Wat een intrigerende studie is deze Chileense, Portugese, Oostenrijkse en Canadese studie. De studie neemt twee fascinerende factoren in ME/cvs – het plasma en de endotheelcellen – en verbindt ze met elkaar. (Het plasma is het vloeibare gedeelte van ons bloed waardoor voedingsstoffen, hormonen en eiwitten zich in het lichaam verplaatsen. Het heeft een lichtgele kleur en bevat geen witte of rode bloedcellen of bloedplaatjes).
Het is al minstens vijf jaar geleden dat onderzoekers bewijs vonden dat iets in het plasma van ME/cvs-patiënten de energieproductie belemmerde, maar niemand heeft deze mysterieuze x-factor kunnen identificeren. Het idee dat een mysterieuze factor in het bloed verantwoordelijk zou kunnen zijn voor wel, alles, werd interessanter toen Goebel vorig jaar in staat was om symptomen van fibromyalgie bij muizen te produceren door hen iets uit het plasma (IgG-antilichamen) van fibromyalgiepatiënten te geven.
- Studie suggereert dat iets in het bloed fibromyalgie veroorzaakt [in het Engels]
Dan zijn er de endotheelcellen. De bloedvaten bekledende cellen die verantwoordelijk zijn voor het openmaken zodat er meer bloed kan stromen en die ook een rol spelen bij ontstekingen en stolling, krijgen steeds meer belangstelling bij ME/cvs, fibromyalgie, en langdurige COVID. Die belangstelling dateert minstens van 2000 toen verstoorde endotheliale acetylcholinesterase-activiteit werd gevonden.
Drie recente studies hebben bewijs gevonden voor disfunctie van endotheelcellen bij ME/cvs, en verschillende suggereren dat het aanwezig is bij FM, en/of langdurige COVID. Bruce Pattersons behandelingsplan voor langdurige COVID, bijvoorbeeld, is gericht op het voorkomen dat immuuncellen reageren met de endotheelcellen die de bloedvaten bekleden.
- De kern van postinfectieuze ziekten doorgronden? Bruce Patterson spreekt over long COVID en ME/CVS en FM [in het Engels]
Jeffrey Lubell gaf onlangs een andere draai aan het idee van endotheelcel-/bloedvatdisfunctie toen hij voorstelde dat lekkende bloedvaten letterlijk de weefsels in de buurt verdrinken, wat hypoxie (lage zuurstofniveaus) en pijn veroorzaakt.
- Moet er meer aandacht komen voor lipoedeem, het lymfestelsel en vetweefselfibrose bij het syndroom van Ehlers-Danlos, fibromyalgie en ME/cvs? [in het Engels]
Stikstofmonoxide (NO) – een gas – is hier de grote speler. Door NO vrij te geven via het eNOS-enzym, vergroten endotheelcellen de omvang van de bloedvaten – waardoor rijk, zuurstofrijk bloed naar de spieren kan stromen als we sporten, naar de hersenen als we denken, etc. eNOS-productie kan worden versterkt door verschillende factoren, waaronder, interessant genoeg, dezelfde G-proteïnegekoppelde receptoren (GPCR’s) waarvan sommige onderzoekers denken dat ze het doelwit worden van autoantilichamen bij ME/cvs. Deze GPCR’s gebruiken stoffen als histamine, bradykinine en acetylcholine om de eNOS-productie te bevorderen, waardoor de bloedvaten open gaan.
Stikstofmonoxide doet echter meer dan alleen de bloedvaten openen. De auteurs merkten op dat NO ook de aanmaak van mitochondriën en de oxidatie van vetzuren in de spieren bevordert. Aangezien de vetzuuroxidatie in de spieren hoger is bij premenopauzale vrouwen dan bij mannen, vroegen de auteurs zich af of problemen met NO en de daarmee gepaard gaande problemen met de vetzuuroxidatie zouden kunnen helpen verklaren waarom meer vrouwen dan mannen ME/cvs krijgen. Stikstofmonoxide beschermt ook de endotheelcellen tegen oxidatieve stress – een bekende factor bij ME/cvs.
De studie
De vraag in de studie Decreased NO production in endothelial cells exposed to plasma from ME/CFS patients” [“Verlaagde NO-productie in endotheelcellen blootgesteld aan plasma van ME/cvs-patiënten”] was of iets in het plasma van de ME/cvs-patiënten het enzym endotheliaal stikstofoxidesynthase (eNOS), dat de productie van stikstofmonoxide op gang brengt, aantastte. Het internationale team van onderzoekers beoordeelde de eNOS-productie op een slimme manier.
Eerst kweekten ze endotheelcellen van menselijke navelstrengaders en stelden deze vervolgens bloot aan plasma van 11 ME/cvs-patiënten en 12 gezonde controles. Ze maten de eNOS-productie van de cellen op het beginpunt, en beoordeelden vervolgens het vermogen van de cellen om te reageren op verschillende eNOS-boosters. De grote vraag was of iets in het plasma van de ME/cvs-patiënten het vermogen van de endotheelcellen om te reageren op een trigger, zou belemmeren.
Omdat de studie vooral geïnteresseerd was in de vraag of autoantilichaamgeassocieerde endotheeldisfunctie optrad, richtte ze zich op stoffen zoals histamine, bradykinine en acetylcholine die waarschijnlijk zouden worden geremd door GPCR-autoantilichamen. Als GPCR-autoantilichamen in het plasma van ME/cvs-patiënten de productie van stikstofmonoxide verminderden, zoals werd vermoed, zou de NO-remming het duidelijkst te zien moeten zijn wanneer deze stoffen werden ingebracht.
De studie vond echter een verminderde eNOS-productie over de hele lijn: zowel bij de uitgangswaarde als wanneer deze werd versterkt met factoren zoals bradykinine, histamine, acetylcholine, en insuline. Of de endotheelcellen nu werden blootgesteld aan GPCR-gerelateerde factoren, of insuline, of aan geen enkele factor werden blootgesteld, zodra het plasma van de ME/cvs-patiënten de endotheelcellen bereikte, daalde hun productie van stikstofmonoxide. Dat betekende niet dat de GPCR-autoantilichamen als mogelijke boosdoener waren uitgesloten, maar suggereerde wel dat er iets complexers aan de hand was.
Verdere testen wezen uit dat het signaal om NO te produceren, d.w.z. de eNOS-genexpressie, in feite normaal was; d.w.z. dat de genen die ontworpen zijn om NO te produceren, wel reageerden. Het feit dat ook de eNOS-eiwitniveaus normaal waren, suggereerde dat iets “posttranslationeels” in het plasma de stap van eNOS naar de eigenlijke productie van NO belemmerde.
Verhoogde niveaus van het Thr495 eNOS-eiwit dat eNOS inactiveert en het minder geschikt maakt voor interactie met calcium, suggereerde dat er problemen met het calciummetabolisme aanwezig zouden kunnen zijn. Die bevinding ondersteunde indirect de nieuwe bewering van Wirth en Scheibenbogen dat problemen met de calciumhuishouding aan de basis zouden kunnen liggen van ME/cvs. De auteurs suggereerden ook dat ontsteking aan de basis zou kunnen liggen van de Thr495 eNOS-verhogingen.
- Hypothese voorspelt groot faalpunt bij ME/cvs [in het Engels]
Conclusies
De studie had een aantal beperkingen. Ten eerste was deze vrij klein en moet ze worden uitgebreid. Ten tweede, omdat het een laboratoriumonderzoek was, geeft het misschien niet weer wat er in het lichaam gebeurt.
Deze kleinere studies zijn bedoeld om zaadjes te planten – niet om beslissingen te nemen. Als het zaadje dat deze studie heeft geplant vrucht draagt, kan het een grote impact hebben. De bevindingen ondersteunen het intrigerende idee dat een mysterieuze factor in het bloed interfereert met het vermogen van de endotheelcellen om de bloedvaten te openen en bloed, zuurstof en voedingsstoffen naar de spieren, hersenen, enz. te transporteren. Zes jaar nadat onafhankelijke laboratoria met verschillende methoden op het idee van de x-factor kwamen, weten we echter nog steeds niet wat het is.
Gezien deze en vroegere studieresultaten, zou het van invloed kunnen zijn op het vermogen om energie te produceren en het bloed rond te pompen. We weten niet of er een mysterieuze X-factor bestaat – er is alleen bewijs dat het zou kunnen. Die bevinding moet worden gevalideerd.
Gezien de recente plasmastudie naar fibromyalgie, waarbij FM-achtige symptomen bij muizen konden worden opgeroepen door ze eenvoudigweg te voorzien van IgG-antilichamen van FM-patiënten, lijken autoantilichamen of andere antilichamen een kandidaat.
De autoantilichamen in kwestie bij ME/cvs staan in wisselwerking met dezelfde GPCR-receptoren die helpen de stikstofmonoxideproductie aan te zetten. Uit de studie bleek echter dat ook andere factoren die de productie van NO op gang brengen, zijn aangetast – wat suggereert dat de GPCR-autoantilichamen niet het einde van het verhaal zijn.
Het verhaal van endotheeldisfunctie bij ME/cvs
Het idee dat er iets ernstig mis is gegaan met de bloedvaten bij ME/cvs, bestaat in ieder geval al sinds 2012, toen Newton daar bewijs voor vond in zowel de grote als de kleine slagaders. Met drie recent gepubliceerde hypothesen rond ME/cvs (Fluge et. al.; Wirth and Scheibenbogen; Sfera et. al.), die zich sterk richten op bloedvatdisfunctie, heeft dat idee aan kracht gewonnen.
Systroms invasieve inspanningsstudies boden krachtige indirecte ondersteuning toen ze suggereerden dat de bloedvaten lekken vlak voordat zij de spieren bereiken, of nadat ze de spieren hebben verlaten.
Een paar studies hebben ook direct bewijs gevonden voor endotheeldisfunctie, waaronder een recente studie die de ernst van de ziekte daaraan koppelde. Verscheidene andere studies hebben op verschillende manieren endotheelceldisfunctie aangetoond: via miRNA-niveaus, via plasma-effecten in het lab (deze studie).
We hebben dit patroon – in overvloed – eerder gezien: de meeste kleine studies proberen een probleem aan te pakken en bouwen langzaam bewijs op dat het aanwezig is – maar zonder geld om definitieve grote studies te produceren, worden er geen conclusies getrokken. Met drie hypothesen die opduiken bij ME/cvs, met deze studie die de mysterieuze X-factor toevoegt aan de vergelijking, en met studies die ook endotheeldisfunctie impliceren bij langdurige COVID, voelt het deze keer een beetje anders.
In het beste geval zouden studies als deze leiden tot grootschalig onderzoek naar zowel de X-factor als de endotheelwerking – en misschien twee vliegen in één klap slaan. De NIH-gefinancierde ME/cvs-onderzoekscentra kunnen onze beste hoop zijn voor grote, definitieve onderzoeken van bloedvaten. Tot nu toe hebben de centra zich op andere zaken gericht, maar de volgende generatie centra kan besluiten dit opkomende onderwerp te onderzoeken. Laten we hopen dat de NIH echt met het programma begint – erkent dat de tijd van ME/cvs is gekomen – en hen eindelijk ondersteunt met solide financieringsniveaus.
Grote endotheelstudies bij langdurige COVID lijken bijna zeker te komen en zij bieden een prachtige gelegenheid om langdurige COVID en ME/cvs naast elkaar te bestuderen. Aangezien de NIH besloten heeft dat het mensen met ME/cvs niet zal toestaan om deel te nemen aan haar door het Congres gefinancierde long COVID-onderzoeksstudies, zullen we moeten kijken naar andere groepen om ME/cvs-patiënten op te nemen in hun onderzoeksinspanningen voor langdurige COVID.
De kernpunten
- Deze kleine studie keek naar twee potentieel zeer belangrijke factoren bij ME/cvs – de endotheelcellen in de bloedvaten en de mogelijkheid dat een mysterieuze X-factor in het bloed bijdraagt aan ME/cvs.
- De endotheelcellen openen de bloedvaten waardoor zuurstof en voedingsstoffen naar de spieren kunnen stromen. Zij nemen ook deel aan ontstekingen en de mitochondriale energieproductie.
- Verschillende recente studies en drie recente hypothesen hebben gesuggereerd dat disfunctie van de endotheelcellen zou kunnen optreden bij ME/cvs. Andere studies hebben hetzelfde gesuggereerd bij FM en langdurige COVID.
- Deze laboratoriumstudie kweekte navelstrengendotheelcellen van gezonde mensen en stelde ze vervolgens bloot aan plasma van mensen met ME/cvs en gezonde controles. De activiteit van het enzym (eNOS) dat stikstofmonoxide – de belangrijkste bloedvatverwijder – activeert, werd gemeten bij de uitgangswaarde en wanneer eNOS-versterkers aan het plasma werden toegevoegd.
- De lagere eNOS-niveaus bij aanvang en na de verhoging die werden aangetroffen in de endotheelcellen die baadden in het plasma van ME/cvs-patiënten, suggereerden dat iets in het plasma – een of andere mysterieuze X-factor – de endotheelcellen ervan weerhield zich naar behoren te verwijden.
- Omdat het effect werd gevonden bij verschillende factoren, leek het er niet op dat de autoantilichamen waarvan wordt aangenomen dat ze de endotheelcellen bij ME/cvs aantasten, als enige verantwoordelijk waren.
- Het feit dat de genexpressie van eNOS normaal was, suggereerde dat het signaal om de productie van stikstofmonoxide op gang te brengen wel werd doorgegeven, maar in latere stadia werd geremd.
- Verhoogde niveaus van een eiwit suggereerden dat er problemen met het calciummetabolisme zouden kunnen zijn – zoals Wirth en Scheibenbogen hebben gesuggereerd.
- Veel grotere studies zijn nodig. Deze unieke bevinding – die een verband legt tussen een x-factor in het bloed en de disfunctie van endotheelcellen – zal daar hopelijk toe leiden.
- Grote studies naar endotheelcellen lijken bijna zeker te verschijnen bij langdurige COVID. De beslissing van de NIH om geen mensen met ME/cvs in haar langdurige COVID-studies op te nemen, zal het moeilijker maken voor het soort definitieve studies die nodig zijn om dit gebied te onderzoeken, maar andere groepen kunnen zowel langdurige COVID- als ME/cvs-patiënten in hun onderzoek opnemen.
© Health Rising, 11 februari 2022. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
N.v.d.r. Omwille van langdurige ziekte van een medewerker uit het team, wordt dit artikel nu pas gepubliceerd, waarvoor onze excuses.
Citeren?
Bertinat, R, Villalobos-Labra, R, Hofmann, L, Blauensteiner, J, Sepúlveda, N, Westermeier, F, 2022. Decreased NO production in endothelial cells exposed to plasma from ME/CFS patients. Vascular Pharmacology, Volume 143. https://doi.org/10.1016/j.vph.2022.106953
