De conferentiezaal zat nooit helemaal vol.
Een kritische kijk op de ‘Accelerating Research Conference’ van de NIH
Deze conferentie over het Chronisch Vermoeidheidssyndroom (ME/CVS) was anders dan gewoonlijk. Naast het gebruikelijke doel om onderzoekers samen te brengen om hun nieuwste resultaten te delen, had ze een bijbedoeling: NIH-onderzoekers meer betrokken te krijgen en het werk te benadrukken van de nieuwe ME/CVS-onderzoekscentra, die door de NIH gefinancierd worden….
Ik was niet in staat om mij een volledig beeld te vormen van de conferentie. Nadat ik halverwege de V.S. aan de kant was gezet door een aanhoudende verkoudheid, bekeek ik de conferentie vanuit een hotelkamer in Kansas City. Maar wat ik gezien heb, wijst erop dat de conferentie geen een van haar beide doelen bereikt heeft.
Hoewel het bovenste deel van de zaal voller zat, zat het onderste deel van de zaal, bij het podium, nooit helemaal vol. Veel van de vragen die aan de sprekers gesteld werden, kwamen van patiënten, belangenbehartigers en mensen met een bepaald doel voor ogen, niet van NIH-onderzoekers met een nieuwe belangstelling voor het vakgebied.
Bovendien, misschien niet verwonderlijk gezien hoe lang alles duurt inzake ME/CVS bij de NIH, kregen we bitter weinig te horen over de door de NIH-gefinancierde onderzoekscentra of over de intramurale studie, en de meest interessante lezingen kwamen van onderzoekers van buitenaf.
Als demonstratie van wat de nieuwe NIH-aanpak doet voor ME/CVS, leek de conferentie dus een half jaar of zo te vroeg te komen. De NIH plant deze dingen, het moet gezegd, ver van tevoren, en ze moeten gedacht hebben dat ze nu al verder zouden staan.
Het is niet mijn bedoeling om de organisatoren van de conferentie te bekritiseren. Het was een waardige poging, en een NIH-conferentie over ME/CVS is beter dan géén NIH-conferentie over ME/CVS, maar dat het de conferentie niet lukte om de zaal vol te krijgen met NIH-onderzoekers toonde nog maar eens heel duidelijk aan dat de halve maatregelen van de NIH voor ME/CVS niet het verschil gaan maken op dit vakgebied. We hebben namelijk al eerder NIH-conferenties gehad, en enkele kleine door de NIH gefinancierde ME/CVS-onderzoekscentra. Als de NIH zich wil houden aan de belofte van Francis Collins, directeur van de NIH, om deze ziekte serieus te nemen, dan moeten ze meer doen.
Een goed begin
De organisatoren van de conferentie deden iets heel slims: ze zijn gestart met Cindy Bateman! Haar sobere, heldere en impactvolle presentatie was de perfecte remedie tegen eventuele sceptici in het publiek.
Het hoogtepunt van Dr. Batemans lezing was voor mij haar casusrapport over een voormalig actief en nu ernstig ziek persoon met ME/CVS die: a) uitstekende medische hulp krijgt; b) de volledige steun heeft van haar man; c) de mogelijkheid heeft om alles uit te proberen; en d) nog steeds ernstig ziek is. Deze patiënte, die het beste van het beste krijgt, bood een dramatisch beeld van de grenzen van onze huidige kennis van ME/CVS.
Het was een perfecte manier om te laten zien hoe urgent de behoefte is.
Sessie over metabolomica stelt teleur
Het was niet verrassend te zien dat metabolomica, het populairste domein in ME/CVS-onderzoek, een prominente plaats innam tijdens de eerste sessie van de conferentie. De verrassing was eerder hoe vlak de sessie verliep.
De poging van Bob Naviaux om misschien wel een decennium van denkwerk in een 30 minuten durende presentatie te stoppen, bevatte een aantal van zijn meest intrigerende inzichten (Dauer, de connectie tussen mitochondriën en ziektes), maar ze behelsde bijna niets over ME/CVS en droeg niet veel bij aan de doelstelling van de conferentie, namelijk een versnelling van het onderzoek naar ME/CVS.
Ook Oliver Fiehn, een pionier op het gebied van metabolomica, was een indrukwekkende verschijning, maar spendeerde bijna al zijn tijd aan het overtuigen van het publiek dat het domein van de metabolomica: a) legitiem was; en b) zijn ogenschijnlijk nog steeds belangrijke problemen probeerde glad te strijken. Zijn afsluitende opsomming van zijn recente metabolomicaresultaten op het gebied van ME/CVS, waarvoor hij zich bijna verontschuldigde, was niet erg bevorderlijk om NIH-onderzoekers aan te zetten om het vakgebied te vervoegen. Het is jammer dat we op deze conferentie geen goed overzicht hebben gekregen van dit belangrijke domein.
Jonas Bergquist daarentegen, die onlangs door de Open Medicine Foundation is onderscheiden met financiering voor een Zweeds ME/CVS-onderzoekscentrum, heeft een goed gestructureerde en duidelijke uiteenzetting gegeven. Zijn voordracht met de titel “De biochemie ter ondersteuning van het bewijs van neuro-inflammatoire betrokkenheid bij ME/CVS”, ging niet over metabolomica, maar over ME/CVS.
De presentatie richtte zich eerst op zijn proteomicawerk uit het verleden, dat hij actualiseerde met enkele nieuwe proteomicagegevens. Het was goed om te zien dat Bergquist veranderingen in eiwitten vond die overeenstemmen met wat we zouden verwachten: neuro-inflammatie, veel celbeschadiging en een opwaartse regulering van eiwitten die bedoeld zijn om die schade te herstellen. Het is een goede zaak dat we resultaten krijgen van verschillende onderdelen van het lichaam die hetzelfde benadrukken – in dit geval ontsteking.
Bergquists toevoeging van multiple sclerose in zijn laatste studie heeft vruchten afgeworpen in het feit dat ME/CVS ergens tussen gezonde controles en MS-patiënten is komen te liggen. Het feit dat hij veel meer eiwitverschillen in het cerebrale ruggenmergvocht heeft gevonden dan in het plasma, wijst erop dat neuro-inflammatie, zoals Jarred Younger en Nancy Klimas geloven, inderdaad de sleutel kan zijn.
Bergquists resultaten, die voorlopig zijn, zullen hopelijk de Ian Lipkin/Simmaron Research Foundation op de hoogte brengen van de nieuwe studie van het cerebrale ruggenmergvocht, die nu ook metabolomica omvat. De resultaten van de Lipkin-studie zijn nog niet beschikbaar omdat de vakbladrecensenten de studie terugstuurden naar Lipkin en hem vroegen om meer gezonde controles toe te voegen. Gezien de laatste bevindingen op het gebied van neuro-inflammatie, zou de eerste metabolomicastudie van het ruggenmergvocht bij ME/CVS fascinerend kunnen zijn.
Bergquist heeft ook bewijs gevonden van schildklierafwijkingen bij ME/CVS en hij heeft de autoantilichaamresultaten van Carmen Scheibenbogen gevalideerd bij ME/CVS. Gezien zijn resultaten is het makkelijk te begrijpen waarom het OMF hem dat nieuwe ME/CVS-onderzoekscentrum heeft toegekend. Laten we hopen dat die studies binnenkort gepubliceerd zullen worden.
Sessie over immunologie
De “andere realiteit” van Jose Montoya
Jose Montoya van Stanford heeft de gave van het woord en geeft altijd een interessante presentatie. Deze keer gaf hij een uitstekende uiteenzetting die zijn huidig werk belichtte en die de grote verscheidenheid aantoonde aan onderzoeksprojecten die hij heeft lopen. Montoya plaatste zijn onderzoek in de juiste context: hij stelde dat de normale regels van ontsteking niet van toepassing zijn bij ME/CVS, dat er verschillende soorten van ontstekingen aanwezig zijn en dat NIH-onderzoekers niet mogen vasthouden aan oude ideeën! Zijn bewering dat er “een andere immunologische realiteit” bestaat bij ME/CVS, dat hij een “chronische invaliderende ontstekingsaandoening” noemde, heeft hopelijk wat oren geprikkeld.
In samenwerking met Mark Davis en anderen heeft hij de indrukwekkende database van monsters doorzocht, die hij heeft verzameld (200 patiënten/ 400 controles) met Ian Lipkin, Mark Davis, Ron Davis en anderen in Stanford.
Montoya’s grote studie naar cytokines heeft aangetoond dat cytokineniveaus er wel toe doen bij ME/CVS, maar alleen (op twee belangrijke uitzonderingen na) als ze gecorreleerd zijn met de ernst van de aandoening.
TGF-B, dat nu in vijf van de acht studies als opwaarts gereguleerd is bevonden, is een opmerkelijke uitzondering, en Montoya beweerde dat we niet meer moeten twijfelen en gewoon moeten erkennen dat het een belangrijke rol speelt bij ME/CVS. Naast andere elementen blijkt TGF-B opwaarts te zijn gereguleerd bij schimmelblootstelling en mestcellen, en speelt het een rol in het concept van door schimmel veroorzaakte ziekten van Ritchie Shoemaker.
Mestcelactivering – een VEREENVOUDIGD model
Montoya rapporteerde ook dat 10 van de 17 cytokines die in de cytokinestudie werden uitgelicht, een rol spelen bij de activering van mestcellen. Zijn “vereenvoudigde model van mestcelactivering” deed echter de vraag rijzen of die bevinding nu een zegen of een vloek is.
Montoya’s bevinding dat cytokineniveaus in hoge mate gecorreleerd zijn met de ernst van de aandoening, heeft er blijkbaar voor gezorgd dat hij dieper is gaan graven en hij is nu bezig met het in kaart brengen van de cytokinenetwerken, iets waar Dr. Klimas al lange tijd een voorstander van is. Zijn overzicht van de resultaten van een cytokinenetwerk liet zien hoe enorm verschillend de netwerken van gezonde mensen en mensen met ME/CVS zijn. Elk netwerk cirkelde rond andere centrale hubs – wat suggereert dat het immuunsysteem van mensen met ME/CVS drastisch veranderd is. Weg waren de neuro-beschermende factoren die gevonden werden bij gezonde controles, en ze waren vervangen door een pro-inflammatoir netwerk dat aangetroffen werd bij mensen met ernstige ME/CVS.
De hubs van de cytokinenetwerken zijn verschoven van de ene kant naar de andere kant bij gezonde controles (links) in vergelijking met de mensen met ME/CVS (rechts).
Montoya deed me denken aan Dr. Klimas, toen ook hij de bouw besprak van een “in-silica”-model van cytokinenetwerken in een poging om te bepalen hoe je een netwerk terugdraait naar een normale gang van zaken. Hij heeft ook bewijs gevonden van, als ik het goed heb, een genetische verandering in een HLA-gen bij ME/CVS dat in verband wordt gebracht met een reeks auto-immuunziekten, en werkt daar samen met Ron Davis aan. (Davis heeft onlangs een betere en efficiëntere manier ontworpen om deze zeer variabele en complexe genen, die betrokken zijn bij onze immuunrespons op ziekteverwekkers, in kaart te brengen.)
Montoya heeft nu ook financiering voor en krijgt nu monsters van ernstig zieke mensen in zijn studies. Al bij al was het een goede presentatie met veel stof tot nadenken voor de NIH.
De zoektocht van Mark Davis
Ron Davis kreeg een zeldzaam grote subsidie voor ME/CVS om Mark Davis’ werk over de klonale expansie van T-cellen te financieren, een project dat, naar we hebben vernomen, is voortgekomen uit een gesprek in de wandelgangen, tussen Montoya en een van Mark Davis’ studenten. Die studie werd (en wordt) gefinancierd door OMF en is het voorwerp van de grote NIH-beurs.
In zijn lezing over zijn werk met T-cellen, begon Mark Davis met te zeggen dat ME/CVS meer en meer op een auto-immuunziekte begint te lijken. Het was een gecompliceerde presentatie vol wendingen die liet zien dat, hoe dieper je in het immuunsysteem kijkt, hoe meer verrassingen het systeem bevat en hoe minder je kunt vertrouwen op het traditionele denkpatroon. Davis vond bijvoorbeeld een enorme klonale expansie van T-cellen in een model van multiple sclerose. Dat wijst erop dat cytotoxische T-cellen iets tegengekomen waren en dat ze klonen hadden aangemaakt die vervolgens aan het werk gingen om de myeline op de zenuwcellen van MS-patiënten te vernietigen.
Toen Davis de situatie probeerde te verergeren door meer cytotoxische T-cellen toe te voegen, werd de ziekte beter in plaats van slechter (!). Dat maakte het belangrijker dan ooit om erachter te komen waar die cytotoxische T-cellen achteraan gingen. Een student van Davis ontwikkelde daar een algoritme voor, dat uiteindelijk werd gepubliceerd in het vakblad Nature – een weerspiegeling van wat een ingewikkelde (en belangrijke) prestatie het was.
Klonale expansie IS aanwezig bij ME/CVS, maar waarom????
Vervolgens ontdekte Davis dat T-cellen in coeliakie reageerden op de ziekte, maar niet het soort T-cellen dat hij verwachtte. Blijkbaar zijn de T-cellen in staat om een reeks van reacties in auto-immuniteit uit te lokken, waarvan sommige een verrassing waren. Hij vond hetzelfde bij andere auto-immuunziekten. Een andere grote verrassing was dat hij ontdekte dat de cytotoxische T-cellen, waarvan hij zeker wist dat ze de darmmembranen aanvielen, ze helemaal niet aanvielen. De conclusie voor mij, als ik dit alles goed heb, is dat het T-celrepertoire veel complexer is dan we verwachtten, wat misschien goed nieuws is voor ME/CVS, dat de irritante neiging heeft om niet binnen de traditionele grenzen te passen en steeds weer door de mazen van het net te glippen.
Wat opnieuw gebeurde, aangezien Davis erin geslaagd is om bewijs te vinden van klonale T-celexpansie bij elk van de tot dusver geteste ME/CVS-patiënten, maar er niet in geslaagd is om een goede reden te vinden waarom dat zo was. Ziekteverwekkers lijken op dit moment niet het antwoord te zijn. Wat het nog erger maakt, is dat de betekenis van de klonale T-celexpansie bij ME/CVS in twijfel getrokken kan worden, omdat Ron Davis de volgende dag meldde dat een vergelijkbaar niveau van T-celexpansie ook werd gevonden bij gezonde controles.
Volgende stappen voor Mark Davis.
Davis bestudeert echter een nieuwe cohort en gaat zijn zoektocht aanzienlijk verbreden. Iets veroorzaakt de klonale expansie van de T-cellen bij ME/CVS en als Mark Davis erachter kan komen wat dat is, en het is iets wat duidelijk pathogeen is, dan kan dat erg nuttig zijn.
Derya Unutmaz en de onconventionele T-cellen bij ME/CVS
Vervolgens kwam het eerste verslag van een door het NIH gefinancierd ME/CVS-onderzoekscentrum. Het feit dat Unutmaz in staat was om zijn gegevens zo snel te verzamelen, was een beetje een verrassing, maar hij had wel een troef in handen – het Bateman Horne Center, dat zoveel ME/CVS-monsters (200) nodig had dat het uiteindelijk een nieuw ME/CVS-ontwikkelingsprogramma in Salt Lake City opzette.
Suzanne Vernon, de onderzoeksdirecteur van het BHC, heeft gewaarschuwd voor een welgekomen nieuwe behoefte, nl. de noodzaak om genoeg ME/CVS-patiënten te vinden om te voldoen aan de behoefte van ons werkveld, als het zich alsmaar uitbreidt. Het goede nieuws is dat het BHC heeft laten zien dat het mogelijk is en het heeft een model aangeleverd over hoe je dat doet. Het zeer, zeer prettige, nevenresultaat ervan is dat veel meer artsen in Salt Lake City nu op de hoogte zijn van ME/CVS (:)).
Unutmaz, ook een T-celspecialist, zei dat hij geschokt was, gewoon geschokt, toen hij significante verschillen vond in een eerste, nogal grove blik op T-cellen bij ME/CVS. Toen hij dieper onderzoek deed, ontdekte hij dat sommige van de verschillen verdwenen toen er rekening werd gehouden met de leeftijd, maar andere niet.
Al met al wijst de conclusie erop dat T-cellen bij ME/CVS misschien sneller verouderen dan normaal – door uitputting – wat wellicht niemand zal verbazen. (Een gelijkaardige bevinding is ook bij HIV te zien, evenals in de Lipkin/Hornig-cytokinestudie die hetzelfde suggereert. Bovendien wijzen de telomeerresultaten van het CDC bij ME/CVS op hetzelfde, net als sommige fibromyalgieresultaten).
Th17 – een belangrijke speler in auto-immuniteit en inflammatie.
Unutmaz wilde graag de Th17-T-cellen bij ME/CVS bekijken, belangrijke spelers in de auto-immuniteit en inflammatie die sterk aangestuurd worden door de darmen, maar toen hij dat deed, kwam hij voor een verrassing te staan. (Dat meen je niet!!!!!!) Hij vond hoge niveaus van Th17-cellen maar lage niveaus van de cytokine (IL-17) die ze produceren.
Dat suggereerde ofwel uitputting, ofwel een slechte werking. Iets in de darmen veroorzaakt waarschijnlijk een enorme Th17-celexpansie, maar de cellen kunnen (misschien gelukkig) maar moeilijk geactiveerd raken. Sommige gegevens van de EMERGE-conferentie en van de volgende presentatie kunnen verklaren waarom. De afweercellen doen het, net als zoveel dingen bij ME/CVS zelf, goed in rust, maar zet ze een beetje onder druk en dan worden ze waardeloos.
Unutmaz was duidelijk enthousiast over deze vondst en richtte zich vervolgens tot ongebruikelijke T-cellen die deel zouden kunnen uitmaken van het probleem. Deze MAIT T-cellen worden in verband gebracht met de darmwand. We zouden er morgen meer van moeten horen als Dr. Oh, zijn partner en darmspecialist, verder gaat over de darmen en ME/CVS.
Tot hier toe liggen MAIT-cellen blijkbaar op de loer in de binnenwand van de darmen als een soort laatste verdedigingslinie tegen de schadelijke bacteriën die in onze bloedstroom willen binnendringen. Eenmaal geactiveerd, veranderen ze monocyten in macrofagen, die vervolgens de door bacteriën geïnfecteerde cellen opslokken.
De bevindingen van Unutmaz suggereren dat MAIT-T-cellen herhaaldelijk geactiveerd worden bij ME/CVS en dat ze getuigen van hetzelfde patroon van activatie/opgebrand zijn als hierboven beschreven. Hij en Oh proberen, net als Mark Davis, te bepalen welke boosdoener hen heeft aangezet. Als ze erachter kunnen komen welke bacterie het is, en ze die kunnen elimineren, dan kunnen ze misschien iets doen tegen de immuunactivatie die volgens haast iedereen bij ME/CVS aanwezig is…
Maureen Hanson …. eh … Alexandra Mandarano – Immuunceluitputting uitgelegd?
Maureen Hanson gaf vervolgens de microfoon door aan haar studente, Alexandra Mandarano, die precies bleek uit te leggen hoe die T-cellen uitgeput kunnen raken.
Dit project, in samenwerking met de Simmaron Research Foundation, ontdekte dat de cytotoxische (CD8) T-cellen van ME-patiënten in staat waren om normale hoeveelheden energie aan te maken in rust, maar dat ze bij activering het loodje legden. Aangezien ze geactiveerd worden om geïnfecteerde cellen uit te schakelen, verklaren lethargische cytotoxische T-cellen waarom verkoudheden, die vaak de uitlokker zijn van ME/CVS, over het algemeen zo hevig zijn.
We weten al lang dat NK-cellen, de neefjes van T-cellen, heel slecht zijn in het doden van geïnfecteerde cellen bij ME/CVS, en een studie van Griffith, als ik het me goed herinner, heeft aangetoond dat cytotoxische T-cellen hetzelfde probleem zouden kunnen hebben. Nu lijken we één reden te kennen waarom: ze kunnen gewoon niet genoeg energie produceren om van hun boosdoeners af te komen en de indringers uit te schakelen.
Een overzicht van een fascinerende presentatie van de EMERGE-conferentie zal meer informatie over dit onderwerp verschaffen, maar voorlopig is het goed om ook problemen met de energieproductie in de immuuncellen te zien opduiken.
Provocatiestudies
In de loop der tijd hebben creatieve onderzoekers uiteenlopende provocaties ingezet om ME/CVS-patiënten hun lichaamssysteem op nieuwe en andere manieren te belasten. Of het nu Ron Davis en zijn nanonaald is, Maureen Hanson en de Seahorse, de Japanners en hun cognitieve tests, Peter Rowe en zijn kanteltafeltests, de Griffith-groep en hun NK-cellen, of zelfs, nu ik erover nadenk, Lenny Jason en zijn groep studenten met een klierkoorts/Pfeiffer-infectie: onderzoekers provoceren de systemen van ME/CVS-patiënten op verschillende manieren en komen tot dezelfde conclusie, namelijk dat, wanneer je het systeem van ME/CVS-patiënten belast, het de neiging heeft om onderuit te gaan.
De inspanningstesten die Workwell, Betsy Keller, David Systrom en anderen gebruiken, bieden misschien wel de grootste stressfactor van allemaal, en het is niet verwonderlijk dat ze een welkome klaarheid op het terrein brengen. Staci Stevens van de Workwell Foundation, de bedenker van het tweedaagse inspanningsprotocol dat gebruikt wordt bij ME/CVS, houdt al jaren vol dat de inspanningsonderzoeken datgene doen wat vrijwel geen enkele andere vorm van onderzoek kan doen: op een heldere en ondubbelzinnige manier het kernprobleem bij ME/CVS verduidelijken, namelijk het onvermogen om inspanning te verdragen.
Dr. Klimas zoekt via de computer een weg uit ME/CVS.
Dr. Klimas’ computerwerk inzake ME/CVS is bekend. Door het verzamelen van miljoenen datapunten tijdens lichamelijke inspanning, ziet ze letterlijk de postexertionele malaise tot leven komen. Eerst geeft de inspanning het startschot voor een uitbarsting van ontstekingen, die op hun beurt oxidatieve stress veroorzaken en ervoor zorgen dat het autonome zenuwstelsel, het hormonale systeem en andere systemen helemaal doldraaien. Zij, Gordon Broderick en Travis Craddock hebben een computermodel gebruikt van wat er misgaat bij ME/CVS om geneesmiddelen te identificeren waarvan ze hopen dat ze ons lichaamssysteem weer gezond zullen maken.
Dr. Klimas’ fascinerende werk zal in een aparte blog worden behandeld.
David Systroms parcours in ME/CVS
“Pathofysiologie en behandeling van inspanningsintolerantie bij ME/CVS: inzichten op basis van cardiopulmonale inspanningstesten”.
Ik beschouw David Systrom als een hoopvolle voorbode van de toekomst, niet alleen vanwege zijn boeiende resultaten, maar ook omwille van de manier waarop hij op dit terrein is gekomen. Systrom werd er niet naartoe gelokt. In plaats daarvan kwam hij ertoe door zijn studie van inspanningsintolerante personen, en velen van hen, zo ontdekte hij later, hadden ME/CVS.
Als longarts, die vanuit het belangrijkste ziekenhuis van de Harvard University werkt, brengt hij twee dingen mee die we hard nodig hebben: geloofwaardigheid en contacten. Hij werkt bijvoorbeeld samen met Anne Oaklander, ook een Harvard-onderzoeker, die de dunnevezelneuropathie bij fibromyalgie aan het licht heeft gebracht.
Systroms invasieve cardiopulmonale inspanningstest (iCEPT) is, net als de CPET-tests die we kennen, liefde en soms haat – in het kwadraat. Met behulp van een katheter leveren deze fantastisch dure tests veel meer informatie op.
Systrom stelt relatief normale VO2-max. bij ME/CVS vast – geen verrassing voor de eerste dag van een inspanningstest – maar zijn invasieve tests onthullen problemen tijdens die eerste inspanningstest die gewone CPET-tests niet kunnen onthullen. Twee belangrijke afwijkingen worden geconstateerd: zowel de vuldruk van het hart als de systemische zuurstofopname zijn gelijkmatig laag tijdens rechtopstaande lichaamsbeweging bij ME/CVS.
Dit suggereert dat het hart niet het bloed krijgt dat het nodig heeft en dat de mitochondriën niet de zuurstof krijgen die ze nodig hebben om de energie te produceren die we nodig hebben tijdens lichaamsbeweging.
Systrom noemde het verhaal van een voormalig wedstrijdwielrenner die een check-up van 1 miljoen dollar had ondergaan – helemaal niet moeilijk, zei hij, in het ziekenhuis waar hij werkt – zonder resultaat. Zijn onderzoeken hebben het probleem aan het licht gebracht: zijn hart pompt het benodigde bloed niet naar zijn spieren en zelfs als het bloed daar aankwam, werd de zuurstof erin niet omgezet in energie.
Systrom brengt als kers op de taart ook een grote dataset, iets wat dit veld al jaren mist. Van de meer dan 200 patiënten die hij in één dataset heeft verwerkt, voldeed 72% aan de criteria voor ME/CVS. De man heeft in essentie jarenlang ME/CVS bestudeerd. POTS was de tweede op de lijst (27%), gevolgd door fibromyalgie en mestcelactiveringssyndroom (MCAS) (20%).
Deze uitsplitsing lijkt perfect te passen bij de mate waarin inspanningsintolerantie bij deze ziekten wordt aangetroffen, aanwezig bij POTS en FM, maar lang niet in dezelfde mate als bij ME/CVS.
Systrom heeft vijf verschillende subgroepen geïdentificeerd, die van elkaar lijken te verschillen al naar gelang hun problemen met zuurstofextractie en bloedvaten. De groep met hoge bloeddoorstroming bijvoorbeeld, heeft een vrij goede bloedstroom, maar verbruikt de zuurstof niet.
De meerderheid van deze groep had ME/CVS en veertig procent van hen heeft ook dunnevezelneuropathie (SFN), een opmerkelijk vergelijkbaar percentage met de hoeveelheid SFN gevonden bij zowel POTS als fibromyalgie.
Helaas kwam de aanwezige hoeveelheid dunnevezelneuropathie niet overeen met de bevindingen van de lichaamsinspanning. Systrom is echter van mening dat het functioneren van dunne zenuwvezels eerder dan hun densiteit, een betere maatstaf kan zijn.
Systrom trok zeker bij sommigen de aandacht toen hij, verwijzend naar een gesprek met een andere onderzoeker, een nieuwe potentiële immuunroute voor ME/CVS voorstelde, genaamd TRAIL. TRAIL betreft een super ontstekingsbevorderende cytokine, TNF-a, waarvan de aanmaak vaak uitgelokt wordt in reactie op een virusinfectie. Systroms eerste testen suggereren dat lichaamsinspanning tijdelijk dat reactiepad bij ME/CVS-patiënten opwaarts kan reguleren.
Systrom oppert dat het TRAIL-reactiepad, uitgelokt door pathogenen, aanwezig zou kunnen zijn bij ME/CVS.
Een tijdelijke opwaartse regulering past in het model van Nancy Klimas van een massale opwaartse regulering van ontstekingen die al vroeg tijdens de lichaamsbeweging bij ME/CVS optreedt en die vervolgens andere systemen ontregelt. Etanercept, het geneesmiddel dat Klimas heeft gekozen om de ontstekingen bij GWI en ME/CVS te onderdrukken, is in feite een TNF-remmer (:)).
Het geneesmiddel dat Dr. Klimas graag gebruikt – Etanercept – schakelt hetzelfde immuunreactiepad uit waarvan Systroms eerste resultaten doen vermoeden dat het bij ME/CVS opwaarts gereguleerd wordt door inspanning.
Systrom sloot een boeiende presentatie af met het nieuws dat we een behandelingsstudie kunnen verwachten, iets wat zeldzaam is bij ME/CVS, waaruit blijkt dat pyridostigmine bromide (Mestinon), in een, naar ik me herinner, eerder verhoogde dosering, effectief is bij het verhogen van de VO2-max, en wat nog interessanter is, bij het verhogen van de zuurstofextractie in de spieren (!).
Mestinon, een oud geneesmiddel, verhoogt de beschikbaarheid van een neurotransmitter van het parasympathische zenuwstelsel, acteylcholine. Dr. Jay Goldstein adviseerde het al tientallen jaren geleden voor ME/CVS, maar het werd nauwelijks gebruikt bij ME/CVS totdat Systrom op het toneel verscheen.
Maar kijk eens naar het verhaal [Engels] van iemand met een langdurig ziektebeeld van ME/CVS, die nu in staat is om te sporten nadat hij Mestinon (van Systrom) heeft gekregen.
Systrom begint ook spierbiopsieën te doen en integreert de Seahorse en mitochondriale studies in zijn werk. Hij heeft positieve autoantilichaamresultaten voor acetylcholine gevonden (met behulp van de tests van Mayo, hij heeft de nieuwe Duitse tests nog niet gebruikt). Ook is het belangrijk op te merken dat alle resultaten van Systrom verdwijnen wanneer de testen worden gedaan als de patiënt plat ligt. Hij merkte ook op dat de resultaten die hij vindt bij ME/CVS, niet gevonden worden bij deconditionering.
Systroms eerste presentatie op een ME/CVS-conferentie was voor mij het hoogtepunt van de conferentie, niet alleen omdat hij zulke opwindende resultaten brengt, maar ook omdat hij nu duidelijk in dit vakgebied is ingewerkt. Zijn eerste zuivere ME/CVS-project wordt gefinancierd door een subsidie van de Solve ME/CFS Intiative (SMCI).
Systrom heeft het inspanningsonderzoek naar een nieuw en opwindend niveau gebracht bij ME/CVS, maar zoals Dr. Keller, de volgende spreker, zal laten zien, werpen de niet-invasieve CPET-studies nog steeds veel vruchten af.
Betsy Keller
Dr. Keller heeft gelukkig ook een grote dataset van patiënten (ca. 200) om uit te putten. Haar presentatie maakte duidelijk dat hoe meer patiënten deze testen ondergaan, hoe meer verschillende soorten problemen duidelijk worden.
Ze voegde gegevens toe over twee bijkomende wendingen in de inspanningssproblemen die opduiken bij ME/CVS.
Chronotrope incompetentie (CI) verwijst naar het onvermogen om de hartslag tijdens het sporten op de gewenste manier te verhogen. Dat probleem werd in 2016 voor het eerst geïdentificeerd bij ME/CVS door Workwell-onderzoekers, en door hen dit jaar geactualiseerd in een nieuwe studie “Chronotrope Intolerantie: Een over het hoofd geziene bepalende factor van symptomen en activiteitsbeperking bij Myalgische Encephalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom“. Dr. Keller toonde aan dat de CI bij ME/CVS op dag 2 van een inspanningstest erger wordt.
Keller toonde ook aan dat wanneer men gebruik maakt van leeftijdsafhankelijke hartslagen bij ME/CVS-studies, men ziet dat ME/CVS-patiënten veel harder werken dan hun “leeftijdsafhankelijke hartslag” zou voorspellen. Dit betekent dat submaximale inspanningstesten die gebaseerd zijn op deze hartslagen, helemaal niet submaximaal zijn. Als Keller gelijk heeft, (en ik het juist begrepen heb) dan leveren mensen met ME/CVS in deze onderzoeken gedurende langere tijd inspanning aan haast maximale inspanningscapaciteit. Dit is een groot probleem in het deelgebied van de inspanningsfysiologie bij ME/CVS.
Keller voegde ook ventilatie – het vermogen om zuurstof in en uit de longen te pompen tijdens het sporten- toe aan de lijst van inspanningsafwijkingen die gevonden worden bij ME/CVS.
Ventilatie – nog een inspanningsprobleem bij ME/CVS.
Zij presenteerde de casus van een ME/CVS patiënte die slechts 22% van haar verwachte ventilatie tijdens inspanning kon produceren. Niet alleen leverde ze geen zuurstof aan haar spieren, ze verwijderde ook geen CO2 uit haar spieren. Keller ontdekte ook dat de bloeddruk van deze persoon tijdens de tweede inspanningstest in feite daalde (in plaats van steeg!). Geen wonder dat ze geen inspanning aankon!
Keller is van mening dat autonome disfunctie al deze bevindingen met elkaar verbindt.
Toen eindigde ze met een knaller. Refererend aan een studie van Montague uit 1989, toonde ze aan dat de inspanningsproblemen bij ME/CVS zich al dertig jaar in het volle zicht verstopt hebben.
Het team van inspanningsfysiologen van Workwell heeft tot vervelens toe herhaald dat de NIH nooit geavanceerde technologie nodig heeft gehad om het belangrijkste probleem bij ME/CVS aan het licht te brengen, en dit was het bewijs. Het is mogelijk dat de technologie die nodig was om ME/CVS op te lossen, eenvoudigweg niet bestond in 1989, maar de technologie die nodig was om aan te tonen dat ME/CVS een ernstige ziekte was die de energieproductie en de lichamelijke inspanning aantastte, bestond wel degelijk.
Dertig lange jaren later voelt het alsof het pionierswerk van Staci Stevens, Christopher Snell, Mark VanNess bij Workwell, Betsy Keller aan de Ithaca University en anderen, eindelijk vruchten begint af te werpen. David Systroms invasieve inspanningstesten en Nancy Klimas’ immense inspanningen om gegevens te verzamelen tijdens inspanning, leveren belangrijke inzichten op. De beslissing van de NIH om van een inspanningsstressor een belangrijk onderdeel te maken van haar intramurale studie, houdt in dat de NIH eindelijk gesnapt heeft hoe het zit met fysieke inspanning en ME/CVS.
Het heeft echter lang geduurd voordat het zover was. Het leven van meer dan een generatie patiënten is helemaal verwoest, terwijl de NIH op zijn lauweren rustte, en nog steeds grotendeels op zijn lauweren rust, en doet alsof deze ziekte een bijzaak is. NIH doet nog steeds maar amper iets om die verwaarlozing goed te maken.
Bekijk hier de tweedaagse conferentie:
Dag 1: https://videocast.nih.gov/summary.asp?live=31636&bhcp=1
Dag 2: https://videocast.nih.gov/summary.asp?Live=31640&bhcp=1
© Cort Johnson, Health Rising. Vertaling Els, redactie Abby en Zuiderzon, ME-gids.
