Flottorp en collega’s hebben een commentaar gepubliceerd in The Lancet waarin zij kritiek uiten op de nieuwe NICE-richtlijn inzake myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CFS). Zij beweren dat het ontwikkelingsproces van de richtlijn “niet werd gedreven door wetenschap maar door ideologie”. Deze blogpost zal elk van hun argumenten onderzoeken. De commentaar in kwestie is:
Flottorp SA, Brurgberg KG, Fink P, Knoop H, Wyller VBB. New NICE guideline on chronic fatigue syndrome: more ideology than science? The Lancet. 2022; 399(10325): 611-613. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00183-0.
[Nieuwe NICE-richtlijn over chronisch vermoeidheidssyndroom: meer ideologie dan wetenschap?]
Achtergrond
Eerst een beetje achtergrond voor wie nieuw is in het verhaal. De vorige NICE-richtlijn over ME/CVS, gepubliceerd in 2007, beval revalidatiebehandelingen aan zoals graduele oefentherapie (GET) en cognitieve gedragstherapie (CGT). Beide interventies proberen de gepercipieerde grenzen van patiënten te verleggen door hun activiteitenniveau geleidelijk te verhogen onder begeleiding van een gezondheidsdeskundige.
In de huidige NICE-richtlijnen worden GET en CGT echter niet langer aanbevolen omdat het bewijsmateriaal voor beide interventies van lage tot zeer lage kwaliteit is. In enquêtes melden ME/cvs-patiënten ook vaak dat deze revalidatie-interventies meer kwaad dan goed doen. Patiënten zeggen vaak dat ze heel graag hun activiteitenniveau willen verhogen, maar dat ze alleen maar slechter worden als ze het proberen. Dit laatste verschijnsel wordt vaak postexertionele malaise (PEM) genoemd, een duidelijke verslechtering van de symptomen na inspanning.
Sommige auteurs van de brief in The Lancet hebben onderzoek gedaan naar GET of CGT voor ME/cvs en vinden dat NICE ongelijk heeft door deze behandelingen niet langer aan te bevelen. Laten we nu eens kijken naar hun argumenten.
Subjectieve uitkomsten in niet-geblindeerde studies
De auteurs beweren dat, aangezien een diagnose van ME/cvs gebaseerd is op subjectieve symptomen, dit ook de meest valide eindpunten zijn in klinische studies. De NICE-richtlijn degradeerde onderzoeken naar GET en CGT omdat subjectieve uitkomsten werden gebruikt terwijl patiënten noch therapeuten blind konden zijn voor de toewijzing van behandelingen. Flottorp et al. zijn het niet eens met dit oordeel. Ze beweren dat “afwezigheid van blindering en subjectieve uitkomsten gebruikelijk is in studies naar niet-farmacologische interventies voor aandoeningen zonder objectieve criteria, maar dat betekent niet dat al dergelijke studies bevooroordeeld zijn en moeten worden afgewaardeerd”.
Er zijn verschillende problemen met deze manier van redeneren. Het is niet omdat iets gebruikelijk is, dat het ook betrouwbaar is. Evenzo betekent een gebrek aan objectieve metingen van ME/cvs niet dat subjectieve vragenlijsten plotseling immuun worden tegen responsbias. En zoals het Cochrane-handboek uitlegt, “het potentieel voor vooringenomenheid kan niet worden genegeerd, zelfs als de beoordelaar niet geblindeerd kan worden”.
Het probleem met niet-geblindeerde studies is dat de deelnemers weten of zij de testbehandeling krijgen of niet. Patiënten die zich realiseren dat ze een actieve interventie krijgen in plaats van een controlebehandeling, kunnen optimistischer zijn over hun gezondheid of hun symptomen rapporteren op basis van wat zij denken dat de onderzoekers leuk zullen vinden.
De interventie zelf kan ook de manier veranderen waarop patiënten hun symptomen rapporteren. In boekjes over GET en CGT werd uitgelegd hoe deze behandelingen hen zouden helpen om beter te worden. Ze vertelden patiënten dat hun symptomen misschien niet het gevolg zijn van een occulte ziekte, maar van meer goedaardige verklaringen zoals deconditionering, stress of angst. Therapeuten werden geïnstrueerd om optimisme aan te moedigen en duidelijk te maken dat de stoornissen omkeerbaar waren als de patiënten zich aan de behandeling hielden. Al deze factoren kunnen van invloed zijn geweest op hoe patiënten de ernst van hun vermoeidheid beoordeelden. Daarom worden subjectieve uitkomsten als problematisch beschouwd als uitkomsten in niet-geblindeerde behandelingsstudies, in vergelijking met subjectieve metingen die buiten de context van een klinische studie worden verricht.
Dit is allemaal algemene kennis. Dat gebrek aan blindering het gebruik van subjectieve uitkomsten problematisch maakt, wordt uitgelegd in inleidende leerboeken. Het wordt erkend als een bron van vooringenomenheid in richtlijnen voor het beoordelen van bewijsmateriaal (zoals de GRADE- en Cochrane-handboeken), en in de principes die zowel de FDA als het EMA hanteren voor klinisch onderzoek (geformuleerd op de International Conference on Harmonization, ICH). Voor geïnteresseerden volgen hieronder enkele citaten en referenties.
| Uitspraak over blindering | Bron |
| “Bij onderzoek bestaat er een bijzonder risico dat verwachtingen de bevindingen beïnvloeden, het duidelijkst wanneer er sprake is van enige subjectiviteit bij de beoordeling, wat leidt tot vertekende resultaten. […] Blindering van patiënten voor de behandeling die zij in een gecontroleerde trial hebben gekregen is vooral belangrijk wanneer de responscriteria subjectief zijn, zoals verlichting van pijn, maar minder belangrijk voor objectieve criteria, zoals overlijden.” | Day & Altman. BMJ Statistical Notes. Blinding in clinical trials and other studies, 2000. |
| “De mogelijkheid van vooringenomenheid kan niet worden genegeerd, zelfs als de beoordelaar niet geblindeerd kan worden.” | Higgins et al. Cochrane handbook, Version 6.2, 2021. |
| “Een klinische studie zou idealiter een dubbelblind ontwerp moeten hebben om potentiële problemen van bias tijdens het verzamelen en beoordelen van gegevens te vermijden. In studies waar een dergelijke opzet onmogelijk is, wordt gepleit voor andere maatregelen om mogelijke vertekening te verminderen”. | Friedman et al. Fundamentals of Clinical Trials. 2010. |
| “Bij studies met enkelvoudige blindering of met open onderzoeksopzet moet alles in het werk worden gesteld om de verschillende bekende bronnen van vertekening tot een minimum te beperken en moeten primaire variabelen zo objectief mogelijk zijn.” | ICH Topic E 9 Statistical Principles for Clinical Trials, 1998. |
| “Onze resultaten suggereren dat klinische en beleidsbeslissingen voor zover mogelijk niet gebaseerd moeten zijn op trials waarin blindering niet haalbaar is en uitkomstmaten subjectief worden beoordeeld. Daarom moeten trials waarin blindering niet haalbaar is, zich zoveel mogelijk richten op objectief gemeten uitkomsten, en erop gericht zijn om uitkomstbeoordelaars te blinderen.” | Savović et al.. Influence of reported study design characteristics on intervention effect estimates from randomised controlled trials: combined analysis of meta-epidemiological studies. Health technology assessment. 2012;16(35):1-82. |
| “In een klinische studie waarbij blindering van patiënten en zorgverleners niet mogelijk is, maar geen verbetering wordt gevonden voor een ‘objectieve uitkomst’ (bv. piekstroom), lijkt het redelijk om minder vertrouwen te hebben in een verbetering van een ‘subjectieve uitkomst’ (bv. levenskwaliteit), aangezien dit niet door de interventie als zodanig hoeft te worden veroorzaakt.” | Moustgaard H, Bello S, Miller FG, Hróbjartsson A. Subjective and objective outcomes in randomized clinical trials: definitions differed in methods publications and were often absent from trial reports. Journal of clinical epidemiology. 2014 Dec 1;67(12):1327-34. |
| “Het gebruik van subjectieve uitkomsten in een studie met open onderzoeksopzet ondermijnt de interne validiteit, omdat het onmogelijk is om te bepalen hoeveel van het gerapporteerde effect verband houdt met de onderzochte behandeling en hoeveel met verschillende vormen van vooringenomenheid” | Wartolowska K, Beard D, Carr A. Blinding in trials of interventional procedures is possible and worthwhile. F1000Research. 2017;6. |
Wanneer blindering niet mogelijk is, wordt doorgaans aanbevolen dat onderzoekers ook objectieve uitkomsten gebruiken. Sommige onderzoeken naar GET en CGT gebruikten wel enkele objectieve resultaten zoals arbeidsparticipatiecijfers, fitheidstests en activiteitenniveaus, maar deze toonden geen consistente verbeteringen aan.
Postexertionele malaise en gevalsdefinities
Flottorp en collega’s bekritiseren de NICE-richtlijn voor het maken van een “nieuwe niet-gevalideerde diagnostische definitie van CVS/ME, waardoor postexertionele malaise (PEM) een vereist criterium wordt”. Zij bekritiseren ook de richtlijncommissie van NICE voor het afwaarderen van studies die niet vereisten dat deelnemers PEM hadden.
Oude gevalsdefinities van ME/cvs focusten bijna uitsluitend op vermoeidheid. Dit was niet erg nuttig gezien vermoeidheid aanwezig is in bijna alle medische aandoeningen. Nieuwere gevalsdefinities leggen daarom meer de nadruk op PEM, een verergering van de symptomen wanneer patiënten hun energielimiet overschrijden. Veel deskundigen beschouwen dit als een kenmerkend symptoom van ME/cvs.
Het is niet de NICE-commissie die heeft besloten om van PEM een verplicht criterium te maken. De Canadese Consensuscriteria (2003), The Institute of Medicine (IOM)-definitie (2015), en de Internationale Consensuscriteria (2011) vereisen allemaal dat patiënten deze duidelijke opflakkering van symptomen ervaren na fysieke of mentale activiteit. In feite benadrukte de beschrijving die werd gebruikt in de vorige NICE-richtlijn ook PEM als een belangrijk kenmerk dat, indien afwezig, vereist dat de diagnose ME/cvs wordt heroverwogen.
Studies waarin een van deze gevalsdefinities werd gebruikt, werden niet gedowngraded. Dit gebeurde enkel voor studies die oudere gevalsdefinities gebruikten zoals de Oxford-(1991) en Fukuda-(1994) criteria die geen PEM vereisen.
De NICE-commissie heeft ook niet uit het niets een nieuwe gevalsdefinitie gecreëerd. Zij hebben alleen de IOM-definitie die in de Verenigde Staten in gebruik is, bijvoorbeeld door de Centers for Disease Control and Prevention (CDC), enigszins aangepast.
De langste follow-up
Flottorp en collega’s bekritiseren de richtlijncommissie voor het extraheren van onderzoeksresultaten bij langdurige follow-up. Zij stellen dat de commissie er geen rekening mee heeft gehouden dat sommige patiënten in de controlegroep op dat ogenblik mogelijk zijn overgestapt op GET of CGT.
De NICE-commissie heeft al op deze kritiek gereageerd. Het was van mening dat “langetermijngegevens van behandelingen voor ME/cvs meer een weerspiegeling zijn van de werkelijke werkzaamheid en nuttiger voor besluitvorming en implementatie in de klinische praktijk”.
Flottorp en collega’s bekritiseren de richtlijncommissie voor de extractie van onderzoeksresultaten bij langdurige follow-up. Zij stellen dat de commissie er niet aan heeft gedacht dat sommige patiënten in de controlegroep op dat moment mogelijk zijn overgestapt op GET of CGT.
De NICE-commissie heeft reeds op deze kritiek gereageerd. Het was van mening dat “langetermijngegevens van behandelingen voor ME/cvs een betere afspiegeling zijn van de werkelijke werkzaamheid en meer behulpzaam zijn bij de besluitvorming en de toepassing in de klinische praktijk”.
De gegevens van de grootste en meest recente studies over GET en CGT, de PACE-, FINE– en GETSET-trials, hebben allemaal geen significante voordelen van de interventies gevonden bij follow-up op lange termijn. Op de lange termijn lijken patiënten in de controlegroep net zo goed te presteren. We hebben deze tekortkoming in een eerdere blogpost aan de orde gesteld, maar in de literatuur wordt er vaak aan voorbijgegaan. Het zou kunnen suggereren dat de aanvankelijke verbeteringen die na de behandeling werden gerapporteerd, te wijten zijn aan een responsbias, eerder dan aan echte verbeteringen van de gezondheid.
Hoe zit het met de mogelijkheid dat het ontbreken van verschillen tussen groepen bij langdurige follow-up te wijten is aan aanvullende therapie die men na afloop van de studie ontving? In zowel GETSET als PACE toonde een sensitiviteitsanalyse aan dat dit onwaarschijnlijk was. De auteurs van GETSET bijvoorbeeld meldden dat “er geen aanwijzingen zijn dat de verbeteringen die in de SMC-groep [de controlegroep] zijn waargenomen, te wijten zijn aan het feit dat zij na afloop van de studie meer therapie hebben gekregen dan de GES-groep [de interventiegroep]”. Evenzo haalde in de PACE-studie de controlegroep de interventiegroep in en “een verkennende analyse leverde aanwijzingen op dat de verbetering na het eindresultaat van de studie van 1 jaar niet geassocieerd was met het krijgen van een aanvullende behandeling met CGT of GET”. Met andere woorden, bij follow-up op lange termijn lijken patiënten die GET of CGT kregen, het even slecht te doen als degenen die dat niet deden.
De Cochrane-review als uitgangspunt
Volgende argument. Flottorp en collega’s bekritiseren de richtlijncommissie voor het niet opnemen van Cochrane-reviews over GET en CGT. Dit is een nogal vreemd argument omdat de in die reviews gebruikte studies ook door de NICE-commissie zijn beoordeeld. Het is dus onduidelijk waarom de NICE-commissie deze had moeten opnemen.
De Cochrane review over CGT voor ME/cvs, bijvoorbeeld, dateert uit 2008 en is sindsdien niet meer bijgewerkt. Het heeft een redactionele noot waarin wordt uitgelegd “het mag niet worden gebruikt voor klinische besluitvorming. Het auteursteam is niet langer beschikbaar om de review te handhaven”.
Een van de auteurs van de kritiek in The Lancet, Kjetil Brurberg, was een auteur van de Cochrane-review over GET voor ME/cvs. Dus misschien was er enige teleurstelling dat NICE deze review niet als uitgangspunt heeft gebruikt.
Er waren echter goede redenen om dat niet te doen. De review van Brurberg en collega’s is herhaaldelijk bekritiseerd vanwege methodologische gebreken. Uit een interne review van Cochrane bleek dat sommige van deze punten van kritiek correct waren. Daarom werd de review gecorrigeerd door een wijziging in 2019. Sommige problemen vereisten echter een volledige update met een wijziging van het protocol. Daarom besloot Cochrane een volledige update uit te voeren van hun review over GET voor ME/cvs met een volledig nieuw auteursteam. Dit proces werd gestart in 2019 en is nog steeds aan de gang.
NICE voerde geen eigen synthese van gegevens uit
Een ander punt van kritiek is dat de NICE-commissie “geen eigen gegevenssynthese van klinische studies heeft gemaakt”. Ook dit is een beetje merkwaardig omdat NICE honderden pagina’s vol GRADE-tabellen en meta-analyses heeft gepubliceerd.
We vermoeden dat Flottorp et al. vooral teleurgesteld zijn dat NICE de datasynthese niet heeft uitgevoerd zoals zij dat graag zouden zien, namelijk door zoveel mogelijk GET- en CGT-studies te combineren. Dit is de aanpak die in de Cochrane-review over GET door Brurgberg en collega’s werd gebruikt. Het voegt meer gegevens toe zodat een review sterkere conclusies kan trekken.
Maar het kan een review ook indrukwekkender doen lijken dan hij is. Een probleem met het combineren van veel studies is dat het resulteert in een hoge heterogeniteit. Dit geeft aan dat de studieopzet of de interventies te veel verschillen om in dezelfde analyse te worden opgenomen, zoals appels en peren. De NICE-review heeft er daarom voor gekozen om deze vergelijkingen op te splitsen in interventies die meer op elkaar lijken, een aanpak die vergelijkbaar is met een review uit 2015 over ME/cvs door een werkgroep van de National Institutes of Health in de VS.
Er zijn argumenten voor beide benaderingen. Naar onze mening is het misschien het beste om gewoon de studierapporten te lezen in plaats van reviews en meta-analyses, aangezien deze laatste subjectiever en meer bevooroordeeld zijn dan mensen vaak denken.
De commissie was bevooroordeeld
Dit brengt ons bij het volgende punt. Volgens Flottorp e.a. was de NICE-commissie bevooroordeeld omdat sommige leden zich eerder negatief hadden uitgelaten over GET of CGT. Zij schrijven: “we weten van sociale media dat sommige commissieleden en twee van de drie deskundige getuigen een negatieve mening hadden over de overwogen interventies.”
Wat zij niet vermelden, is dat veel van de andere commissieleden zich eerder positief hadden uitgelaten over GET of CGT. Daartoe behoorden onderzoekers die publiceerden over GET/CGT (één lid was bijvoorbeeld coauteur van de bevindingen van de PACE-trial) of artsen die deze behandelingen voorschreven.
Je zou kunnen stellen dat dergelijke belangen een grotere vooringenomenheid vormen dan die welke voortvloeien uit wat iemand op sociale media heeft gepost. Het is niet gemakkelijk voor een onderzoeker om te concluderen dat een studie waaraan hij jarenlang heeft gewerkt, gebrekkig is. Of voor een arts om toe te geven dat de behandeling die hij heeft voorgeschreven, niet effectief of zelfs schadelijk is.
Toen de NICE-commissie werd gevormd, dachten velen dat het bevooroordeeld was in het voordeel van de voorstanders van GET en CGT. Patiënten en patiëntenorganisaties schreven naar NICE om hun ongenoegen hierover te uiten. Het lijkt erop dat pas nadat het eerste ontwerp uitkwam, voorstanders van GET en CGT publiekelijk beweerden dat de commissie de andere kant op bevooroordeeld was.
NICE heeft niet geluisterd naar kritiek van de Royal Colleges
Flottorp en collega’s stellen ook dat de NICE-commissie niet heeft geluisterd naar de kritische opmerkingen van de Royal Colleges. Deze opmerkingen waren echter niet altijd even goed geformuleerd, en sommigen gaven de voorkeur aan behandelingen op basis van pseudowetenschappelijke principes zoals neurolinguïstische verwerking. Het is onduidelijk hoeveel mensen deze inzendingen binnen de Colleges proeflezen. NICE had goede redenen om sommige van deze voorstellen niet te volgen.
Wilt u meer weten over de nieuwe NICE-richtlijn over ME/cvs? Bekijk onze samenvatting en onze blogpost over waarom de richtlijn belangrijk is voor de ME/cvs-gemeenschap.
© ME/CFS Skeptic, 13 februari 2022. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
N.v.d.r. Omwille van een langdurige terugval van een medewerker uit het team, wordt dit artikel nu pas gepubliceerd, waarvoor onze excuses.
