benadrukte dat deze afwijkingen niet specifiek waren voor ME/cvs en ook gerapporteerd zijn bij andere ziekten zoals de ziekte van Parkinson, ulceratieve colitis, de ziekte van Crohn, leververvetting door alcoholgebruik, enz. Dit gaf haar niet de indruk dat ze in staat zouden zijn om de reden voor deze veranderingen in de darmen te vinden. Naar de mening van Dr. Hanson is dit niet de oorzaak van de ziekte. Zij wil de onderliggende oorzaak vinden, het uiteindelijke gemeenschappelijke reactiepad, en zij had de indruk dat dit spoor haar daar niet heen bracht.
Voor de rest van haar presentatie sprak Dr. Hanson over andere wegen die betere aanwijzingen zouden kunnen opleveren. Zij legde uit dat Dr. Dikoma Shungu interessante PET- en MRI-scans had gemaakt, maar dat dit werk vertraagd was door de coronaviruspandemie. Dr. Hanson zei dat het interessant zou zijn te weten of het Japanse rapport over neuro-inflammatie kan worden bevestigd.
Een andere studie van haar team keek naar plasmametabolieten van 60 ME/cvs-patiënten en 45 controles. Arnaud Germain presenteerde deze bevindingen op de bijeenkomst van IACFS/ME in 2021. Wanneer er significante verschillen in metabolieten waren, waren deze meestal lager bij ME/cvs-patiënten. Dit was consistent met hypometabolisme, maar Dr. Hanson benadrukte dat er een aanzienlijke overlapping was tussen de resultaten van patiënten en controles. Er worden bijkomende stalen verzameld van 90 ME/cvs-patiënten en 90 controles voor bijkomende analyse.
Dr. Hansons team kijkt ook naar metabolieten voor, na en tussen inspanningstesten. Zij merkt op dat metabolieten van de citroenzuurcyclus door inspanning worden beïnvloed, maar dat deze zich in de 24 uur daarna herstellen. Volgens haar wijst dit erop dat zij waarschijnlijk niet de oorzaak zijn van de malaise die patiënten na de inspanning rapporteren. Andere reactiepaden waren echter wel verstoord na de inspanning en herstelden zich niet tijdens de herstelperiode (op haar dia’s werden genoemd: metabolisme van cysteïne en methionine, glycerol en primaire galzuurbiosynthese).
Dr. Hanson besprak verder haar paper (Madranano et al. 2020) dat disfuncties aantoont in CD4+ T-cellen en CD8+-cellen in ME/cvs-patiënten op manieren waarvan bekend is dat ze optreden tijdens chronische immuunactivatie. Een huidige studie onder leiding van Jessica Maya vindt afwijkingen in vetzuuroxidatie in T- en NK-cellen.
Daarna sprak Dr. Hanson over een genexpressiestudie geleid door Dr. Andrew Grimson. Zij legde uit dat veel bevindingen over genexpressie in totaal bloed of totaal lymfocyten van ME/cvs-patiënten niet reproduceerbaar zijn. Zij denkt dat dit komt omdat dergelijke analyses veel verschillende cellen mengen, waardoor het moeilijk te zeggen is of sommige abnormaal zijn of niet. Daarom bekijkt de studie van Dr. Grimsons lab verschillende soorten bloedcellen afzonderlijk. Dit zal een grotere resolutie opleveren om verschillen te identificeren tussen ME/cvs en controlepersonen. De gegevens worden nog geanalyseerd, maar Hanson denkt dat ze uiterst belangrijk zullen zijn.
Ten slotte zei Dr. Hanson dat haar groep ook geïnteresseerd is in het bestuderen van overeenkomsten en verschillen tussen langdurige COVID, Golfoorlogsyndroom, en ME/cvs. Ze legde uit dat langdurige COVID interessant is omdat het aantoont dat mensen invaliderende en langdurige symptomen kunnen ontwikkelen na een asymptomatische infectie. Zij speculeerde dat dit ook zou kunnen gebeuren bij ME/cvs-patiënten die zich geen infectie herinneren als de trigger van hun ziekte.
Lucinda Bateman
De laatste spreker was Dr. Lucinda Bateman. Zij is klinisch directeur van het Bateman-Horne Center, medewerkster aan twee Collaboratieve Onderzoekscentra voor ME/cvs van de NIH, en een prominent lid van de US ME/CFS Clinician’s Coalition. Zij sprak vooral over haar vooronderzoek naar langdurige COVID. Volgens haar is het huidige ME/cvs-onderzoek grotendeels gebaseerd op mensen die al vele jaren ziek zijn en heeft de pandemie een unieke gelegenheid geschapen om postvirale ziekte in een vroeg stadium te bestuderen.
Dr. Bateman zei dat er ruwweg twee hoofdgroepen zijn binnen de diagnose langdurige COVID. Er zijn mensen met een ernstige infectie, die in het ziekenhuis moesten worden opgenomen en nadien blijvende orgaanschade hebben. Dan zijn er mensen met een relatief milde infectie die steeds slechter worden zonder tekenen van orgaanschade of biologische markers. Het is de laatste groep die op ME/cvs lijkt en waar haar onderzoek zich op richt.
Haar team rekruteerde mensen uit de Facebookgroep voor langdurige COVID in Utah die een ongecompliceerde medische voorgeschiedenis hadden vóór hun coronavirusinfectie, geen ziekenhuisopname nodig hadden maar 6 maanden na COVID-19 nog steeds ziek waren. Ze hebben meer dan 60 langdurige COVID-patiënten gezien, maar Dr. Bateman waarschuwt dat haar cohort misschien niet representatief is voor langdurige COVID-patiënten als geheel.
Daarna begon ze met het opsommen van de dingen die haar team had geleerd maar nog niet wist toen ze langdurige COVID begonnen te bestuderen. Het eerste punt was dat veel vergelijkbare comorbide aandoeningen voorkomen bij zowel ME/cvs als langdurige COVID, zoals posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS), slaapapneu, dunnevezelneuropathie, prikkelbaredarmsyndroom, enz. Het tweede punt was dat 92% van de langdurige COVID-patiënten postexertionele malaise (PEM) rapporteerden en dat dit vergelijkbaar leek met de PEM van ME/cvs-patiënten. Ten derde lijkt orthostatische intolerantie een belangrijke rol te spelen in de verminderde functie van langdurige COVID-patiënten die voldoen aan de ME/cvs-criteria. Dr. Bateman noemde als voorbeeld een patiënt met langdurige COVID die een toename van de hartslag van 73 slagen per minuut had tijdens een NASA-leuntest.
Vraag en antwoord
Na de voordrachten was er een interessante vraag- en antwoordsessie waar de onderzoekers vragen beantwoordden van mensen die in de chat hadden gevolgd.
EBV-reactivatie
Iemand vroeg naar de reactivatie van het Epstein-Barrvirus (EBV) bij ME/cvs-patiënten. Dr. Hanson zei dat ze dit bij 105 patiënten hebben getest maar geen bewijs hiervoor hebben gevonden. Dr. Lipkin voegde eraan toe dat zijn team PCR-testen heeft uitgevoerd maar dat er geen verschil was tussen patiënten en controles. Anderen benadrukten dat zelfs als er tekenen van reactivatie zijn, het moeilijk te bepalen is of dit al dan niet pathogeen is. Dr. Bateman, bijvoorbeeld, zei dat reactivatie ook wordt aangetroffen bij astronauten na een ruimtevlucht, zelfs als dit niet tot ziekte leidt.
Mitochondriale mutaties
Een andere vraag werd gesteld over mitochondriale mutaties. Dr. Hanson zei dat zij er geen gevonden had in haar cohort, maar dat ze alleen naar bloedcellen had gekeken en dat dit ons niet vertelt wat er elders in het lichaam gebeurt. Dr. Nath legde uit dat hij spierbiopsies had gedaan maar niets abnormaals had gevonden (zijn geluid was echter moeilijk te verstaan). Dr. Lipkin daarentegen was ervan overtuigd dat de mitochondriale functie bij ME/cvs aangetast .
Klinische studies
Vervolgens was er een korte discussie over klinische studies. Dr. Bateman besprak naltrexone in lage dosis (LDN). Ze was niet zeker over de rol ervan bij ME/cvs maar suggereerde dat het zou kunnen worden geprobeerd aangezien het relatief veilig en goedkoop is. Dr. Lipkin benadrukte echter dat we gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s) nodig hebben, zelfs als medicijnen goedkoop en veilig zijn. Dr. Nath was het daarmee eens en zei dat de geschiedenis van de geneeskunde vol verrassingen zit, waarbij interventies die veilig werden geacht, schadelijk bleken te zijn.* Dr. Bateman was het eens met de noodzaak van RCT’s en zei dat er een gaande was in Canada die ons meer zou kunnen vertellen.
Dr. Hanson voegde eraan toe dat we ook een beetje op onze hoede moeten zijn voor probiotica, omdat in sommige proeven bleek dat mensen er slechter van werden. Het is dus niet helemaal onschuldig. Ze verduidelijkte ook dat haar team alleen verschillen van butyraat in de darm aantoonde, niet in het plasma. Het is dus niet duidelijk of en hoe men dit moet proberen te corrigeren.
Conclusie
Dat was het einde van een interessante conferentie. We hadden de indruk dat de onderzoekers in de door de NIH gefinancierde ME/cvs-centra uitstekend werk verrichten, maar dat ze nog geen baanbrekende ontdekking hebben gedaan en dat ze meer geld nodig hebben om hun projecten op te schalen en te versnellen. Veel dank aan de Massachusetts ME/CFS & FM Association voor het organiseren van dit evenement. De video’s van de presentaties zullen beschikbaar komen op hun YouTube-kanaal.
* Dr. Nath gaf drie voorbeelden maar zijn audio was moeilijk te verstaan op dit punt. Wij denken dat hij het had over TNF-alfa-blokkers bij multiple sclerose.
© ME/CFS Skeptic, 24 oktober 2021. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
